DE2016667B2 - 4-(diphenylmethylen)-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-(diphenylmethylen)-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2016667B2 DE19702016667 DE2016667A DE2016667B2 DE 2016667 B2 DE2016667 B2 DE 2016667B2 DE 19702016667 DE19702016667 DE 19702016667 DE 2016667 A DE2016667 A DE 2016667A DE 2016667 B2 DE2016667 B2 DE 2016667B2
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Description

IO
(IV)
20
in der A jeweils gleich oder verschieden ist und ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine gegebenenfalls verzweigte Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalkoxyalkylgruppe bedeutet, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste wiederum jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sowie deren, pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der 4-(Diphenylmethylen)-piperidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 4-(Diphenylmethylen)-piperidin der allgemeinen Formel II
der Einwirkung eines dehydratisierenden Agens unterwirft, wobei A und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und die üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsmittel.
40 Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach zwei an sich bekannten Methoden hergestellt:
(a) Man kondensiert ein 4-(Diphenylmethylen)-piperidin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung Z-R der allgemeinen Formel III nach folgender Gleichung:
45
50
55
+ Z—R -» (I) + ZH
(III)
mit einer Verbindung Z-R der allgemeinen Formel III kondensiert, wobei A und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Z eine reaktionsfähige Gruppe darstellt, welche mit dem Wasserstoffatom reagiert, das sich am Stickstoffatom des Piperidinringes befindet.
3. Verfahren zur Herstellung der 4-(Diphenylmethylen)-piperidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ebenfalls in an sich bekannter worin A und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und Z eine reaktionsfähige Gruppe darstellt, welche mit dem Wasserstoffatom reagiert, welches sich an dem Stickstoffatom des Piperidinringes befindet, und vorzugsweise ein Halogenatom ist;
(b) man unterwirft ein a,a-Diphenyl-4-(piperidin)-methanol der allgemeinen Formel IV der Einwirkung eines dehydratisierenden Agens, z. B. wasserfreier
Salzsäure in alkoholischer Lösung, gemäß folgender einer Verbindung Z-R der allgemeinen Formel III Gleichung: gemäß der folgenden Gleichung erhalten:
— H,0
(D
C-OH + Z-R > ZH +
worin A und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
Man stellt die ■ Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il durch Reduzierung eines «,«-Diphenyl-4-(pyridin)-methanols der allgemeinen Formel V zu dem entsprechenden «A-DiphenyI-4-(piperidin)-methanol der allgemeinen Formel VI her, welches man dann zu 4-(Diphenylmethylen)-piperidin der allgemeinen Formel II gemäß golgender Gleichung dehydratisiert:
(V)
-H2O
(Π)
(VI)
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Forme! IV werden durch Kondensieren eines «,<x-Diphenyl-4-(piperidin)-methanols der allgemeinen Formel VI mit
C-OH
(IV)
In diesen Gleichungen haben A, R und Z die zuvor angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel I sind im Zustand der freien Basen oder ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säuren starke pharmakologische Agentien, welche auf das cardiovaskuläre, pulmonäre System oder Zentralnervensystem, aber auch als Antihistamine und antiserotonische Mittel wirken.
In der US:PS 27 39 969 sind bereits 4-(Diphenylmethylen)-piperidine beschrieben, die entweder nicht substituiert sind oder an dem Stickstoffatom durch einen niederen Alkylrest substituiert sind. Diese Substanzen wirken antispasmodisch und parasympatholytisch. Weiterhin sind in der US-PS 28 98 339, referiert in Chem. Abstr., 54 (1960), S. 581, ebenfalls 4-(Diphenylmethylen)-piperidine beschrieben, diese sind jedoch an dem Stickstoffatom durch einen Acetyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, Carbäthoxy-, Carboxylpropionyl-, Carbarnyl-, Äthylcarbamyl-, Athylthiocarbamyl-, Dimethylsulfamyl- oder Isonicotinylrest substituiert. Die letztgenannten Verbindungen besitzen eine Depressivwirkung auf das Zentralnervensystem.
Jedoch sind in der Literatur bislang keine 4-(Diphenylmethylen)-piperidine beschrieben, die an dem Stickstoffatom durch einen Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalkoxyalkylrest substituiert sind.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß erfindungsgemäß substituierte 4-(Diphenylmethylen)-piperidine eine starke bronchodilatatorische Aktivität, Antihistaminaktivität, vasodilatatorische und koronardilatatorische Aktivität besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
10
Beispiel 1
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthy']-4-(diphenylmethylen)-piperidin
Man erwärmt auf 1200C während 8 Stunden eine Mischung aus 28 g 4-(Diphenylmethylen)-piperidin und 25 g 2-(2-Chloräthoxy)-äthanol in 60 ml XyU in Anwesenheit von 17,5 g wasserfreier Soda.
Nach Abkühlung filtriert man und extrahiert dann das Filtrat mit verdünnter Salzsäure (20 mi konzentrierte HCl und 70 ml Wasser). Man trennt die saure Lösung ab, macht mit konzentrierter Natronlauge (ungefähr 35 ml von 40%) alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol. Den Benzolextrakt wäscht man mit Wasser und trocknet ihn über Natriumsulfat. Man dampft dann unter verringertem Druck bis zur Gewichtskonstanz ein.
Man löst den Rückstand in Isopropanoi und führt ihn in das Chlorhydrat über.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 221 -222°C (Zersetzung).
Analyse für C22H27NO2- HCl:
Berechnet: Cle9,48, N 3,74%;
gefunden: Cle 9,58, N 3,72%.
In analoger Weise wurden die folgenden Piperidine hergestellt:
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(p-chlor-dipheny
methylen)-piperidin:
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 209 - 210° C (Isopropanoi).
Analyse für C22H26ClNO2 · HCI:
Berechnet: Cl gesamt 17,36, CP 8,68, N 3,43%;
gefunden: Cl gesamt 17,38, CP 8,64, N 3,38%.
40
Diese Verbindung wird aus 4 (p-Chlordiphenylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 72 —73°C) hergestellt, welches erhalten wurde durch Dehydratation des 4-(«-p-Chlorphenyl-«-phenyl)-piperidin-methanols (bekanntem Produkt).
l-^-^-HydroxyäthoxyJ-äthyri^m-chlordiphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 219 - 220°C (Isopropanol).
Analyse für C22H26ClNO2 · HCl:
Berechnet: Cl gesamt 17,36, CP 8,68, N 3,43%;
gefunden: Cl gesamt 17,77, Cl9 8,88, N 3,48%.
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 4-(m-Chlordiphenylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 82 —83°C), welches erhalten wurde aus 4-(ix-m-Chlorphenyl-«-phenyl)-piperidin-methanol (Schmelzpunkt 132-133° C), hergestellt durch Reduzierung von 4-(ct-m-Chlorphenyl-(x-phenyl)-pyridinmethanol (Schmelzpunkt 180 bis
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(o-chlordiphenylmethylen)-piperidin. bo
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 243 - 2440C (Isopropanoi).
Analyse für C22H26CINO2-HCl:
Berechnet: Cl gesamt 17,36, Cle 8,68, N 3,43%;
gefunden: Cl gesamt 17,60, Cl® 8,87, N 3,57%.
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 4-(o-Chlordiphenylmethylen)-piperidin (Siedepunkt 132—134°C/ 0,001 mm Hg), welches erhalten wurde durch Dehydratation des 4-(a-o-Chlorphenyl-«-phenyl)-piperidin-methi-nols (Schmelzpunkt 147-M9°C), hergestellt durch Reduzieren des 4-(«-o-Chlorphenyl-«-phenyl)-piperidin-methanols(Schmelzpunkt202-203°C).
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(m-trifluormethyldiphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 200-201°C (Isopropanoi).
Analyse für C23H26F3NO2 · HCI:
Berechnet: CP 8,02, F 12,89, N 3,16%;
gefunden: Cle8,55, F 12,80, N 3,18%.
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 4-(m-Trifluormethyldiphenylmethylen)-piperidin (Siedepunkt 113-115°C/0,001 mm Hg; Schmelzpunkt des Chlorhydrats 191-192°C), welches erhalten wurde durch Dehydratation des 4-a-(m-TrifluormethylphenyI-a-phenyl)-piperidin-methanols (Schmelzpunkt des Chlorhydrats 244 —245°C), erhalten durch Reduzieren des 4-(a-m-Trifluorrnethylphenyl-«-phenyl)-pyridin-methanols (Schmelzpunkt 152 -153° C).
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(p-fluordiphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 192-193°C (Isopropanoi).
Analyse für C22H26FNO2-HCI:
Berechnet: Cle9,04, F 4,84, N 3,57%;
gefunden: CP 9,02, F 4,82, N 3,66%.
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 4-(p-Fluordiphenylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 84-85°C), erhalten durch Dehydratation des 4-(cc-p-Fluorphenyl-«-phenyl)-piperidin-methanols (Schmelzpunkt 145—1460C), das aus der Reduzierung des 4-(<x-Fluorphenyl-(x-phenyl)-pyridin-methanols (Schmelzpunkt 195—196°C) stammte, welches seinerseits hergestellt wurde entweder aus 4-Benzoyl-pyridin und p-Fluorphenylmagnesiumbromid oder aus 4-(p-Fluorbenzoyl)-pyridin (Schmelzpunkt 84-85°C, Siedepunkt 170- 1720C/ 12 mm Hg) und Phenylmagnesiumbromid.
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(p-methyldiphenymethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 213-214°C (Isopropanoi).
Analyse für C23H29NO2-HCI:
Berechnet: Cle9,14, N 3,61%;
gefunden: Cle 9,26, N 3,56%.
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 4-(p-Methyldiphenylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 64 —65° C), erhalten durch Dehydratation des 4-(«-p-methylphenyl-<x-phenyl)-piperidin-methanols (Schmelzpunkt 140-1410C), hergestellt durch Reduzieren des 4-(a-p-Methylphenyl-<x-phenyl)-pyridin-methanols (Schmelzpunkt 195-196° C).
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(m-methyidiphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 217 -2190C (Isopropanoi).
b5 Analyse für C23H29NO2-HCI:
Berechnet: Cle9,14, N 3,61%;
gefunden: Cle 9,16, N 3,62%.
35
50
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 4-(m-Methyldiph,enylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 77-780C). erhalten durch Dehydratation des 4-(«-m-methylphenyl-a-phenyl)-piperidin-methanols (Schmelzpunkt
117 — 118°C), hergestellt durch Reduzierung des 4-(a-m-Methylphenyl-a-phenyl)-pyridin-methanols (Schmelzpunkt 178-179° C).
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-4(4-chlor-4'-fluordiphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 204 - 205°C (Isopropanol).
Analyse für C22H25ClFNO2- HCl:
Berechnend gesamt 16.62, Cle 8,31, F 4,45, N 3,28%; gefunden: Cl gesamt 16,70, Cl·3 8,38, F 4,60, N 3,31%. r'
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 4-(4-Chlor-4'-fluor-diphenylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 103 -104°C), erhalten durch Dehydratation von 4-(a-4-
Chlorphenyl-«-4'-fluorphenyl)-piperidin-methanol
(Schmelzpunkt 144-145°C), hergestellt durch Reduzieren des 4-(a-4-Chiorphenyl-(X-4'-fluorphenyl)-pyridinmethanols (Schmelzpunkt 182- 183°C).
1 -[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(p-trifluor- :;
methyl-diphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 202 -203°C (Isopropanol).
Analyse für C23H26F3NO2 HCl:
Berechnet: Cle8,02, F 12,89, N 3,13%;
gefunden: Cl®8,16, F 12,90, N 3,19%.
Diese Verbindung wurde hergestellt aus 4-(p-Trifluormethyl-diphenyimethylen)-piperidin (Siedepunkt 107-109°C/0,001 mm Hg), erhalten durch Dehydratation des 4-(<x-p-Tnfluormethylphenyl-«-phenyl)-piperidin-methanols [Schmelzpunkt 167-169°C (lsopropanol)], erhalten durch Reduzieren des 4-(a-p-trifluormethylphenyl-a-phenyl)-pyridin-methanols [Schmelzpunkt 157-158°C(Isopropanol)].
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(p-t-butyldiphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 203 - 204°C (lsopropanol).
Analyse für C26H35NO2-HCI:
Berechnet: Cl8 8,24, N 3,25%;
gefunden: Cle8,22, N 3,24%.
Zwischenprodukte
4-p-t-Butyl-diphenylmethylen-piperidin.
Schmelzpunkt 95 -97°C(Petroläther 40- 60°C).
4-(a-p-t-Butyl-phenyl-e*-phenyl)-piperidinmcthanol.
Schmelzpunkt 90-92°C(Petroläther 40-60"C).
4-(«-p-t-Butyl-phenyl-«-phcnyl)-pyridinmethanol.
Schmelzpunkt 188-189°C(Benzol).
1-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(3,4-dimethyldiphenylmethylcn)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 219 ™220°C(lsopropanol).
Analyse fürC2«Hj|NO2-HCI:
Berechnet: Cl0 8,82, N 3,48%;
Befunden: Cl9 8,90, N 3,36%.
Zwischenprodukte
4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt 96-98°C(Petroläther 40-6O0C).
4-(«-3,4-Dimethylphenyl-rt.-phenyl)-piperidinmethanol.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats 223-224°C (Isopropanol).
4-(a-3,4-Dimethylphenyl-«-phenyl)-pyridinmethanol.
Schmelzpunkt 161 - 162° C (Äthanol).
1-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(p-methoxy-di-. phenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 207 - 208°C(Isopropanol).
Analyse für C2jH2qNOj · HCI:
Berechnet: CI® 8,77. N 3,46%; gefunden: Cl^ 8,87, N 3,48%.
Zwischenprodukte
4-p-Methoxy-diphenylmethylen-piperidin.
Schmelzpunkt 89 - 90° C (Petroläther 40 - 60° C).
4-(<x-p-Methoxyphenyl-oc-phenyl)-piperidinmethanol (bekannte Verbindung).
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-4-(o-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.
si) Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 205 - 206°C (Isopropanol).
Analyse für C23H29NO3 · HCl:
Berechnet: Cl^ 8,77, N 3,46%; J5 gefunden: Cl® 8,80, N 3,60%.
Zwischenprodukte
4-(o-Methoxy-diphenylmethylen)-piperidin. Siedepunkt 128- 130°C/0,001 mm Hg.
4-(a-Methoxyphenyl-a-phenyl)-piperidinmethanol.
Schmelzpunkt 104- 105°C (Petroläther 40-60° C).
4-(a-o-Methoxyphenyl-«-phenyl)-pyridinmethanol.
Schmelzpunkt 132-133° C (Isopropanol).
1-j2-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl|-4-(diphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 144 - 145°C(Isopropanol).
Analyse für C24H31NOr HCI:
Berechnet: Cl® 8,48, N 3,35%; gefunden: Cle8,49, N 3,33%.
i-|2-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-a'thyl|-4-(p-fluordiphenylmethylenj-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 130- 132°C (Äthylacetat).
h" Analyse für C^H311FNOj HCI:
Berechnet: Cle 8,1.3, F 4,36, N 3,21%; gefunden: Cls8,07, F 4,35, N 3,18%.
tv-. I -(2-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl|-4-(p-trifluormethyldiphenylmcthylcn)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 120- 121 °C(Isopropanol).
9 10
Analyse für C2SH30FjNO3- HCI: Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 201 -202°C (Isopro-Berechnet: Cle7,29, F 11,7, N 2,88%; panol).
gefunden: CP 7,33, F 11,9, N 2,87%. Analyse für C21H25NO-HCl:
l-|2-[2-(Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl)-4-m-tri- 5 Berechnet: Cl910,31, N 4,07%;
fluormethyldiphenylmethylen)-piperidin. gefunden: Cl® 10,34, N 4,02%.
Schmelzpunkt des Fumarats: 135 — 136°C (Isopropa-
nol). 1 -(3-Hydroxypropyl)-4-(diphenylmethylen)-piperidin.
* 1 r·· ^ ■· i-K.^ ρ,,λ SchmelzpunktdesChlorhydrats:190-191cC(Isopro-
AnUIySeTUrC2SH30F3NO3-C4H4O4: |() panoi)
Berechnet: F 10,07, N 2,47%; . , ... „ ,. .,,. ..„.
gefunden: F 10,14, N 2,49%. Analyse fur C21H25NO-HCI:
Berechnet: Cl9 10,31, N 4,07%;
l-(2-t(2-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl}-4-(p-chlor- gefunden: Cl9 10,48, N 4,01%.
diphenylmethylenj-piperidin. 15
Schmelzpunkt des Fumarats: 102—1030C (Isopropa- l-(4-Hydroxybutyl)-4-(diphenylmethyien)-piperidin.
nol). Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 185 - 186° C (Isopro-
Analyse für C24H30ClNO3 -C4H4O4:
Berechnet: Cl 6,66, N 2,63%; 20' Analyse für C22H27NO-HCl:
gefunden: Cl 6,30, N 2,59%. Berechnet: Cle9,90, N 3,91%;
gefunden: Cl9 9,86, N 3,91%.
l-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-(diphenylmethylen)-piperidin. 1 -{2-[2-(2- Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl}-4-(4-chlor-
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 211 —212°C(Isopro- 25 diphenylmethylen)-piperidin. panol). Schmelzpunkt des Fumarats: 102—1030C (Isopropa-
AnalysefürC21H25NO2-HCI: nol)'
Berechnet: CP 9,85, N 3,89%; Analyse WrC24H30ClNO3-C4H4O4:
gefunden: Cle 9,74, N 3,86%. 30 Berechnet: Cl 6,66, N 2,63%;
gefunden: Cl 5,52, N 2,59%.
l-(2-Hydroxyäthyl)-4-(diphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 229 - 230°C (Isopro- 1 -{2-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl}-4-(3-tri-
pänol). fluormethyldiphenylmethylen)-piperidin.
. , r· ^ .. V^ .1^.1 35 Schmelzpunkt des Fumarats: 135-136°C (Isopropa-Analyse furC20H23NO HCl: nol^
Berechnet: Cl- 10,74, N 4,24%;
gefunden: Cl-10,26, N 4,26%. Analyse fur C25H30F3NO3-C4H4O4:
Berechnet: F 10,07, N 2,47%;
l-(2-Hydroxyäthyl)-4-(p-chlor-diphenylmethylen)- 40 gefunden: F 10,14, N 2,47%. piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 185-186° C (Isopro- _, . . , „
panol). Be,spiel 2
» 1 ,. Λ ,, „,..„ ..„, l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
Analyse fur C20H22ClNO- HCl: ^ 4-(diPhenylmethylen)-Piperidin
Berechnet: Cle9,73, Cl gesamt 19,46, N 3,84%;
gefunden: Cl® 9,92, Cl gesamt 19,83, N 3,85. Die Herstellung dieser Verbindung ist bereits
Gegenstand des Beispiels 1. Man kann sie gleichfalls
l-(2-Hydroxyäthyl)-4-(p-fluor-diphenylmethylen)- herstellen durch Dehydratation des l-[2-(2-Hydroxy-
piperidin. 5« äthoxy)-äthyl]-4-(«,a-diphenyl)-piperidin-methanols in
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 217 - 218°C (Isopro- folgender Weise.
panol). Man sättigt in der Kälte mit gasförmigem HCl eine
Ai 1- r- u run u/-" Lösung von 5 g des Chlorhydrats von 1 [2-(2-Hydroxy-
Analyse fur C20H22FNO HCi: äthoxy)-äthyl]-4-(<x,«-diphenyl)-piperidin-methanol in
Berechnet: Cl® 10,19, F 5,46, N 4,27%; y> 500 ml Äthanol. Nach Stehenlassen über Nacht erwärmt
gefunden: Cl® 10,48, F 5,42, N 3,99%. man dann unter Rückfluß 20 Minuten.
Man verdampft das Reaktionsmilieu bis zur Trockne
1 -(2-Hydroxyäthyl)-4-(o-methoxy-diphenyl- und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol um.
methylen)-piperidin. Schmelzpunkt 221 -222°C.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 190—191°C(lsopro- t>o , Γ „ ,, .,„ ,,„, pano|y Analyse fur C22H27NO2'HCl:
Ai f η u κ,η U/-I Berechnet: Cl0 9,48, N 3,74%;
Analyse furC21H25NO2-HCI: gefunden: Cl9 9.48, N 3,78%.
Berechnet: Cl0 9,85, N 3,89%;
gefunden: Cl® 10,20, N 3,80%. hi Das l-[2-(2-Hydroxyathoxy)-üthy1]-4-(«,a-diphcnyl)-
piperidin-methanol, welches hier als Ausgangsprodukt
l-(2-Hydroxyilthyl)-4-(m-methyl-diphcnylnicihylen)- dient, wurde hergestellt aus 4-(«,«-Diphcnyl)-pipcridin-
nincridin. methanol und 2-(2-Chlorüthoxy)-athanol, in Beispiel 1
beschrieben für die Kondensation dieses gleichen Chlorhydrins mit dem 4-(Diphenylmethylen)-piperidin.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 229 - 230°C (Isopropanol).
Versuchsbericht
Es wurden folgende erfindungsgemäße Verbindungen untersucht:
Verbindung I
Verbindung II
Verbindung III
Verbindung IV
Verbindung V
Verbindung VI
Verbindung VII
Verbindung VIII
Verbindung IX
Verbindung X
Verbindung XI
Verbindung XII
Verbindung XIII
1 -[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(diphenylmethylen)-piperidin.
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(p-chlor-diphenylmethylen)-
piperidin.
1 -[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(m-chlor-diphenylmethylen)-
piperidin.
1 -[2-(2- Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(o-chlor-diphenylmethylen)-
piperidin.
1 -[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(p-fluor-diphenylmethylen)-
piperidin.
1 -[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(p-methyl-diphenylmethylen)-
piperidin.
1 -[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(m-methyl-diphenylmethylen)-
piperidin.
1 -[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(p-methoxy-diphenylmethy-
len)-piperidin.
1 -[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(o-methoxy-diphenylmethy-
len)-piperidin.
1 -|2-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl)-4-(diphenylmethy- len)-piperidin.
1 -(2-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthoxy]-äthyl)-4-(p-fluordiphenylmethylen)-piperidin. t -(2- Hydroxyäthyl-4-(diphenyl methylen)-piperidin. 1 -(2-Hydroxyäthyl)-4-(p-fluordiphenylmethylen)-piperidin.
Verbindung XIV
Verbindung XV
1 -[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-
4-(m-trifluormethyl-diphenyl-
methyien)-piperidin.
l-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-athyl]-
4-(p-chlor-p'-fluor-diphenyl-
methylen)-piperidin.
Die bronchienerweiternden Wirkungen
1. Beim bronchitischen Hund
Verfahren: Die Hunde werden bronchitisch gemacht durch Aussetzung an SO2 (vgl. J. Lulling, J. Prignot, P. Lievens, Arch. Pharmak. u. exp. Path. 261 [1968], S. 1-25).
Bei diesen Tieren wird der zähe Widerstand (R) der Atmungswege deutlich erhöht.
Ergebnisse: Eine sehr merkliche Verringerung dieses Widerstandes (R), 50% überschreitend, wurde erhalten nach Verabreichen der Verbindung I (2 mg/kg auf intravenösem Weg) oder der Verbindung X (0,1 mg/kg auf intravenösem Weg oder 1 mg/kg per os).
Weniger erhebliche Verringerungen (30%) wurden beobachtet nach Verabreichung der Verbindungen Xl und XII (0,32 mg/kg auf intravenösem Weg).
Eine ähnliche Wirkung wird erhalten nach Verabreichung von Theophyllin in einer Dosis von 4 mg/kg auf intravenösem Weg.
2. Beim Meerschweinchen
Verfahren: Variante der Arbeitsweise von Konzett-Rossler (vgl. H. K ο η ζ e 11 und R. Rössler, Arch. exp. Path. Pharmakol. 195 [1940], S. 71 - 74).
Das anästhesierte und curarisierte Meerschweinchen wird künstlich beatmet. Der endotracheale Druck wird registriert. Wiederholte bronchiale Krämpfe werden durch aufeinanderfolgende intravenöse Injektionen von Acetylcholin, Histamin oder Serotonin hervorgerufen. Die wirksame Dosis von 50% (DE5o), welche diese Krämpfe verhindert, wird berechnet.
Ergebnisse: Die DE50 gegenüber den verschiedenen erzeugten Bronchialkrämpfen sind in die folgende Tabelle aufgenommen.
Man stellt fest, daß diese Substanzen eine mäßige antibronchpkonstruktive Wirkung gegenüber Acetylcholin und bemerkenswerte antagonistische Wirkungen gegenüber histaminischen oder serotonischen Bronchialkrämpfen besitzen.
DE5n (in mg/kg)
Serotonin
Acetylchoiin Histai
1,5 0,030
9 0,1
8,5 0,065
2,1 0,17
8 0,55
9 0,1
4,5 0,1
0,65 0,07
3,6 0,11
1,6 0,076
7,8 0,043
Vcrbindungl
Verbindung II
Verbindung V
Verbindung IV
Verbindung XIV
Verbindung Vl
Verbindung VII
Verbindung X
Verbindung XlI
Verbindung Xl
Verbindung VIII
0,0075
0,065
0,01
0,048
0,0045
0,003
0,0045
0,007
0,039
0,01
0,013
13
Fortsetzung		 20 16 667 14
Serotonin Acelylcholin Histamin
Verbindung IX
Verbindung XIII
Theophyllin		 0,004
0,018
3,5		 2,45
5,2
7		 0,23
0,007
3,5
Antihistaminwirkung
Die Antihistaminwirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde an Meerschweinchen untersucht nach der Methode von B ο ν e t und Staub (vgl. C. R. Soc. Biol. 124 [1937], S. 547), welche leicht abgeändert wurde durch S. Le vis u. a. (vgl. Arch. Intern. Pharmacod. 109 [1957], S. 128).
Dieser Test besteht darin, die Zahl der toxischen Dosen an Histamin (Injektion auf intravenösem Weg) zu bestimmen, welche durch vorhergehende Verabrei-
20 chung des antihistaminischen Agens neutralisiert werden. Amplitude und Dauer der Wirkung werden geschätzt.
Die zu prüfenden Produkte werden verabreicht entweder auf intravenösem Weg (2,5 mg/kg) oder auf oralem Weg (2,5 mg/kg pro Katheter).
Bei den Kontrollen schwankt die Mindestdosis an Histaminchlorhydrat (auf intravenösem Weg), welche 100% der Meerschweinchen tötet (300 bis 400 g Körpergewicht), zwischen 0,4 und 0,5 mg/kg.
Verbindung Neutralisierte toxische Histamindosen
nach 1 Stunde
intravenöser Weg oraler Weg nach 4 Stunden
intravenöser Weg oraler Weg
I 600 600 400
H 600 1000 1000
V 1200 1000
III 1200 600
XV 600
X 800
XI 1000
600
Für die Verbindung XV ist nach 24 Stunden die Aktivität noch 400 (auf intravenösem Weg) und 600 (auf oralem Weg).
Kreislaufwirkungen »in vivo«
Methode
Beim anästhesierten und künstlicher Atmung unterworfenem Hund werden die hämodynamischen Wirkungen unter den Versuchsbedingungen erforscht, wie sie von WeI lens und Wauters (vgl. Arch. int. Pharmacodyn. 171 [1968], S. 246-250) beschrieben sind. Die cardialen, muskulo-cutanischen und cerebralen Minutenvolumen werden gemessen mit Hilfe von peri-arteriellen Sonden, welche um die Aorta, die Wirbel- und die Schenkelarterie angebracht sind.
Ergebnisse
Das peripherische muskulo-cutanische Minutenvolumen wird deutlich stimuliert durch die meisten der getesteten Substanzen, Eine auffallende Erhöhung (größer als 20% während mehr als 20 Minuten) wird beobachtet nach Verabreichung auf intravenösem Weg von 1 mg/kg für die Verbindungen I und V, von 2 mg/kg für die Verbindungen II, XIV, Vl, X, XII und Xl. Mitunter ist die Steigerung des femoralen Minutenvolumens sehr bedeutend (50 bis 100%) und kann während mehr als I oder 2 Stunden andauern. Solche Wirkungen werden beobachtet nach Verabreichung der Verbindung V (0,1 bis 2 mg/kg auf intravenösem Weg, 2 bis " 10 mg/kg auf intraduodenalem Weg).
Wegen ihrer physiologischen Regulierung kann das cerebrale Minutenvolumen nicht so bedeutenden Schwankungen unterworfen werden, wie man es bei dem Grad des muskulo-cutanischen Kreislaufes beobachten kann.
Eine mäßige, aber bedeutsame Steigerung der cerebralen Leistung wird erzeugt durch mehrere 5n ■ geprüfte Substanzen, insbesondere durch die Verbindung V (1 mg/kg auf intravenösem Weg) und Verbindung XI! (2 mg/kg auf intravenösem Weg).
Die vasodilatorischen Wirkungen auf der Höhe des femoralen oder cerebralen Kreislaufes sind verhältnismäßig spezifisch in dem Sinn, daß sie von einer Stimulierung des cardianischcn Minutenvolumens begleitet werden, welche viel mäßiger oder mitunter Null ist.
Unter den gleichen Versuchsbedingungen vergrößert
Wi das Theophyllin nicht merklich die fcmorale Leistung; andererseits ruft es eine starke Steigerung der cerebralen Leistung hervor, aber nur bei einer Dosis von 20 mg/kg auf intravenösem Weg. Diese letztere Wirkung ist von einer erheblichen Beschleunigung des
h5 Herzrhythmus begleitet.
Aus dem vorhergehenden sind folgende Schlüsse zu ziehen:
Die erfindungsgemilßcn Produkte haben eine wohl-
tuende Wirkung auf den Blutumlauf in dem muskulo-cu- Fortsetzung tanen und cerebralen Gebiet.
Coronardilatorischc Wirkung,
gemessen nach der Methode Langendorff '
Methode
Das isolierte Herz des Kaninchens wird durch elektrische Reizung in Fibrillation versetzt. ι ο
Das Coronargebiet wird durch Kanülierung der Aorta perfusiert. Der Perfusionsdruck ist konstant, und die Menge an Perfusionsflüssigkeit (Tyrode) wird gemessen.
15
Ergebnisse
Verbin Konzentra Vergrößerung der Zahl
dung lion Uer Tiere
(jAg/ml) Menge in %
X 5 75 12
20 153 12
Theophyllin 20 31 12
50 39 12
100 76 12
200 147 12
Verbin Konzentra Vergrößerung der Zahl er
dung tion der Tiere
(|xg/ml) Menge in %
1 1 37 12
2 65 12
5 134 12
20 148 12
H 5 113 12
20 145 12
V 1 24 12
2 55 12
5 142 12
20 116 12
IV 5 81 12
Vl 5 119 9
VII 5 121 9
20 172 12
III 5 103 12
23
JO Schlüsse
In dieser Prüfung haben die verschiedenen Substanzen eine sehr bedeutende coronardilatorische Wirkung, weiche diejenige des Theophylline weit übersteigt.
Wirkungen auf das Zentralnervensystem
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Zentralnervensystem wurde durch folgende Prüfungen bestimmt.
Potenzierung von Pentobarbital (Janssen, P. et al., J. Med. Pharm. Chem. 1 [1959], S. 281 -297).
Drehstange (vgl. Dunham, N. W., M i y a, T. S., J. Am. pharm. Assoc. 46 [1957], S. 208).
Verhalten (aufgeregt oder beruhigt) (vgl. Irwin, S., Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, Aug. [1959], S. 3-7, Colby Junior College, New London).
Elektroencephalogramm (EEG) (vgl. G i u r g e a, S. und Moeyersoons, Med. Exp. 8 [1963], S. 66).
Die bei diesen Prüfungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt (je kleiner der Zahlenwert ist, um so wirksamer ist die geprüfte Substanz):
Verbindung Potenzierung Drehstange
von Pentobarbital
Verhalten aufgeregt EEG
beruhigt
I SO 14 RP31
II S O 44 RP 13,5
V SO 7 RP21
IV SO 14 R P 33
XV SO 16,5 R P 10,5
VIII SO 5 RP 16
X SO 9
beruhigt
beruhigt
aktiv
Bedeutung der Buchstaben und Zahlenwerte:
S = Maus; O = Verabreichung auf oralem Weg; R = Ratte; P Zahlenweite: ausgedrückt in mg/kg des Tieres.
Verabreichung auf parenteralem Weg;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in Form der freien Base oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch zulässigen Säuren können auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg und gemäß dem verabreichten Weg in Verbindung mit in der Pharmazie üblichen Hilfsmitteln und Lösungsmitteln verabreicht werden.
DieToxizität in DL™-Werten für die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis XV wie auch für Theophyllin wurden bei der Ratte bestimmt, wobei die Substanzen auf intravenösem Weg appliziert wurden, mit Ausnahme der Verbindung XIlI, weiche intraperitoneal appliziert wurde. Die Ergebnisse dieser Toxizitätsuntersuchungen sind im folgenden zusammengestellt.
809 508/104
Verbindung 18
DLso-Werte
(mg der freier: Base/kg Tiergewicht)
I 29
II 28
III 27,5
IV 25
V 25
Vl 32
VII 21
IX 27
X 30,2
XI 38
XII 28
XIII 91,2
XIV 29
XV 50
Theophyllin 140
Hierbei ist darauf hinzuweisen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen I bis XV zwar toxischer als Theophyllin sind, jedoch ergibt sich aus den zuvor angegebenen Werten der therapeutischen Wirksamkeit, daß sie insgesamt Theophyllin dennoch überlegen sind.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-(Diphenylmethyl ;n)-piperidine der allgemeinen Formel I
(D
(Π)
Weise ein «,«-Diphenyl-4-(piperidin)-methanol der allgemeinen Formel IV
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA728544B (en) * 1972-01-28 1974-02-27 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794598A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
JPS49123927U (de) * 1973-02-21 1974-10-23
US4038400A (en) * 1973-06-15 1977-07-26 Richardson-Merrell Inc. Method of treating conditions of delayed hypersensitivity using bis-basic substituted acenaphthene derivatives
US3984557A (en) * 1974-12-26 1976-10-05 A. H. Robins Company, Incorporated Antiarrhythmia compositions and methods
DE3000923A1 (de) * 1979-01-17 1980-07-31 Degussa Neue n-alkoxy-dithienylpiperidine
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
DE3170504D1 (en) * 1980-09-02 1985-06-20 Sandoz Ag Piperidylidene derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
NO157931C (no) * 1980-09-18 1988-06-15 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter.
US4584301A (en) * 1983-06-02 1986-04-22 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines, compositions and methods of use
US4650874A (en) * 1984-11-26 1987-03-17 G. D. Searle & Co. N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
US5063235A (en) * 1990-04-30 1991-11-05 A. H. Robins Company, Inc. 4-[(diaryl)hydromethyl]-1-piperidinealkanols and esters and carbamates thereof useful in the treatment of allergic disorders
US20020007068A1 (en) * 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
ES2261871T3 (es) * 1993-06-24 2006-11-16 Amr Technology, Inc. Procedimiento para preparar compuestos utiles como intermediarios.
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
ES2190442T3 (es) 1993-06-25 2003-08-01 Merrell Pharma Inc Nuevos productos intermedios para la preparacion de derivados de 4-difenilmetil/difenilmetoxi piperidina antihistaminicos.
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
ZA979781B (en) * 1996-11-14 1998-06-08 Akzo Nobel Nv Piperidine derivatives.
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
JP4730096B2 (ja) * 2003-05-20 2011-07-20 味の素株式会社 新規ピペリジン誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA548012A (en) * 1957-10-29 Urech Ernst Substituted piperidines and process of making same
NL88235C (de) * 1950-12-05
GB841120A (en) * 1958-02-12 1960-07-13 J F Macfarlan & Co Ltd Improvements in or relating to piperidine compounds
GB888657A (en) * 1958-07-14 1962-01-31 J F Macfarlan & Co Ltd Piperidine carbinols
CH471124A (de) * 1965-09-29 1969-04-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
FR2042313A1 (de) 1971-02-12
US3687956A (en) 1972-08-29
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BE748568A (fr) 1970-10-07
JPS4932538B1 (de) 1974-08-31
SU367598A3 (de) 1973-01-23
FR2042313B1 (de) 1974-10-11
DE2016667C3 (de) 1978-10-26
GB1242169A (en) 1971-08-11
DE2016667A1 (de) 1970-10-15

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