DE2016667A1

DE2016667A1 - Neue Piperidinderivate

Info

Publication number: DE2016667A1
Application number: DE19702016667
Authority: DE
Inventors: Dusan Rhode-Saint-Gene"se Zivkovic (Belgien)
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1969-04-09
Filing date: 1970-04-08
Publication date: 1970-10-15
Also published as: MY7300105A; US3687956A; SU367598A3; DE2016667C3; FR2042313A1; BE748568A; JPS4932538B1; DE2016667B2; FR2042313B1; GB1242169A

Description

UGB (UlIOF CHIMIQUE-CHEMISGHB BEDRIJVEN)SA, Saint-Grilles-lez-Bruxelles,Belgien, 4»Chaussee de Charleroi

Neue Piperidinderivate

Priorität: Britische Patentanmeldung

Fr. 18229/69 vom 9.April 1969

Die Erfindung "betrifft neue Piperidinderivate und ihre Herstellung. Sie bezieht sich gleichfalls auf diese neuen Derivate enthaltenden Zusammenstellungen und ihre therapeutische Verwendung. ..,

Die erfindungsgemässen neuen Piperidinderivate bestehen aus Diphenylmethylen-Piperidinen der allgemeinen Formel:

(D

worin bedeuten: A « Wasserstoff, Halogen, Halomethyl,

Alkyl, Alkoxy oder Cyan«,

E - Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl

oder Hydroxyalkoxyalkoxyalkyl, wobei die Älkyl- und Alkoxyradikale geradkettig ©der -verzweigt sind und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten,

und auch aus Üir^n Aädltlonösalzen mit pharmazeutiseh

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zulässigen Säuren,,

Diese Substanzen werden nach, zwei an sich bekannten Methodei hergestellt: (a) man kondensiert ein Diphenylmethylen-Pvridin der Formel (II) mit einer Verbindung Z-R der Formel (III) nach, folgender Gleichung:

(II)

(III)

worin A und R die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und Z eine reaktionsfähige Gruppe darstellt, welche mit dem Wasserstoffatom reagieren kann, welches sich an dem Stickstoffatom des Piperidins befindet, und vorzugsweise ein Halogenatom istj

(b) man unterwirft ein alpha,alpha-Diphenyl-N-R-Piperidinmethanol (IV) der Einwirkung eines dehydratisierenden Agens, z.B₀ wasserfreier Salzsäure in alkoholischer Lösung, gemäss folgender Gleichung:

-H₂O

(I)

worin A und R die gleiche Bedeutung wie oben haben.

Man stellt die Zwischenprodukte der Formel (II) her durch Reduzierung eines alpha,alpha-Diphenyl-^-Pyridinmethanol (V) zu dem entsprechenden alpha,alpha-Diphenyl-Piperidin-

009842/1938

methahol (Vl), welches man dann zu Diphenylmethylen-Piperidii der Formel $I.l) dehydratisiert gemäss der Gleichung:

H,

-H₂O

(V)

(VI)

Die Zwischenverbindungen der Formel (IV) werden erhalten durch Kondensieren eines alpha,alpha-Diphenyl-Piperidin— methanols der Formel (VI) mit einer Verbindung Z-R der Formel (III) gemäss der Gleichung:"

(VI)

(in)

(IV)

In diesen Gleichungen haben A,. R und Z die gleiche Bedeutung., wie- oben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) sind im Zustand der freien Basen oder ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säuren starke pharmakologische Agentien, welche auf das cardiOYaskuläre, pulmonäre System oder Zentralnervensystem, aber auch als Antihistamine und antiserotonische Mittel wirken.

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?Q16667

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu "beschränken,

Beispiel 1

1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-4-(diphenylme thylen)piperi din,

Man erwärmt auf 120⁰C während 8 Stunden eine Mischung aus 28 g 4-(Diphenylmethylen)-piperidin und 25 g 2-(2-Chloräthoxy)-äthanol in 60 ml Xylol in Anwesenheit von 17,5 g wasserfreier Soda.

Nach Abkühlung filtriert man und extrahiert dann das Piltrat mit verdünnter Salzsäure (20 ml konzentrierte HCl und 70 ml Wasser). Man trennt die saure Lösung ab, macht mit einer konzentrierten iösung von Natriumhydroxyd (ungefähr 35 ml von 40$) alkalisch und extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol. Den Benzolextrakt wäscht man mit Wasser und

trocknet ihn über Natriumsulfat*· Man dampft dann unter verringertem Druck bis zur Gewichtskonstanz ein.

Man löst den Rückstand in Isopropanol und führt ihn in das Chlorhydrat über.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 221-222⁰C(Zersetzung) Berechnet für C₂₂H₂₇NO₂.HOl Ji Cl" 9,48 % N 3,74

gefunden 9,58 3,72

In analoger Weise wur-den die folgenden Piperidine hergestellt:

1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-4-(p-chlor-diphenylmethylen)-piperidin:

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 209-210°C(Isopropanol) Berechnet für C₂₂H₂₆ClNO₂.HCl # Cl gesamt 17,36 i Cl"" 8,68

56 N 3,43

gefunden # Cl gesamt 17,38 $ Cl* 8,64

i N 3,38

Diese Verbindung wird hergestellt unter Ausgehen von 4-(p-Chlordiphenylmeth.ylen)-piperidln (Schmelzpunkt 72-73°C) welches selbst orlialten wurde durch Dehydratation des

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• -5-

4-(alpha-p-Chlorpäenyl-alpha-phenyl)-piperidin-methanols ("bekanntes Produkt).

1 -/2- (2-Hydroxyäthoxy) -äthyl7-4- (m-chlordiphenylmethylen)-piperidin. . '

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 219-22O⁰C (Isopropanol) Berechnet für

C₂₂H₂₆ClNO₂.HCl # Cl gesamt 17,36 # Cl~ 8,68 fi N 545 gefunden 17,77 8,88 3,48

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Ausgehen von 4-(m-Chlordiphenylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 82-83⁰C) welches selbst erhalten wurde unter Ausgehen von 4-(alpham-Chlorphenyl -alptia-phenyl)-piperidin-methanol (Schmelzpunkt 132-133⁰C), hergestellt durch Reduzierung von 4-(alpha-m-Chlorphenyl-alpha-phenyl)-pyridinmethanol (Schmelzpunkt 180-181⁰C).

1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)-tthyl.7-4-(0-chiordipheny!methylen)-piperidin. ■ '

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 243-244°C (Isopropanol).

Berechnet für C₂₂H₂₆ClNO₂.HCl gefunden

$> Cl gesamt 17,36 17,60

Cl" 8,68 * # H 3,43 8,87 3,57

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Ausgehen von 4-('o-Chlordiphenylmethylen)-piperidin (Siedepunkt 132-134⁰C/ 0,001 nun Hg), welches selbst erhalten wurde durch Dehydratation des 4-(alpha-o-Chlorphehyl-alpna-phenyl)-piperidinmethanole (Schmelzpunkt 147-149°0), selbst hergestellt durch Reduzieren des 4-(alpha-.o-Chlorphenyl-alpha-phenyl)-piperidin-methanols (Schmelzpunkt 202-203⁰C. '

1-/?-(2-Hydroxyäthoxy >-äthyl7-4-(m-Trifluormethyldiphenylmethylen)-piperidin.

Schmelzpunkt des SGhlorhydrats: 200-201⁰C(Isopropanol)

Berechnet für

C₂₅H₂₆P₃MO₂^HOI, i> 01" 8,02 Ϊ F 12,89 ji M 3,16 gefunden , 8,55 12,80 3,18

0098 4 2/19 38

9nifififi7

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Ausgehen von 4-(m-Trifluormeöhyldiphenylmethylen)-piperidin (Siedepunkt 113-115°C/O,OO1 mm Hg; Schmelzpunkt des Chlorhydrats 191-192⁰C), welches seihst synthetisiert wurde durch Dehydratation des 4-alpha-(m-Trifluormethylphenyl-alpha-phenyl)-piperidinmethanols (schmelzpunkt des Chlorhydrats 244-245⁰C), erhalten durch Reduzieren des 4-(alpha-m-Trifluormethylphenyl--alphaphehyl)pyridin-methanols (Schmelzpunkt 152-153⁰C).

1 -/2- (2-Hydroxyäthoxy ) -äthyl7-4- (p-f luordipheny lme thy I en)-piperidin.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 192-193°C (Isopropanol) Berechnet für C₂₂H₂^NO₂.HCl $> Cl" 9,04 # F 4,94 % N 3,57 gefunden 9,02 4,82 3,66

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Ausgehen von 4-(p-Pluordiphenylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 84-85⁰C), selbst erhalten durch Dehydratation des 4-(alpha-p-Fluorphenyl-alpha-phenyl)-piperidin-methanols (Schmelzpunkt 145-1469: das selbst aus der Eeduzierung des 4-(alpha-Fluorphenyl-alphaphenyl)-Pyridin-methanols (Schmelzpunkt 195—196⁰C) stammt^ welches seinerseits hergestellt wird entweder unter Ausgehen von 4-Benzoyl-pyridin und p-Fluorphenylmagnesiumbromid, oder unter Ausgehen von 4-(p-i'luorbenzoyl)-pyridin (Schmelzpunkt 84-85⁰C, Siedepunkt 17O-172°C/12 mm Hg) und Phenylmagnesiumbromid.

1 -Jß- (2-Hydroxyäthoxy) -äthyl7-4-'(p-methyldiphenylme thylen) piperidin.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 213-214°C (Isopropanol) Berechnet für C₂₃I₂₉NO₂^HCl $ Cl" 9,14 M 3,61 gefunden 9,26 3,56

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Ausgehen von 4-(p-Methyldiphenylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 64-65⁰C), selbst erhalten durch Dehydratation des 4-(alpha-p-methylphenyl-alpha-phenyl>pipefi|n^-methanols (Schmelzpunkt HO-HI C), selbst hergestellt durch Reduzieren des 4-(alpha-p-Methylphenyl-alpha-phenyl)-pyridin-methanols (Schmelzpunkt 195-196⁰C)

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2 ΠΙ R B 6 7

1 -/2-(2-Hydroxyäthoxy)-athyl7-4-(m-methyldiphenylme thylen)-piperidin.

Schmelzpunkt'des Chlorhydrats: 217-219°C (Isopropanol).

Berechnet.für.C₂₅H₂₉NO₂.HCl .$ Cl~9,14 $ N 3,6.1 gefunden 9,16 3,62

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Ausgehen von 4-(m-Methyldiphenylmethylen)-piperidln (Schmelzpunkt 77-78⁰C), selbst erhalten durch Dehydratation des ^-(.alpham-me thylphenyl-alpha-phenyl )-piperidinxmethanols (Schmelzpunkt 117-118⁰C), selbst hergestellt durch Reduzierung von 4-(alpha-m-Methylphenyl-alpha-phenyl)-pyridin-methanols (Schmelzpunkt 178-179⁰C)_β

1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-3-(diphenylmethy1en)-piperidin

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 180-181⁰C (Isopropanol) Bereohnet für C₂₂H₂₇NO₂. HCl fi Cl" 9,48 Ji N 3,74 gefunden 9,65 3„.73

Diese Verbindung wird erhalten unter Ausgehen von 3-(Diphenylmethylen)-piperidin (Schmelzpunkt 87-88⁰C), selbst hergestellt unter Ausgehen von 3-alpha-alpha-Diphenylpiperidin-methanol.

1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-4-(4-ehlor-4'-fluor-diphenylme thylen ) -piperidin.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 204-205°C (Isopropanol). Berechnet für

C₉₉H₉CCIi¹NO₉-HCl $> Cl gesamt $ Cl" $ F $ N ^? 16,62 8,31 4,45 3,28

gefunden 16,70 8,38 4,60 3,31

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Ausgehen von 4-(4-Chlor-4'-fluor-diphenylmethylen)i)iperidin (Schmelzpunkt 103-104⁰C), selbst erhalten durch Dehydratation von 4- (alpha-4-Chlorphenyl-alpha-4' -f Iuorphenyl)-piper4/n^::-methanol (Schmelzpunkt' 144-145⁰C), seinerseits hergestellt durch Reduzieren des 4-\alpha-4-Chlorphenyl-alpha-4'-fluorphenyl)-pyridin-me thanols (Schmelzpunkt 182-183⁰C). · ^v;

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?nifififi7

1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-4-p-trifluormethyl-diphenylmethylen-piperidin.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 202-203°C (Isopropanol)

Berechnet für C₂,H₂₆I₅NO₂.HCl ft Cl" 8,02 £ P 12,89 ^N 3,13 gefunden 8,16 12,90 3,1S

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Ausgehen von 4-(p-Trifluormethyl-diphenymethylen)-piperidin(Siedepunkt 1O7-1O9°C/O,OO1 mm Hg), selbst synthetisiert durch Dehydratation von 4-alpha-p-Triflaormethylphenyl-alpha-phenyl-piperidin-methanols (Schmelzpunkt 167-169°C (Isopropanol) ),seinerseits erhalten durch Reduzieren des 4-alpha-p-Irifluormethylphenyl-alpha-phenyl-pyridin-methanols (Schmelzpunkt 157-158⁰C) (Isopropanol).

1 -Jj-- (2-Hydroxyäthoxy) -äthyl7-4-p-t-'butyldiphenylme thylenpiperidin.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 203-204°C (Isopropanol) Berechnet für C₂₆H₅₅NO₂^HCl $ Cl"" 8,24 $> N 3,25 gefunden 8,22 3,24

Zwischenprodukte;

4-p-t-Butyl-diphenylmethylen-piperidin. Schmelzpunkt 95-97⁰C (Petroläther 40-60⁰C).

4-alpha-p-t-Butyl-phenyl-alpha-phenyl-piperidin-methanol. Schmelzpunkt 90-92⁰C (Petroläther 40-6O⁰C).

4-alpha-p-t-Butyl-phenyl-alpha-phenyl-pyridin-me thanol· Schmelzpunkt 188-189°0(Benzol).

1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-4-(3,4-dime tnyl-diphenylmethylen)-piperidin.

Schmelzpunkt des ChlorJaydrats: 219-220⁰C (isopropanol) Berechnet für C₂₄H₃₁NO₂-HCl # Cl" 8,82 <jo N 3,48 gefunden 8,90 3,36

Zwischenprodukte:

4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethyIen)-piperidin.

Schmelzpunkt 96-98⁰C (Petroläther 40-60⁰C)

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2ΰ 1.66.6?.

4-alpha-(3,4-Dimethylphenyl)-alpha-phenyl-piperidin-ffie thanol Schmelzpunkt des Chlorhydrats 223-224⁰O (Isopropanol)

4*alpha-(3>4-Dime thy!phenyl)-alpha-phenyl-pyridin-me thanol... Schmelzpunkt 161-162⁰O (Äthanol)

1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)_räthyl7-4-p-methoxy.diphenylme thylenpiperidin.

Schraelzpunkt des Chlorhydrats: 207-208^σ0.(Isopropanol)

Berechnet ,für D₂₃H₂QNO₅*HCl	% Cl	8,	77. %	S 3	,46
gefunden		B,	87	3	,48
Zwischenprodukte:

^-p-Methoxy-diphenylniethylen-plperidin. Schmelzpunkt 89-90⁰O (Petroläther-40-6O⁰G)

4-alpha-p-methoxyphenyl-alpha-phenyl-piperidin-methanol (bekannte Verbindung)

1-Jß-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4~o-me thoxy-diphenyImethylenpiperidxn.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 205-206⁰O (isopropanol) Berechnet für O₂₃H₂₉HO₅^HCl ^ Cl"* 8,77 % N 3,46 gefunden . 8,80 3,60

ZwiBchenprodukte:

4τo-Eethoxy-diphenylmethylen-piperidin· Siedepunkt 128-130°0/0,001 mm Hg.

^-alpha-Methoxyphenyl-alpha-phenyl-piperidin-methanol. Schmelzpunkt 104-105⁰C (Petroläther 40-6O⁰C)

4-alpiia-o-Methoxy-pJh.enyl-alpha-piienyl-pyridin-me thanol. Schmelzpunkt 132-133⁰O (Isopropanol)

1 - [ 2-/2- (2-Hydroxy-äthoxy) -äthoxyj-äthyl j -4-diphenylme thylenpiperidin.

Schmelzpunlct des Chlorhydrats: 144-145⁰C (isopropanol) Berechnet für O₂₄H₅^ITO₅.Hol Ji Cl" 8,48 #.V 3,35 gefunden 8,49 3,33

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-ΙΟΙ -) 2 -ff (2 -Hy droxy-äthoxy) -äthoxy-äthyl I -4-p-rf luor-diphenylmelhylen-piperidin.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 130-132⁰C (Äthylacetat) Berechnet für C₂₄H₅₀FNO^HCT $ Cl" 8,13 # F 4,36 % N 3,21 gefunden 8,07 4,35 3,18

1 - / 2-/2- (2-Hy droxy-äthoxy) -äthoxy_7-äthy 1 j -4^rIf luorme thyldiphenylmethylen-piperidin.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 120-121 C (Isopropanol) Berechnet für C₂₅H₅₀F₅NO^HCl # Cl" 7,29 $ F 11,7 # N 2,88 gefunden 7,33 11,9 2,87

1 -) 2-/2- (2-Hy droiy-äthoxy) -äthoxy_7-äthyl < -4-m-trif luorme thyldiphenylmethylen-piperidin.

Schmelzpunkt des Fumarate: 135-136 C (isopropanol)
Berechnet für C₂₅H₅₀F₅NO₅^₄H₄O₄ # F 10,07 $ N 2,47 gefunden 10,14 2,49

1-> Z-JJ-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthox£7-äthy1\-4-p-chlor-diphenylmethylen-piperidin.

Schmelzpunkt des Fumarate: 102-103 C (Iso^propanol)
Berechnet für C₂₄H₅₀ClNO^C₄H₄O₄ $> Cl 6,66 5έΝ2,63 gefunden 6,30 2,59

1-(2,3-Dihydroxy-propyl)-4-diphenylmethylen-piperidin. Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 211-212⁰C (Isopropanol) Berechnet für C₂₁H₂₅NO₂.HCl 96 Cl" 9,85 i> N 3,89
gefunden 9,74 3,86

1 - (2-Hy droxy-äthyl) -4-dipiienylme thylen-pipe ridin ·
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 229-230⁰C (Isopropanol) Berechnet für C₂₀H₂₅NCHCl $ Cl" 10,74 S* N 4,24
gefunden 10,26 4,26

1-(2-Hydroxy-äthyl)-4-p-chlor-diphenylme thylen-piperidin. Schmelzpunkt des Chlornydratat 185-186⁰C (Isopropanol) Berechnet für

C₂₀H₂₂ClNO.HCI t Cl" 9,73 C Cl gesamt 19,46 # F 3,84 gefunden 9,92 19,83 3,85

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1 ϊ-t2-HydrOxy-äthyi)''-'4"^p-Iluor-diphenylmethylen-piperidin. ' Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 217-218⁰C (isopro/panol) Berechnet für C₂₀H₂₂FNOoHCl " ft Cl" 10,19 ^i¹ 5,46 $ N 4,27 gefunden 10,48" 5,42 3,99

1-(2-Hydroxy-äthyl)-4-o-methoxy-diphenylmethylen-piperidin. Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 190-191⁰C (lsopropanol) Berechnet für: C₂₁H₂₅NO₂₁HCl $Cl"~ 9,85 56 if 3,89

gefunden "" .".. 10,2.0. 3,80 ' 1 - (2-Hydroxy-äthyl). -4-m-me thyl-diph.enylme thylen-pipe ri din. Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 201-202⁰C (lsopropanol)

Berechnet für C

21^2
gefunden

.HCl ?6 Cl" 10,31 f N 4,07 10,34 '' 4,02

1-(3-Hydroxy-propyl)-4-diphenylmethylen-piperidino Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 190-191°C (lsopropanol) Berechnet für C₂₁H₂₅NOoHCl $> Cl~10,31 $> N 4,07 gefunden 10,48 . ■ 4,01

1-(4-Hydroxy-butyl)-4-diphenylmethylen-piperidin.* Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 185-186°C (lsopropanol) Berechnet für C₂₂H₂₇NO.HCl ^ Cl" 9,90 % N 3,91 gefunden 9,86 ' · 3,91

1-^-Hydroxy-äthyl)-3-diphenylmethylen-piperidin. Schmelzpunkt des Sä Chlorhydrats: 164-165°C (lsopropanol) Berechnet für C₂₀H₂₃NCHCl # Cl" 10,74 ia N 4,24 gefunden 11,1 · 4,22

1-(3-Hydroxy-propyl)-3-diphenylmethylen-piperidin. Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 176-177°C (lsopropanol) Berechnet für C₂₁H₂₅NO.HCl $ Cl"" 10,31 $> N 4,07 gefunden 10,26 4,02

1 - {2-/2- (2-Hydroxy-äthoxy )-äthox2;7-äthyl j-4- (4-chlordiphenyl. methylen)-piperidin.

Schmelzpunkt des Fumarats: 102-103°G (lsopropanol)

₃₄₄₄ 56 Cl 6,66^: " £ N .2„,63 gefunden 5,52 2,59

Berechnet für C₂₄H₃₀ClNO₃^₄H₄O₄

0 0 9842/1938

1-> 2-/2-Hydroxy-äthoxy)-äthoxvj-äthyl<-4-(3-trifluormethyldiphenylmethylen)-piperidin.

Schmelzpunkt des Fumarate: 135-136⁰C (Isopropanol) Berechnet für C₂₅H₅₀F₅NO₅^₄H₄O₄ -Ji F 10,07 Ji N 2,47 gefunden 10,14 2,47

Beispiel 2

1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-(diphenylmethylen)-piperidii

Die Herstellung dieser Verbindung ist Gegenstand des Beispiels 1. Man kann sie gleichfalls herstellen durch Dehydratation des 1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7T4-(alphaalpha-diphenyl)-piperidin-methanols in folgender Weise.

Man sättigt in der Kälte mit gasförmigem HCl eine Lösung von 5 g des Chlorhydrats von 1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-(alpha,alpha-diphenyl)-piperidin-methanol in 500 ml Äthanol. Nach Stehenlassen über Nacht erwärmt man dann am Rückfluss 20 Minuten.

Man verdampft das Reaktionsmilieu bis zur trockne und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol um.

Schmelzpunkt 221-222⁰C.

Berechnet für C₂₂H₂₇NO₂.HCl Ji Cl" 9,48 Ji N 3,74 gefunden 9,48 3,78

Das 1-/2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl7-4-(alpha,alpha-Diphenyl)-piperidin-methanol, welches hier a£s Ausgangsprodukt dient, wurde hergestellt unter Ausgehen von 4-(alpha,alpha-Diphenyl piperidin-methanol und von 2-(2-Chloräthoxy)-äthanol, in Beispiel 1 beschrieben für die Kondensation dieses gleichen Chlorhydrins mit dem 4-(Diphenylmethylen)i>iperidin. Schmelzpunkt des Chlorhydrats 229-23O⁰C (Isopropanol).

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt.

1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-3-(diphenylmethylen)-piperidin ( schon hergestellt in Beispiel 1 nach dem ersten Verfahren) .

009842/1938

Man löst 4 g des Chlorhydrats von. 1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl/-3-alpha,alpha-diphenyl-piperidin-methanol In 100 ml Äthanol. Man sättigt dann die Lösung mit gasförmigem'HCl in der Kfclte, dann erwärmt man unter Rückfluss während ungefähr 4 Stunden, Der Rückstand der Eindampfung unter Vakuum auf dem Wasserbad wird aus Isopropanol umkristallisiert„

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 180-181⁰C (keine Erniedrigung des Schmelzpunktes, wenn,diese Verbindung mit der nach dem ersten Verfahren erhaltenen gemischt wird). '

Berechnet für C₂₂H₂₇NO₂.HCl f Cl*" 9,48 <fo N 3,74 gefunden 10,09 ■ 3,77

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-3-alpha,alpha-piperidin-methanol wurde hergestellt unter .Ausgehen von -3-alpha,alpha-Diphenyl-piperidin-methanol und von 2-(2-Chlor-äthoxy)-äthanol, wie in Beispiel 1 beschrieben für die Kondensation dieses gleichen Chlorhydrins mit 4-DiphenylmethJclen-piperidino

Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 147-148(Isopropanol), Berechnet für C₂₂H₂QNO₅^HCl fo Cl" 9,04 ^ N 3,57 gefunden 9,11 3,49

1-(2-Hydroxy-äthyl)-2-diphenylmethylen-piperidin.

Man erwärmt während 4 Stunden auf 10O⁰C eine lösung von 10 g Bromhydrat des 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-alpha,alpha-diphenylpiperidin-methanols.in 100 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure. . ..-.-. ...-."

Man kühlt die Reaktionsmischung in einer Mischung'aus Eis und Salz ab und dekantiert die oben schwimmende lösung ab. Der Rückstand wird zur dJrockne auf dem Wasserbad und unter Vakuum zweimal eingedampft,' wobei foian jedesmal 50 ml Isopropanol zusetzt. Der Rückstand wird schilesslich in Aceton umkristallisiert» -

Schmelzpunkt dee Bromhydrats: 283-284°0.'

Berechnet für O₂₀H₂₃IiO.SBr. JiBr" 21,34 % N 3,74

gefunden . 21,92 3,70 ,

009 84 2 /193 8

Das als Ausgangsmaterial dienende 1-(2-Hydroxy-äthyl)-2-alpha, alpha-diphenyl-piperidin-methanol war folgendefmassen erhalten worden»

Man erwärmt auf 9O-95°C während ungefähr 6 Stunden eine Mischung von 20 g 2-alpha,alpha-Diphenyl-piperidin-methanol₉ 30 g Athylenbromhydrin und 12g wasserfreier Soda. Nach dem Abkühlen setzt man 40 ml Benzol hinzu, filtriert die Suspension, wäscht mit Benzol, darauf mit wasser und trocknet dann ν

Schmelzpunkt des Bromhydrats: 224-225⁰C. Berechnet für C₂₀H₂₅NO₂.HBr '# Br" 20,37 ^cß> N 3,57 gefunden 19,76 3,56

Beispiel 3. Pharmakologische Versuche

Bei diesen Versuchen wurden die folgenden e rfindungsgemässen Verbindungen verwendet.

009842/1938

O O CD

CD CaJ OO

Verbindung I Verbindung II Verbindung III

Verbindung IV Verbindung V

Verbindung VI Verbindung VII

Verbindung VIII' Verbindung IX

Verbindung X Verbindung XI

VJI

Verbindung XII : 1

Verbindung χϊΧΐΙΙί Verbindung XIV : 1

Verbindung XV ? 1

-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthylZ-^-diphenylme thyIen-pip eri din /2- (2-Hydroxy-äthoxy) -äthylj^-p-chlor-diphenylme thylen-piperidin /2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-m-chlor-diphenylmethylen-piperidin

/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-o-chlor-diphenylmethylen-piperidin •/2- (2-Hydro3*y-äthoxy)-äthyl7-4-p-f luor-dipheny lme thylen-piperidin

/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-p-niethyl-diphenylmethylen-piperidin -(2-Hydroxy-äthoxy)-äthy 17-4-111-1116 thyl-diphenylmethylen-piperidin

-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-p-niethoxy-diphehylmethylen-piperidin /2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-o-methoxy-diphenylmethylen-piperidin

2-/2- (2r-Hydroxy-äthoxy)-äthoxx7-äthyl\-4-ⁱdiphenylme thylen-piperidin

2-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthox^-äthyl\-4-p-fluor-diphenylmethylen-piperi-

^; . din

-(2-Hydroxy-äthyl)-4-diphenylmethylen-piperidin

1-(2-Hydroxy-äthyl)-4-p-fluor-diphenylimethylen-piperidin -/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-m-trifluormethyl-diphenylmethylen-piperidin

-£Σ-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-(p-chlor-p'-fluor-diphenylme thylen)-piperidin

Die bronchien-erweiternde Wirkungen.

1. Beim bronchitisehern Hund

Verfahren: Die Hunde werden bronchitisch gemacht durch Aussetzung an SO₂.(Gf.J.LULLING, J.PRIGNOT, P.LIEVENS,Arch.Pharmafc

u.expoPath. 261,(1968), 1-25.

(R) Bei diesen Tieren wird der zähe Widerstand/der Atmungswege

deutlich erhöht.

Ergebnisse; Eine sehr merkliche Verringerung dieses Widerstände (R), 50$ überschreitend, wurde erhalten nach Verabreichen der Verbindung I (2 mg/kg auf intravenösem Weg) oder der Verbindung X (0,1 mg/kg auf intravenösem Weg oder 1 mg/kg per os.

Weniger erhebliche Verengerungen (30$)wurden beobachtet nach Verabreichung der Verbindungen XI und XII (0,32 mg/kg auf intravenösem Weg).

Eine ähnliche Wirkung wird erhalten nach Verabreichung von Theophyllin in einer Dosis von 4 mg/kg auf intravenösem Weg«

2.Beim Meerschweinchen

Verfahren: Variante der Arbeitsweise von KONZETT-RÖSSLER, (cf. H.KONZETT & R.RÖSSLER.Arch.exp.Path.Pkarmakol.195,(1940), 71-74.

Das anästhisierte und kurarisierte Meerschweinchen wird künstlich beatmet. Der endotracheale Druck wird registriert. Wiederholte bronchiale Krämpfe werden durch aufeinanderfolgende intravenöse Injektionen von Acetylcholin, Histamin oder Serotonin hervorgerufen. Die wirksame Dosis von 50$ (DE 50),welche diese Krämpfe verhindert, wird berechnet.

Ergebnisse: Die DE 50 gegenüber den verschiedenen erzeugten Bronchi alkrrasfpxwi sind in die folgende Tabelle aufgenommen.

stellt fest, dass diese Substanzen eine massige antibronchokonstriktive Wirkung gegenüber Acetylcholin und bemerkenswerte antagonistische Wirkungen gegenüber histaminischen oder serotonischen Bronchialkrämpfen besitzen.

009842/1938

	Verbindung I	-17-	Acetylcholin	Histamin
DE	Verbindung II	(in mg/kg.)	1.5	0,030
	Verbindung V	Serotonin	9	0,1
Verbindung IV	0,0075	8,5	0,065
Verbindung XIV	0,065	2,1	0,17
Verbindung VI	0,01	8	0,55
Verbindung VII	0,048	9, .	0,1
Verbindung X	0,0045	4,5	0,1
Verbindung XII	0,003	0,65	0,07
Verbindung XI	0,0045	3,6	0,11
Verbindung VIII	0,007	1,6	0,076
Verbindung IX	0,039	7,8	■ 0,043
Verbindung XIII	0,01	2,45	0,23
Theophyllin	0,013	5,2	Q,007
Antihistaminwirkung	0,004	7	3,5
0,018
3,5

Die Antihistaminwirkung der erfindungsgemässen Produkte wurde an Meerschweinchen untersucht nach der Methode von BEVET und STAUB /C.R. Soc.Biol.IgJ., (1937),5417 ,welche leicht abgeänderwurde durch S.IEVIS u.a. Arch.Intern.Pharmacod.109,(1957)128.

Dieser Test^ besteht darin, die Zahl der toxischen Dosen an Histamin (Injektion auf intravenösem Wege) zu bestimmen, welch« durch vorhergehende Verabreichung des antihistaminischen Agens neutralisiert werden, Amplitude und Dauer der Wirkung werden geschätzt.

Die zu prüfenden Produkte werden verabreicht entweder auf intravenösem Wjg (2,5 mg/kg), oder auf oralem Weg (2,5 mg/kg pro Katheder).

Bei den Kontrollen schwankt die Mindestdosis an Histaminchlorhydrat (auf intravenösem Weg),welche 100$ der Meerschweinchen tötet, (300 bis 400 g Körpergewicht) zwischen 0,4 und 0,5mg/kg.

009842/1938

Verbindung Neutralisierte toxische Histamindosen

nach 1 stunde	600	oraler	nach 4	400	Stunden
intravenöser	600	Weg	intravenöser	1000	oraler
Weg	1200		Weg		Weg
1200	600
600	1000
800	1000
1000 '	600
		600

III

Pur die Verbindung XV ist nach 24 Stunden die Aktivität noch 400 (auf intravenösem Weg) und 600 (auf oralem Weg).

Kreislaufwirkungen "in vivo" Methode

Beim anästhesiertem und künstlicher Atmung unterworfenem Hund werden die hemodynamischen Wirkungen unter den Versuchsbedingungen erforssht, wie sie von WELLENS & WAUTERS, Arch.int.Pharmacodyn.171.(1968),246-250 beschrieben sind. Die kardianischen, muskulo-kutanischen und cerebralen Wirkkngen werden gemessen mit Hilfe von peri-arteriellen Sonden, welche um die Aorta und die Arterien der Schenkel und des Rückgrats angebracht sind.

Ergebnisse

Die peripherische muskulo-kutanische Leistung wird deutlich stimuliert durch die meisten der getesteten Substanzen. Eine auffallende Erhöhung (grosser als 20% während mehr als 20 Minuten) wird beobachtet nach Verabreichung auf intravenösem Weg von 1 mg/kg für die Verbindungen I und V, von 2 mg/kg für die Verbindungen II, XIV, VI, X, XII und XI. Mitunter ist die Steigerung der femoralen Leistung sehr bedeutend (50bis 100$) und kann während mehr als 1 oder 2 Stunden andauern. Solche Wirkungen werden beobachtet nach Verabreichung der Verbindung V (0,1 bis 2 mg/kg auf intravenösem Weg, 2 bis 10 mg/kg auf intraduodenalem Weg).

0098A2/193 8

Wegen ihrer physiologischen Regulierung kann die Cerebralleistung nicht so bedeutenden Schwankungen unterworfen werden wie man es "bei dem Grade des muskulo-kutanischen Kiaslaufs beobachten kann_o

Eine massige,aber bedeutsame Steigerung der cerebralen Leistung wird erzeugt durch mehrere geprüfte Substanzen, insbesondere durch die ä*e Verbindung V (1 mg/kg ρ auf intravenösem Wege) und Verbindung XII (2 mg/kg auf intravenösem Weg) β

Die vasodilatorischen Wirkungen auf den Grad des femoralen od cerebralen Kreislaufs sind verhältnismässig spezifisch in dem Sinn, dass sie von einer Stimulierung der kardianischen Leistung begleitet werden, welche viel massiger oder mitunter Null ist.

Unter den gleichen Versuchsbedingungen vergrössert das Theophyllin nicht melSljKlich die femorale Leistung; andererseits ruft es eine starke Steigerung der cerebralen Leistung hervor, aber nur,bei einer Dosis von 20 mg/kg auf intravenösem Weg_e Diese letztere Wirkung ist von einer erheblichen Beschleunigung des Herzrhythmus begleitet.

Aus dem Vorhergehenden sind folgende Schlüsse zu-ziehen:

Sie erfindungsgemässen Produkte haben eine wohltuende Wirkung auf den Blutumlauf in dem muskulo-kutanen und cerebralen Gebiet.

Coronardilatorisehe Wirkung gemessen nach der Methode Langend'orff

Methode :

Das isolierte Herz des Kaninchens wird durch elektrische Reizung in Fibrillation versetzt.

Das Coronargebiet wird durch Kanülierung der Aorta perfusiert Der Perfusionsdruck ist konstant und die Menge an Perfusionsflüssigkeit (Tyrode) wird gemessen.

0 0 9 8 4 2/1938

16667

-20-	Ergebnisse	Vergrösserung der Menge in #	Zahl der Tiere	welche dieje-	mittels der folgenden Prüfungen	P., TAN DE	ff ISNBaEERS C:
Verbindung Konzentration /ig/ml	37	12			&., DEHOEN P., HERHANS B., VAN
I 1	65	12		Potentialisation desPemtobarbitale: (JANNSBN	VAN DER EYCKEN C,
2	134	12	Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen auf das	Westeringh G., JAGTJENEAU *
5	148	12	Zentralnervensystem wurde	DAELE G., SCHELLEKENS K.,
20	113	12	bestimmt.
II 5	145	12
20	24	12
V 1	55	12
IV)	142	12
5	116	12
20	81	12
IV 5	119	9
VI 5	121	9
VII 5	172	12
20	103	12
'III 5	75	12
X 5	153	12
20	31 39 76 147	12 12 12 12
Theophyllin 20 50 100 200
Schlüsse		In dieser Prüfung haben die verschiedenen Substanzen eine
		sehr bedeutende coronardilatoifische Wirkung,
	nige des Theophylline weit übersteigt.
Wirkungen auf das Zentralnervensystem

009842/1938

Omö»NAL INSPECTED

J.Med.Pharm.Chem.l, (1959),281-29T₀

Drehstange: (DTmHAMH₀W., MIYA T₀S.: J.Amvpharm.Assoc.£6,

(1957), 208). ■

Verhalten (aufgeregt oder beruhigt)? IRWIN S.,.: Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry,Aug.(1959),3-7,

Colby Junior College, New London).

El ektr ο enc ephal ο gr amm (EEG)VgIURGEA S-. und MOEYERSOONS,

Med.Exp.8 ,(1-963), 66.

Die bei diesen Prüfungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt (je kleiner der Zahlenwert ist, umso aktiver ist die geprüfte Substanz);

Verbindung Potentialisation Drehstange Verhalten EEG

des Pentobarbitals aufge- beru-. " regt higt

I S O 14 R P 31 + + beruhigt

II SO 44 EP 13,5 + beruhigt V SO 7 R P 21 +'"■+." aktiv IV S 0 14 R P 33 + ■

XV S 0 16,5 R P 10,5 + +

VIII S 0 5 BP 16 t Λ+

X S 0 9 + +

Bedeutung der Buchstaben/ und Zahlenwerte: S Maus;' 0 Verabreichung auf oralem Weg,· R Ratte; P Verabreichung auf parenteralem Weg; Zahlenwerte:ausgedrückt in mg/kg des Tiers...

Die erfindungsgemässen Verbindungen, in Form der freien Base oder i^hrer Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch zulässigen Säuren können auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg in Dosen von je 10 bis 60 mg und gemäss dem verabreichten Weg in Verbindung mit in der Pharmazie üblichen Hilfemitteln und Lösungsmitteln verabreicht werden.

0 0 5842/1938

Claims

Patentansprüche

"UDiphenylmethylen-piperidine der allgemeinen Formel

woMn bedeuten: A Wasserstoff, Halogen, Halomethyl, Alkyl,

Alkoxy oder Cyanq und

R Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl oder

Hydroxyalkoxyalkoxyalkyl, wobei die Alkyl- und Alkoxyradikale geradekettig oder verzweigt sind und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten,

und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch zulässigen Säuren.

2.Verfahren zur Herstellung der Diphenylmethylen-piperidine des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diphenylmethylen-piperidin der Formel

mit einer Verbindung der Formel Z-R kondensiert, wobei A und die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und Z eine reaktionsfähige Gruppe· darstellt, welche mit dem Wasserstoffatom reagieren kann, das sich am Stickstoffatom des Piperidine befindet, und vorzugsweise ein Halogen ist.

009842/1938

'3β Verfahren zur Herstellung der mpiienylmethylen-piperidine des Anspruchs 1, dadurch g e k e η η ζ e i e h η e t , dass man ein alpha,alpha-Diphenyl-N-R-piperidin-rmethanol der Formel

der Einwirkung eines dehydratisierenden Agens unterwirft, wobei A und R die gleiche Bedeutung wie· in Anspruch 1 haben«

4. Neue Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, nämlichί

a) 1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy) -äthyl7-4-(diphenylmethylen)-piperidin,

b) 1-^-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-(p-chlor-diphenylmethylen) piperidin,

c) 1 -/2-(2-Hydroxy-äthoxy) -äthyl7~4-(m-chlordiphenylmethylen) piperidin,

d). 1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-ⁱ(o-chlordiphenylmethylen)-piperidin,

e) 1 -/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-(m-trifluormethyldiphenylmethylen)-piperidin,

f) 1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-(p-fluordiphenylmethylen )-piperidin,

g) 1 -/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthy1/-4-(p-pethyldipheny!methylen) piperidin,

h) 1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-(m-methyldiphenylmethylen] piperidin

i) 1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-3-(diphenylmethylen)piperidj

009842/1938

2)1-/2-(2-Hydroxy-äthoxy)-äthyl7-4-(4-chlor-4'-fluordiphenylmethylen)-piperidin,

K) 1-/^-(2-Hydroxy-äthoxy)-ä thylj^-p-trifluürme thyldipheny lme thy 1 en-pip eri din,

1) 1-/~-(2-Hydroyy-äthoxy)-äthyl.7-4-p-t-butyldiphenylmetiJ_tYlen piperidin,

m) 1-/"-(2-Hy droxy-äthoxy )-äthylJ7-4-( 3,4-dime thyl-dipheny 1-methylen)-piperidin,

η) 1 -/2- ( 2-Hy droxy-äthoxy) -äthy l7-4 -p-nie thoxy-dipheny lme thylen-piperidin,

ο) 1-/.Ϊ- (2-Hy droxy-äthoxy )-ätliyl7-4-o-methoxy-diphenylTneth,vle piperidin,

ρ) 1 - /2-/2- (2-Hy droxy-äthoxy) -ä thox.y_7-äthyl I -4-dipheny 1-methylen-piperidin,

q 1- )2-/ß- (2-Hy droxy-äthoxy )-ätfioxyJ7äthy;K 4 -p-fluor-dipheuy 1-methylen-piperidin

r) 1 - /2-/2- (2-Hy droxy-äthoxy) -äthoxy_7-äthyl I -4-p-trii'luormethyl-diphenylmethylen-piperidin,

s) 1 - / 2-/2- (2-Hy droxy-äthoxy) -äthoxy_7-äth,yl Wi -m-trif luorme thyl-dipheny line thyl en-piperi din,

t) 1 > 2-/2-(2-Hy droxy-äthoxy )-äthoxy_7-ä thyl \-4-p-ohlordiphenylmethylen-piperidin,

u) 1-(2,5-Dihydroxy-propyl)-4~diphenylmethylen-piperidin, ν) 1 -(2-liydroxy-ä thy l)-4-dipheny !.methyl en-pipe rid in,

w) 1 - (2-Hydroxy-ätliy 1) -4 -p-chloi'-diplienylmethylen-pi pe rid i η, χ) 1-(2-Hydro>:y-äth,yl)-4-p-i'luor-diphenylmethylen-pipcridJn, y) 1-(2-Jiydroxy-äthyl )-4-o-methoxy-diphenylmeti:ylen-pipei-idi2

ζ) 1 - (2-Hydroxy-ä tii.vl) -4 -m-mc thyl-dipheny line tiiy 1 en-pi pe ri ti in,

aa) 1 - (ö-Hy droxy-MSJi J -4 -*fs«i^36il^S.~d i ph eny line thyl en~p i pe fid in,

ab) 1 - (4 -H₁V d \ -oxy -I)₁; ty 1) -4 -d i |)h eny lme thy I en-pi pc ri din,

ac) 1-(;'-H,ydrox,Y-n i hy! )-r>-dipht?ny]meth,ylen-pj peri din ,

ad) 1-( "'-iJydj-oxy-prop.v.1 )-'5-di phrny] inc l.iiy.l en-pi peridin,

Ü Π [) S-, ' / ! ¹J 3 ί

ORfQlNAt,

2016867

-25-

ae J Ir-J 2-^2- (2-Hydroxy-ätii©xy) -äthoxvj-äthyl < -4- (4-c! diphenylmethylen)-piperidin, ■ ■

f) 1 - ^ 2-^2 - (2-Hydroxy-äthoxy) -äthoxvj.-äthyll -4- (3-trl f lnormethyl-diphenylmethylen)-plperidln_:,

ag) 1-{2-Hydroxy-äthyl)-2-d|fenyi:en-piperidin₀ .

5ο Arzneimittel, welche auf das Klveau des cardiovaskularen, des putoonaren oder des .Zentralnervensystems'und" als Antihistamine und Antiserotonine wirken, dadurch ge k e η η zeichnet, dass sie mindestens eines der Diphenylmethylen-piperidine von der Formel des Anspruchs 1 enthalten,

6. Arzneimittel, welche auf das Niveau des cardiovaskularen, des pulmonaren oder des .Zentralnervensysteins und als Antihistamine und Antiserotonine wirken, dadurch g e ke η η. ~~ zeichnet, dass sie mindestens eines der.im Anspruch 4 genannten Diphenylffletbylen-piperLdlne enthalten,

7» Feste ©der_flüssige Arzneimittel zur Verwendung auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg, dadurch g e k e η n ζ e I e h ja et ■, dass sie mindestens ein .Diph'enylmethsrlen-plperidln der allgemeinen Formel 1 iin ¥ertoindu?ag mit üblicherweise in

Pharxiia-zie ·

der »Ä3E&3C1I verwendeten Exzipientlen einsehllessen.

6. Feste oder flüssige Arzneimittel zur ferwendung auf oralem, parenteralem oder rektalem.Weg, dadurch g e k e η η ζ e i c h ■ η e t -, dass sie" mindestens eines der in Anspruch 4 .genainnteB. Diph.e3aylmethylen-plperidine_i ioa ¥er-toindun^_; mit üblicherweise in der Pharmazie verwendeten Exzlplentlen einschllessen,.

Ö 0 9842/1931;

SAD OHlölNAt