DE1493922A1

DE1493922A1 - Camarinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1493922A1
Application number: DE19641493922
Authority: DE
Inventors: Eugene Boschetti; Darius Molho
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1963-04-05
Filing date: 1964-04-01
Publication date: 1969-06-04
Also published as: OA01035A; BR6458001D0; NL6403592A; BE646029A; US3293255A; FR1397382A; CH428762A; FR1369991A; GB1017433A

Description

Τ"\ Τ\· \VT 1 NeUS /\nGCnriTt HlldastraSe 18 Τΐ/βη

Dr. Dieter Weber ■;———— _P._o. B_0xI₃₂₇ -"-'⁸P.

Patentanwälte 62 Wiesbaden τ*** ewaj w » »

Oustav-rreytag-Sfr. 25 .

Telegrammadresse: WILLPATENT pQ»tf»Ch 1327 Serie 1091/116.5

Postscheck: FranHurt/Main 6768 ' P*e*lT»ci ä# '

Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden

KontoNr-^or 1493922

P 14 93 922.I (L 47 460 IVb/12 q)
Lipha Lyonnaise Ind.

Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique 115 Avenue Lacassagne, Lyon (Rhone) / Prankreich

Cumarinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Prioritäten: v.5.April I963 in Prankreich Anm.Nr.: PV 93Ο 6l2

v.12.Mär2 1964 in Prankreich Anm.Nr.j PV 967 044

Die Erfindung betrifft Cumarinderivate der allgemeinen Pormel

CON

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R„ ein Vasserstoffatom oder Halogenatom, R„ ein

9 0 9823/1175

- 2

w ιλλ. λ 4»*»*· ~

j *t W vj vj 4. A

Was s er s toff a torn, Halogenatom, einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Nitrogruppe bedeutet, A die in Verbindung mit B und dem benachbarten Stickstoffatom erforlichen Atome zur Vervollständigung eines N-Alkylpiperazihoringes oder den Rest -(CH₂) - N bedeutet, worin

η eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylrest oder das erste Kettenglied, das sich an das benachbarte Stickstoffatom eines gesättigten heterocyclischen Kernes anschließt, und R, einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, niedermolekularen Hydroxyalkyl-, Arylrest oder das letzte Kettenglied, das sich an das bena-chbarte Stickstoffatom eines gesättigten heterocyclischen Kernes aBchließt, bedeutet, und B ein Wasserstoffatonpoder die in Verbindung mit A und dem benachbarten Stickstoffatom erforderlichen Atome zur Vervollständigung eines N-Alkylpiperazinringes bedeutet.

Auch betrifft die Erfindung die Salze dieser Verbindungen mit organischen oder Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Nikotinsäure, oder beispid-sweise die Natriumsalze .

Diese Verbindungen gewinnt man in der Weise, daß man in der Wärme einen Alkylester der Formel

909823/1175

OR₁

COOR

worin R ein Alkylrest ist und R., R_ und R_ die obige Bedeutung haben, mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel

HN

worin A und B die obige Bedeutung haben, kondensiert. Zweckmäßigerweise verwendet man dabei Alkfdester der obigen Formel, in denen R der Äthylrest.ist. Der während der Umsetzung gebildete Alkohol kann durch Destillation abgetrennt werden.

Gemäß einer anderen Methode lassen sich die Carboxamide der allgemeinen Formel

CONH -

.R,

- N

worin n, R-, R_, R-,

und R_ die oben angegebenen Be

deutungen haben, mit guten Ausbeuten erhalten, indem man in der Wärme einen Alkylester der Formel

909823/11 ?.B- _ _h _

COOR

worin R₁ R-, R_ und R_ die oben angegebenen Radikale sind, mit einem Aminoalkohol der Formel H_N - (CH₃ ) OH kondensiert, worin η einen der oben angegebenen Werte hat, dann den Hydroxylrest durch ein Halogen, wie Chlor, vorzugsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid unter Erzielung eines Zwischenproduktes von der Formel

CONH - (CH₂) - Cl

substituiert und diesen Zwischenstoff auf ein Amin der

-R,

Formel

k einwirken läßt, worin Rj, und R₁,

die oben angegenen Bedeutung» haben.

Die Salze der Verbindungen nach der Erfindung werden durch Neutralisation erhalten; beispielsweise im Fall der Chlorhydrate durch Einwirkung von Chlorwasserstoffgas auf die freie Base.

909823/1175

U 3 39-22

Überraschenderweise besitzen die Curaarinderivate nach, der Erfindung als erste synthetisch herstellbare Verbindungen fibrinoly tische Aktivität. Bisher konnte Fibrinolyse nur durch natürlich vorkommende Enzyme, wit» Streptokinase, bewirkt werden, doch hatten diese Enzyme den Nachteil, daß sie bei der klinischen Verabreichung zu · Scheckbildungen bei dem Kranken führten. Die Verbindungen nach der Erfindung dagegen entwickeln fibrinolytieehe Aktivität ohne gleichzeitige Schockwirkung. Außerdem besitzen sie lokalanästhetische, antünflammatorische, anaige tische und antitussive Eigenschaften. Die fibrinolytische Aktivität wurde nach der Methode von T.Astrup und S.MÜllertz (Archives of Biochemistry and Biophysics, Band 40_f 1952, Seiten 3k6 bis 351) bestimmt. Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Prozentwerte wurden entsprechend den Angaben auf den Seiten 348 bis 350 dieser Literaturstelle ermittelt. Als Standard wurde das Chlorhydrat des Cumarinderivates nach der Erfindung verwendet, in dem Rj=R-=C₂H„, R =R₂=R,,=rB=H und nS2 ist. Die Aktivität dieser Verbindung wurde mit 100 <$> angenommen. Im Vergleich dazu betrug die Aktivität von Äthylurethan nur 6 $>.'

909823/1175 _ ₆ _

OWGlNALtNSFECTED

Verbindung

H93922

Aktiyxtät nach T.Astrup und

S.Müllertζ (Archives of Biochemistry and Biophysics, 1952, 40, S.'346 bis

351)

gegenüber Standard: R₄=R-SC₃H₅; R₁=R =R =B=H; n=2 (Chlorhydrat)

Standard	100 $
R₄=H; R₅=CH₃; R₁=R₃=R₃=B=H; n=2 (Chiorhydrat)	119 f>
R₄=R₅=CH₃; R₁=R₃=R₃=B=H; n=2 (CHlorhydrat)	135 f>
R₄=R₅=C₃H₅J R₁=R₃=R₃=B=Hj n=2 (Nikotinat)	48,5 f>
R₄-R₅=Morpholinoj R₃=CH₃; R₁=R₃=R₃ =B=H; n=2	70 f>
R₄=R₅=CH₃JR₃=CH₃; R₁=R₃=B=H; n=2	86 f>
R₄=R₅=C₃H₅; R₃=CH₃; R₁=R₃=B=H; n=2	86 $
R₄=H; R₅=CH₃; R₃=CH₃; R₁=R₃=B=H; n=2	35 $
R₄=CH₃-CH₃-OH; R₃=H; R₁=R₃=R₃=B=H; n=2	108 #
R₄=R₅=C₃H₇; R₁=R₃=R₃ ¹¹B=H; n=2	114 $
R₄=R₅=C₄H₉ iso; R₁=R₃=R₃=B=H; n=2	121 #
VVW' V^Bri »χ-»,-««· -»	70 i»
R.-R_ς^Morpholine» ; R- =R ==R^s=B=H; n=3	108 %
A-B=N-Methyl-piperazino; R₁=R₃=R₃=H	200 #
R₄-R^Piperidino; R₁=R₃=R₃=B=H; n=2	45 i>
R₄-Rg=Piperidino; R₃=Br; R₁=R₃=B=H; n=2	31 #

909823/117S

U93922

Die antijLnflammatorische Wirkung wurde nach zwei Methoden bestimmt. Die erste Methode von Van Cauwenberge und J. Lecomte ist in'^MRevue francaise d·etudes cliniques et biologiques", 1959, Nr.2, Band IV, Seiten 128 bis 137, beschrieben und nimmt als Vergleichssubstanz Acetylsalicyisäure. Die zweite Methode nach C.A.Winter et al. ist in "Proc.Soc.Exp.biol.Med.", Hl (1962), Seiten 5kh bis 5^7» beschrieben und verwendet als Vergleichssubstanz l,2-Diphenyl-3»5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin. Die Ergebnisse der beiden Untersuchungen sind in den beiden nachfolgenden Tabellen wiedergegeben und zeigen, daß die antiinflammatorische Aktivität in der Größenordnung der Vergleichssübstäiiz liegt.

909823/1175 - 8 -

Verbindung Aktivitätskoeffizient	100
Acetylsalicylsäure	70
(N-Di-n-propyl-aminoäthyl) 3-carboxamido-4-hydroxy-cumarin	75
(N-Di-n-butyl-aminoäthyl)-3- carboxamido-4-hydroxy-cumarin	100
(N-Di-isobutyl-aminoäthyl)-3- carboxamido-4-hydroxy-cumarin	155
(N-Monomethylaminoäthyl)-3- carboxamido-4-hydroxy-cumarin

Verbindung Aktivitätskoeffizient	100
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n- butyl-pyrazolidin	100
(N-Di-n-^pr opyl-aminoäthyl) -3- carboxamido-4-hydroxy-cumarin	10Ö
(N-Di-n-butyl-aminaäthyl)-3- carboxamido-4-hydroxy-cumarin	₉₃
(N_Di-isobutyl-aminoäthyl)-3- carboxamido-4-hydroxy-cumarin	88
(N-Monomethylaminoäthyl)-3- c arb oxamid ο-4-hydroxy-cumarin

'■ -^- ν H93922

Die lokalanästhetische Wirksamkeit der Verbindungen nach der Erfindung ist in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben. Spalte 1 der Tabelle zeigt die Werte nach der Methode von Lechat, und diese Methode ist in der Dissertationsarbeit von Paul Lechat in der medizinischen Fakultät der Universität Paris mit der Nummer 425 (1955) beschrieben. Die Werte der zweiten Spalte der Tabelle auf Seite 10 sind nach der Methode von Moukhtar und Bulbring-Wajda ermittelt worden. Diese Methode ist in "C.R.Soc. Biol." (1909), 66, No.1, Seite 187 und J.Pharm. (19^5), 851 Seite 78, beschrieben. Als Standard wurde bei diesen Untersuchungen Xylocain in einer 1^-igen Lösung für die Kontaktlokalanästhesie, und in einer 0,25 $-igen Lösung für die Infiltrationslokalanästhesie verwendet. Die Vergleichssubstanzen wurden in gleichen Konzentrationen angewendet, wobei die Aktivität gegenüber Xylocain auf die Weise ermittelt wurde, daß die Lösungen der Vergleichssubstanzen vor der Verabreichung nach und nach in bestimmten Prozentsätzen verdünnt wurden, bis man mit einer so verdünnten Lösung die gleiche Wirksamkeit wie mit der unverdünnten Xylocainlösung erhielt. Aus dem Verdünnungsgrad der Vergleichsproben ließ sich damder Koeffizient im Vergleich mit Xylocain leicht errechnen.

- Io -

009023/1175

	Koeffizienten	Infiltrat!ons- 1okalanäs the- sie
Produkt	Kontaktlokal anästhesie	100 ^
Xylocain	100	250
^R4^=R5^=;C4^H9ⁿ 5 R₁=R₂=R₃=B=H 5 n=4 (Chiorhydrat)	400	5OO
R SR₅=C₂₁H₉Ii; R₁=R₂=R₃=B=H; n=3 (Chlorhydrat)	200	100
R^=R₅=C₃H₇Ii; R₁=R₂=R₃=B=H; n=2 ( Chlorhydrat)	100	400
R_Zt=R₅=C_2tH₉n; R₁=R₂=R₃=B=H; n=2 (Chlorhydrat)	IfOOO	K 100
R^=CH₃; R₃=R₁=R₂=R₅=B=H; n=2 (Chlorhydrat) ,	< 100

Die antitussive Aktivität wurde durch einen Versuch zur Verhinderung von Husten, hervorgerufen durch Ammoniakaeroaoleinwirkung, auf das Meerschweinchen, geprüft. Der angegebene Koeffizient ist gleich dem Verhältnis der lethalen Dosis (LD-₀ I.P. aintraperitoneale Injektion) an der Maus zur aktiven Dosis 100 des Produktes am Meerschweinchen (Dosis, welche den Husten vollkibinmen unterdrückt).

00 982 371176

- 11 -

Product	Aktivitätskoeffizient
Codeinphosphat / '■*■'.■	7,5
R₄=R₅=Q₄H₀Ii l R₁=R₂=R₃=BsH n=2 (Chlörhydrat)	Ι4θ . _ -ft = 10
R₄=R₅=C₄H_9nJ R₃=CH₃ (bei 8) R₁=R₂=B=Hf n=4 (Chlorhydrat)

Die Untersuchung der hypotensiven Aktivität am Hund hat die schwache ganglioplegische Wirkung gewisser Produkte gezeigt.

Die Toxizitäten der vorliegenden Verfahrensprodukte erwiesen sich als gering. So liegt der LD„ -Wert für Mäuse bei oraler Verabreichung zwischen I50 und 1800 mg/kg. Das Derivat, in dsm R₄-Re ^der Mprpholinorest, R₁=R₂=R^=B=H TM n=2 ist, besitzt, einen LD-_O-Wert von I50 mg/kg. Die Derivate, in denen n=k und R₄=R^=C H₇(n) oder C₄H₉(n) und R„=CH„ ist, besitzen eine Toxizität (LD,,._) von 162 mg/kg. Die Derivate, in denen

und

Alkylreste oder Cycloalkylreste und

Wasserstoff, oder Halogen, wie Brom oder Chlor, sind, besitzen Toxizitäten zwischen 6kO und 1800 mg/kg. Diese Tixizitäten liegen so hoch, daß _si_e bei der Betrachtung des pharmakologischen Effektes nicht in Rechnung gestellt werden müssen, da die verabreichten Dosen sehr wesentlich darunter liegen.

9 Θ 9$ 21/U? I

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert,

Beispiel 1

(N-Dimethylaminoäther)-3-carboxamido-4-hydroxycumarin

CONH - (CH₀)_o - N

Man erhitzt 5 Minuten bei 130°C ein Gemisch von 2,34 g (0,01 Mol) 4-Hydroxycumarin-3-äthylcarbonat mit 1,05 g (0,012 Mol) N.N-Dimethyl-äthylendiamin (Siedepunkt bei normalem Druck Kp.=101-104⁰C, erhalten gemäß EL Crisol 7» 19-23, 1953)» wobei man den während der Reaktion gebildeten Alkohol abdestilliart.

Beim Abkühlen erstarrt das Produkt in der Masse. Es wird dann mit warmem Alkohol gewaschen. Nach Umkristallisation aus einem großen Volumen warmen Azetons schmilzt das Produkt bei 210°C. Die Ausbeute beträgt 2,25 g.

Das durch Einblasen von Salzsäuregas in eine warme alkoholische Suspension gebildete Chlorhydrat löst sich nach Maßgabe seiner Bildung und kristallisiert dann in der Kälte aus j es schmilzt bei 243 - 245°C.

»09023/1176 „ ₁₃ .

Gewichtsanalyse (Hydro chi or id)

berechnet 8,96 gefunden 8,83

Beispiel 2

(Ν—Diäthylaminoäthyl)-3-carboxamido-4-hydroxyoumarin

CONH- (CH₂)₂ - N

Man erhitzt eine Stunde bei 15Ö°C 4,68g (0_t02 Mol) 4-Hydroxycumarin-3-äthylcarbonat mit 2,78 g (0,024 Mol) Ν,Ν-Diäthyl-äthylendiamin (Kp.= 144 - l45°C{ J-rAm.Chem. Soc. 67, 539, 1945), wobei der bei der Reaktion gebildete Alkohol abdestilliert tfrd.

Nach Abkühlung erstarrt das Produkt in der Masse} nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man es in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt F ■ 154 - 155°C Die Ausbeut· beträgt 4,6 g.

Das Chlorhydrat wird durch JSinleiten eines Salasäuregasstoms in die Lösung der frei« Base in absolutem Alkohol erhalten. Dieses SaIs schallst bei 225°C

■'- 14 -

809823/1176

Die Base kann auch ohne Abdestillation des während der Reaktion gebildeten Alkohols hergestellt werden, indem man einfach die verwendetet Ausgangsstoffe in denselben Mengenanteilen zwei Stunden unter Rückfluß bei 100°C erhitzt.

Gewichtsanalyse

C # H #

berechnet 63,15 6,57

gefunden 62,79 6,68

Das entsprechende Nikotinat wird durch Einwirkung von Nikotinsäure in einer Menge von 1,23 g auf 3,04 g (0,01 Mol) Base in absolutem Alkohol hergestellt. Zwecks Auflösung erhitzt man, und das gebildete Salz kristallisiert in der Kälte. Man erhält ein weißes Produkt vom Schmelzpunkt P = 147 - 150°C.

Gewichtsanalyse (Nikotinat)

C # H £ N i>

berechnet 61,82 5,85 9,83

gefunden 61,30 6,08 9,92

Beispiel 3

(N-Di-n-propyl-amlnoäthyl)-3-carboxamido-^-hydroxycumarin

009823/1175

CONH - (CH₂)₂ - N

C₃H₇

Jüine Stunde und 30 Minuten erhitzt man bei l40°C ein Gemisch von 11,7 g (0»05 Mol) ^-Hydroxycumarin-S-äthylcarbonat und 8 g (0,055 Mol) N.N-Di-n-propyläthylendiamin (Kp.₃₉ ^ _mixlibar =87 - 88°C} C.R.Acad.Sci.UR.S.S. 55, 315 - 317» 19^7), wobei ma» den während der Umsetzung ge» bildeten Alkohol abdestilliert. Bei der Abkühlung erfolgt eine Kristallisation des Produktes und nach Waschung mit siedendem Wasser und UmkristallisatL on aus Alkohol erhält man eine Ausbeuteten 12,2 g (73 #). Das Produkt besteht aus freinen weißen Kristallen und schmilzt bei 130°C.

Das Chlorhydrat der Formel ^Ο!8^Η24^Ο4^Ν2' ^{HC1 sclunilzt} 189°C.

Gewichtsanalyse

berechnet 58,61 6,78 7,59 gefunden 58,65 6,73 7,6k

Beispiel k

(N-Di-n-butyl-aminoäthyl) -3- carboxamixlo-4-hydr oxy cumarin

- 16 -

0008137 V

OH

CONH - (CH_)_ -N

2'2

Bei ungefähr l40 - 150°C erhitzt man eine Stunde und 30 Minuten ein Gemisch von 2,34 g (0,01 Mol) ^-»Hy rin-3-äthylcarbonat und 2,06 g (0,012 Mol) N,N-Di-n-butyläthylendiamin (KpV₁₇ *_ _millilt)a = 99°C;J.Am.Chem.Soc. .67,

V-. - ' V. „ _■:■ ..V. ■; v,;. *.>r» .-.;.· 539» 1945). Nach Abkühlung und eingießen in kalten Alkohol liefert das erhaltene Öl ein kristallisiertes Produkt. Eine zweite Kristaliisatioh aus verdünntem Alkohol ergibt ^in weißes Produkt, das bei 110 C schmilzt. Die Ausbeut"e"be-~ trägt 70 ^«-Das entsprechende -Chlorhydrat

Gewichtsanalyse (Hydrochiorid)

berechnet,
gefunden

,-B, Ji

60,52 7,31 60,54 7,30

; 7,06^

6 ^f

Beispiel 5

(N-Diisobutyl-aminoäthyl)^-carboxamido-^-hydroxycumarin

CONH-(CH₂)₂ - Ii

909823/11^5

CH₂-CH

CH₂-CH (CH )₂

- 17 -

IKSPECTtSD

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 4 arbeitet man mit Ν,Ν-Diisobutyl-äthylendiamin (Kp.-.. J₁₁J₁, =

21 millibar

86°C). Die erhaltene Base schmilzt bei 78⁰C nach Umkristailisation aus Alkohol. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei 179 - 180⁰C.

Gewichtsanalyse

C # H ^ N i»

berechnet 60,55 7,31 7,06 gefunden 6O,54 7,27 7,18

Beispiel 6

(N-Di-sec.-butyl-aminoäthyl)-3-carboxamido-4-hydroxycumarin

CH₂-CH₃

Entsprechend den Bedingungen des Beispiels k arbeitet man mit N,N-Di-sec.-butyl-äthylendiamin (Kp._oo .,,._t »

- . 2j miXXioar

95 - 96°C; JSL Crisol 7, 19 - 23, 1953). Die erhaltene Base schmilzt bei 81 C nach Umkristallisation aus Alkohol. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei X88 ~ 189°C. ^K

.■""- 18 -

90982371175

Gewichtsanalyse (Hydrochlorid)

berechnet 7 »06

gefunden 6,94

Beispiel 7

(N-Monomethyl-aminoäthyl) -3-carboxamido-il—hydroxy cumarin

H CONH - (CH₂)₂ - N'

Dreißig Minuten erhitzt man bei l4o - l45°C unter Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Alkohols 23,4 g (0,1 Mol) 4-Hydroxycumarin-3-äthylcarbonat mit 8,10 g (0,11 Mol) N-Methyl-äthylendiamin. Nach 30 Minuten Jörhitzung beginnt das Produkt zu kristallisieren und erstarrt beim Abkühlen in der Mass·. Man kristallisiert es aus Alkohol um, worin es sehr wenig löslich ist. Man erhält 21,5 β weiße Kristalle, die bei 220 - 222°C schmelzen (ohne Genauigkeit, all· bei der Erfindung angegebenen Schmelzpunkte sind im verschlossenen Rohr im Gallenkamp-Gerät erhalt·«).

Das Chlorhydrat wird durch einblasen eines trockenen SaIzeäuregasstrones in eine Suspension der Base in warmem Alkohol erhalten. Nach Maßgabe seiner Bildung löst sich das

909823/1176 - « -

Chlorhydrat im Alkohol, um in_der Kälte auszukrisitalüsieren. JSs s schmilzt bei 238 - 240°C.

Gewichtsanalyse (Hydr ο chi or id) - ?-

C % H % N %

berechnet 52,26 5,02 9,38 1!-V

_ Beispiel 8

/T2^r -Hydr oxyäthyl) -amimpäLthyl^-^-caxb.oxitmido-^—hydroxycumarin *'" *~ i-" ·** ■' - " '* ''"'--'■■-.■''.■' "*--■--' V"

OH _H

Unte.r Abdestillieren. des bei der Reaktion gebildeten Alkohols erhitzt man 30 Minuten lang auf 150°C 11,7 g (0,05 Mol) ^-Hydroxy-J-carbäthoxycumarin mit 5,72 g (0,055 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-äthylendiamin j Kp.

:-%■:.;.-: *-j v>. -j . .«.:* -ΧΜίΓν^ .--crt ..7^i. ::^Ia.u .^csi-'v ·,: :^L2

= 128 - 132°C (DOK.AKAD.NAJJK.S.S.S.R. 59, **8°, 148). Das erhaltene harzartige Produkt wird nach Abkühlung in siedenden Alkohol gegeben, worin es sehr wenig löslich ist, bis es ein pulverförmiges Aussehen annimmt. Eine TJmkristallisation aus einem großen Alkoholvolumen erhöht seinen Schmelzpunkt nicht, der bei 232°C liegt. Ausbeute 12,4 g. Sein Chlorhydrat schmilzt bei 206 C.

- Zo -

Beispiel ?
(N-PhenylaminoäthylJ-S-carboxamido-^-hydroxycumarin

CONH-

^{0 C}6^H5

Unter Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Alkohols erhitzt man eine Stunde lang auf 155 C 4,68 g (0,02 Mol) 4-Hydroxycumarin-3-äthylcarbonat mit 2,85 g (0,021 Mol) N-Phenyläthylendiamin (Kp._{1Q mill}i_bar =150 - 153°C, erhalten nach G.I.Brazdoklady Akad. Nauk S.S.S.R. 59, 489 (1948).

Am Ende der Umsetzung saugt man unter Vakuum die verbliebenen flüchtigen Produkte ab und läßt die Masse in einem großen Volumen Äthanol kristallisieren. Nach einer zweiten Kristallisation erhält man das Produkt in Form klärgelber Kristalle, die bei 128°C schmelzen. Das Chlorhydrat ist in Wasser sehr wenig löslich, '

Gewichtsanalyse

C % H $> N #

berechnet 66,^b 4,92 8,61

gefunden 66,43 4_f9"9 8,63

- 21 -

909823/117$: , _;,

OWGlNAL INSPECTED

H93922

Beispiel 10

-piperidino^-carboxamido-4-hydr oxyctunarin

CONH-(CH₀)_o - N

Man erhitzt 2,3 g (Ο,ΟΙ Mol) 4-Hydroxycumarin-3-äthylcarbonat und 1,40 g (0,01 Mol) l-Piperidino-äthylenamin-2

^Kp.-' _o ,,,,. =58 - 6l°C; Dok.Akad.Nauk S.S.S.R. 59, ±d., d miXxibar

489 - 492,*>l948) 10 Minuten lang auf etwa 150°C.

Beim Abkühlen erstarrt das Produkt; nach Waschen mit Wasser und Umkristallisation aus Alkohol schmilzt es bei 190°C. Die Ausbeute beträgt 2,5 g«

Gewichtsanalyse

C # H # N #

berechnet ;.. 60,37 5,66 8,80

gefunden . . 60,49 5173 8,81

Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei 249°C,

Beispiel 11
ß~ (Äthyl) -morpholin_io7-3-carboxamido-4-hydroxycumarin

- 22 -

909823/1175

CONH - (CH₉)_ - N

2'2

Ungefähr eine Stunde lang erhitzt man bei 130 C 2,34 g (0,011 Mol) 4-Hydroxycumarin-3-äthylcarbonat und 1,43 g (0,011 Mol) l-Morpholino-äthylen-amin-2 (Kp._

/ j 5 Dm» JL 3· D£L3

=69 - 70°C} Dok.Akad.Nauk S.S.S.R. 59, Seite 489 - 492, 1948). Nach Umkristallisation schmilzt das Produkt bei
133°C. Die Ausbeute beträgt 2,8 g.

Gewichtsanalyse

berechnet
gefunden

60,37 5»66 8,80 60,49 5,73 8,81

Das Chlorhydrat schmilzt bei 249 C unter Zersetzung,

Beispiel 12 .

(N-Diäthylaminoäthyl)-3-carboxamido-6-brom-4-hydroxycumarin

CONH - (CH₉)o - N

C₂H₅

Eine Stunde lang erhitzt man bei 130°C, 6,26 g (0,02 Mol) 6-Brom-4~hydroxycumarin-3-äthylcarbonat und 2,54 g (0,022

909823/1175

- 23 -

Mol) DiäthyläLthylendiamin (Kp. = 144 - 145°C; J.Am.Chem. SOC.67. 539, 19^5). Nach Kristallisation in der Kälte, Reinigung und Umkristallisation schmilzt das Produkt bei 204°C.

Das wie im Vorstehenden hergestellte Chlorhydrat hat die Form von glänzenden Plättchen und schmilzt bei 228 - 23O⁰C.

Gewichtsanalyse (Hydrodiorid)

C # H $> N^

berechnet ^5,76 ^»76 6,67

gefunden 45,52 k,96 6,48

Beispiel I3

^T(Äthyl)-piperidino?-3-carbbxamido-6-brom-4-hydröxycumarin

OH

Br -y^V^SS, CONH-(CH_p)_- N

2'2 O

Entsprechend den Bedinungen des Beispiels 9 hergestellt, schmilzt dieses Produkt bei 224 C, und das entsprechende Chlorhydrat hat «inen Schmelzpunkt F = 238 - 24O°C.

- 24 -

90 9823/If?^ ;;;■;

ORIGINAL INSPECTEO

Gewichtsanalyse (Hydrochiorid)

berechnet gpShden

47	,27	4	*,63*	6,	48
47	,32	4	,65	6,	46

Beispiel l4

(N-Dibutylaminoäthyl)O-carboxamido-o-brom-^-hydroxycumarin

CONH - (CH„)„ - N

2'2

^C4^H9

Das Produkt wird gemäß Beispiel 10 unter Verwendung von Ν,Ν-Dibutyläthylendiamin hergestellt. Man erhält ein weißes Produkt, das bei 108 - 110°C schmilzt. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei I76 C.

Beispiel 15

(N-Diäthylaminoäthyl)-3-carboxamido-6-chlor-4-hydroxycumarin

OH

CONH - (CH₂)₂ - N

C₂H₅

909823/1175

Man erhitzt unter Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Alkohols 30 Minuten lang 2,68 g (0,01 Mol) 6-Chlor-4-hydroxy-cumarin-3-äthylcarbona^mit 1,27 g (0,011 Mol) Diäthyläthylendiamin. Nach Reinigung und Kristallisation schmilzt das erhaltene weiße Produkt bei 206°C; sein Chlorhydrat schmilzt bei 225°C.

Beispiel 16

/ß-(Äthyl)-morpholinoy?-^-carboxamido-6-chlor-4-hydroxycumarin

CONH - (CH₂)₂ - N

Die Substanz wird wie im vorstehenden Beispiel angegeben, jedoch unter Verwendung von Morpholinoäthylendiamin (Kp._{7 millibar} = ⁶9°Cj Dok.Akad.Nauk.S.S.S.R, 59, 489 4-92, I9&8) in Form feiner Nadeln von einem sehr klaren Gelb erhalten, deren Schmelzpunkt 186 C beträgt. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei d

Beispiel 17

(N-Diäthylaminoäthyl)-3-carboxamido-7-Jod-4-hydroxycumarxn

- 26 -

909823/1175

OH

CONH - (CH₂J₂ - N

Man erhält die Base durch thermische Kondensation von 3,60 g (0,01 Mol) 7-Jod-4-hydroxycumarin-3-äthylcarbonat mit 1,27 g (0,011 Mol) Diäthyläthylendiamin und Abdestillation des während der Umsetzung gebildeten Alkohols in öligem Zustand. Das entsprechende Chlorhydrat ist ein p.lverf örmiges, schwach gelbliches Produkt, das bei 2kk C schmilzt.

Beispiel 18

(N-Diathylaminoathyli-D-carboxamido-o.e-dijod-^-hydroxycumarin

I—^^y^^, CONH - (CH₂J₂ - N

C₂H₅

Eine Stunde lang erhitzt man bei 150⁰C unter Abdestillieren des während der Umsetzung gebildeten Äthylakohols 4,8 g (0,01 Mol) 6,8-Dijod-4-hydroxycumarin-3-äthylcarbonat mit 1,27 e (0,011 Mol) Diäthyläthylendiamin.. Nach Abdestillieren des überschüssigen Amins unter Vakuum stellt das erhaltene

909823/1175

Produkt eine sehr harte Masse von rötlicher Farbe dar. Nach Reinigung und Auflösung in warmem Alkohol leitet man einen Chlorwasserstoffgasstrom bis zum pH = 2 ein} das Chlorhydrat kristallisiert im Kühlschrank zu einem beigefarbenen Produkt, das nach einer zweiten Kristallisation aus Alkohol klar gelb ist und einen Schmelzpunkt von 238 C hat.

Beispiel 1<?

(N-Diallylaminoäthyl)-3-carboxamide-4-hydroxycumarin

CH₀-CH=CH₀

CONH - (CH₉)„ - N
2 2

^ CH₀-CH=CH₀ 0 2 2

Unter Abdestillieren des bei der Umsetzung gebildeten Alkohols, was 45 Minuten bis eine Stunde erfordert, erhitzt man gegen 14O°C 4,68 g (0,02 Mol) 4-Hydroxycumarin-3-äthylcarbonat und 3,08 g (0,022 Mol) Diallyläthylendiamin (Kp._{27)2 millibar} 79°C; Dok.Akad.Nauk S.S.S.R. 59, 489-492, 1848). Nachdam man im Vakuum die überschüssigen Aminspuren entfernt hat, läßt man auf Umgebungstemperatur abkühlen; das Produkt erstarrt als Ganzes. Man wäscht mit warmem Wasser und kristallisiert aus Alkohol um. Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, die bei 82 C schmelzen. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei 156 - 157 C.

- 28 -

909823/1175

Gewichtsanalyse (Hydrochiorid)

C # H # N

berechnet gefunden

Beispiel 20

59	»25	5,	76	7	,68
59	,21	5,	69	7	,81

(N-Diraethylaminoäthyl)-3-carboxamido-8-methyl-4-hydroxycumarin

OH

CONH - (CH₂)₂ - N

Auf einem Metallbad von 125 C erhitzt man 30 Minuten lang 7 _tkh g (0,03 Mol) S-Methyl-^-hydroxycumarin-^-äthylcarbonat (P = 107°C, erhalten nach der Methode von Anschütz, Annalen 379, 341_f für den Methylester P = 109°C) mit 2,9 g (0,033 Mol) Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin (Kp.= 101 - 104°C, &L Crisol 7, 19 - 23, 1953), wobei der in der Reaktion entstehende Alkohol abdestilliert. Im Vakuum entfernt man die flüchtigen Produkte und löst den Rückstand in einer großen Alkoholmenge. Bei einer zweiten Umkristallisation ergibt sich keine Erhöhung des Schmelzpunktes, der bei I63 C liegt. Ausbeute = 8 g. Das entsprechaide Chlorhydrat

schmilzt bei 238°C.

" - 29 -

909823/1175

Gewi clit s analyse (Hydro chi or ld)

berechnet gefunden

55,	13	5,	81	8	,57
55,	35	5,	96	8	,48

Beispiel 21

(N-Diäthylaminoäthyl)-3-carboxamido-8-methyl-4-hydroxy-

cumarin

CONH - (CH₂J₂ - N

C₂H₅

Auf einem Metallbad von 150 C erhitzt man 45 Minuten lang unter Abdestillieren des gebildeten Alkohols 7,44 g (0,03 Mol) 8-Methyl-4-hydroxy-3-carbäthoxycumarin mit 3,65 g (0,0315 Mol) N.N-Diäthyläthylendiamin; die Kennzeichen sind dieselben wie bei dem in Beispiel 4 verwendeten Produkt. Dann entfernt man im Vakuum die flüchtigen Bestandteile. Die harzartige Masse nimmt man in einer großen Alkoholmenge auf und führt eine zweite Kristallisation ebenfalls aus Äthanol durdi Man erhält 6,2 g weiße Kristalle, die bei I5I G schmelzen. Das in warmem Alkohol mit einem trockenen Chlorwasserstoffstrom hergestellte Chlorhydrat kristallisiert in feinen weißen Kristallen, die in Wasser sehr leicht löslich sind, und schmilzt bei 235 C.

909823/1175 " ^J± "

Gewichtsanalyse (Hydrochiorid)

C # H # N #

berechnet gefunden

Beispiel 22

(Morpholino-N'-äthyl)-3-carboxamido-8-methyl-4-hydroxy-

oumarin

57	,72	6,	48	7	,89
57	6,	61	7	,78

OI

CONH - (CH₂),, - N

7,44 g (0,03 Mol) 8-Methyl-4-hydroxy-3-carbäthoxycumarin werden mit 4,09 g (0,0315 Mol) Morpholinoäthylendiamin 45 Minuten auf 125°C unter Abdestillieren des gebildeten Alkohols erhitzt (Kp_{175 millibar} = 69 - 70°C; Doc.Akad. Nauk. S.S.S.R. 59, 489 (1948). Wenn man im Vakuum die flüchtigen Produkte entfernt, kristallisiert das Produkt nach Wiederaufnahmt» mit Äthylalkohol in feinen weißen Plättchen, die bei 134°C schmelzen. Man erhält so 9 g des angestrebten Produktes. Das entsprechende Chlorhydrat sdmilzt bei 239°C

- 32 -

909823/1175

- ** - ■■'■■■ H93922

Gewicht s analyse (Hydrochlorid.)

H $ N

berechnet 55,35 5,69 7,59

gefunden . 55,28 5,89 7Λ7

Beispiel 23

(N-Monoäthylaminoäthyl)-3-carboxamido-8-methyl-4-hydroxycumarin

CONH - (CH₂)₂ - N

Man arbeitet unter den in Beispiel 6 angegebenen Bedingungen, indem man 6,2 g (0,025 Mol) S-MethylO-cärbäthoxy-Jf-hydroxycumarin und 2,22 g (0,03 Mol) N-Methyläthylendiamin einsetzt; P = 228°C (Alkohol). Ausbeute 5,6 g. Das Chlorhydrat schmilzt bei 215°C, (hygroskopisch) und kristallisiert mit einem Molekül Wasser.

Gewichtsanalyse (Hydrochiorid)

C # H £

berechnet 50,83 5,7h

gefunden 50,9^ 5>8l

- 33 -

909823/1175

Beispiel 24

(N-Dimethylaminoäthyl)-3-carboxamido-7-hydroxycumarin

NO,

OH

CONH - (CH„)„ -

CH,

Man vermischt innig 5»58 g (θ,Ό2 Mol) 7-Nitro-3-carbäthoxy-4-hydroxycumarin (M.Julia Bul.Soc.Chim.F. 1962, Seite 779), F = 198°C, mit 1,93 g (0,022 Mol) Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin (das dieselben Kennzeichen wie in Beispiel 20 hat). Man bringt 45 Minuten lang auf 145 C, wobei der während der Reaktion gebildete Alkohol abdestilliert und entfernt dann im Vakuum den Aminüberschuß und den Alkohplrest. Das .Produkt ersiarrt zu einer gelblichen Masse. Nach Wiederaufnahme in s^iedendpm Alkohol und Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man ein kristallines Produkt vom Sdmelzpunkt 270 - 272⁰C.

Gewichtsanalyse (Base)

berechnet gefunden

N $>

13,08 12,97

909823/1175

Beispiel 25

(N-Diäthylaminoäthyl)^-carboxamido-^-nitro-^-hydroxycumarin

CONH - (CH₀)_o - N

C₂H₅

Unter den Bedingungen der vorstehenden Beispiele erhitzt man 2,79 g (0,0.1 Mol) ^-Hydroxy-^-nitro^-carbäthoxycumarin mit 1,3 (0,011 Mol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin 30 Minuten lang auf 135°C, wobei der in der Reaktion gebildete Alkohol abdestilliert. Man läßt die Temperatur wieder auf 100 C fallen und entfernt im Vakuum mit der ■Wasserstrahlpumpe die flüchtigen Bestandteile. Die erhaltene harzartige Masse wird aus einer großen Isopropanolmenge umkristallisiert. In einer Ausbeute von 83 $ erhält man eine kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 260 C (Mikroskop). Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei 210 - 231 C (Gallenkamp) und besteht aus gelben-Kristallen, die in Wasser sehr wenig löslich sind. Das entsprechende Natriumsalz ist löslicher.

Gewichtsanalyse (Hydrochlorid)

	9	O	9823	/	1	17	C	,80	H	*	N	t
berechnet						h9	.65	5	,18	10,	89
gefunden						k9	':': <■ ■/	5	.31	10,	79

- 35 -

Beispiel 26

(N-Methylaminoäthyl)-3-carboxamido-V-nitro-^-hydroxy-

cumarin

CONH - (CH₀)„ - N

Auf einem Metallbad erhitzt man fortschreitend 5»58 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-7-nitro-3-carbäthoxycumarin mit 1,63 g (0,022 Mol) N-Methyläthylendiamin eineinhalb Stunden lang auf 150⁰C, wobei der gebildete Alkohol abdestilliert. Difc) flüchtigen Stoffe entfernt man im Vakuum und wäscht mehrmals das verbleibende gelbe Produkt in siedenden Äthanol. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 276⁰C (Zersetzung). Ausbeute = 93 #. Das Chlorhydrat ist in Wasser unlöslich. Das Natriumsalz, das durch Einwirkung von Natronlauge in äquimolekularer Menge, bezogen auf die frei Base, in Aceton in der Wärme hergestellt wird, besteht aus feinen gelben Kristallen, die in Wasser löslich sind.'

Gewichtsanalyse (Base)

C # H fi N $>

berechnet gefunden

- 36 -

909823/1175

50,	81	h,	23	13	,68
50,	79	k,	35	13	,82

Beispiel 27

(N-Dime thylaminopropyl) -3- carboxamido-k-hydroxy cumarin

OH
I CH

CONH - (CH₂)„ -N

Unter den Bedingungen der vorstehenden Beispiele erhitzt man 2,3 g (O,Ö1 Mol) ^-Hydroxycumärin^-äthylcarbonsäureester mit 1,12 g (0,011 Mol) N, N-Dime thylaminopropylamin (Kp. = 135°C). Mit der Beendigung des Abdestillierens des während der Kondensation gebildeten Alkohols hört die Umsetzung auf, was ungefähr eine Stunde erfordert. Das Produkt setzt man einige Minuten unter Vakuum, um den Aminüberschuß zu beseitigen; es kristallisiert dann. Nach" Reinigung und Umkristallisatiön aus Alkohol erhält man die gewünschte Base in Form weißer Kristalle, die bei 14O°C schmelzen urtd in Wasser löslich sind. Das aus absolutem Alkohol durch ßhkSrwässerstöffgas nach einmaliger Umkristallisatiott erhäitterie ChIbrhydrat schmilzt bei 238°C.

Gewichtsanalyse

C $ H # N <fc .'.

berechnet gefunden

- 37 90982.3/1170

*55,*	13	5,	81	8	,57
*55,■*	22	5,	87	8	,29

Beispiel 23

(N-Diäthylaminopr opyl) -3- oarboxamido~4-hydroxyoumar in

CONH - (OH₂). - N

O₂H₅

Die Herstellung erfolgt genau wie in Beispiel 27t jedoch verwendet man N,N-Diäthylaminopropylamln (Kp* « 170⁰O). Die freie Base schmilzt bei 168⁰O und das entsprechende Chlorhydrat bei 216⁰C.

Gewichtsanalyse

*	57,54 57,70	H %
berechnet gefunden		6,48 . 6,55
Beispiel 29
	(N-Di-n-butylaminopropyl)-3-oarboxamido-4-hydroxycumarin

H ■ . ■"_..

CONH - (CH₉)- - N

²" \

Man behandelt 2,34'β-(0,01 Mol) ^-Hydroxyoumarin-S-äthyloarbonsäureester und 2,O^ g (0*011 Mol) Di-n-butylaminopröpylamin (Kp._2O^ _mb «χ ll4°C| BL Crisol 7* 19 - 23, 1953)

'909823/1176

- 38 -

Man erhält 3,2 g eine· bei 108⁰C schmelzenden Produktes. Das entsprechende Chlorhydrat hat einen Schmelzpunkt von 120 - ⁰

Gewichtsanalyse

	0 £ H $ N ?6
berechnet	61,38 7,55 6,82
gefunden	61,24 7,59 6,97
Beispiel 30
^M-(Propyl)-morpholinjg7-3-oarboxamido-4-hydroxy cumarin
OH

OONH - (CH₂)„

Man behandelt Morpholinopropylamin (Kp.„^ . » 115°0) entsprechend den Bedingungen des vorstehenden Beispiels» Das nach Umkristallisation aus verdünntem Alkohol erhaltene Produkt schmilzt.bei 116 C. Das in absolutem Alkohol hergestellte Chlorhydrat besteht aus feinen weißen Kristallen, die bei 258⁰C schmelzen.

Gewichtsanalyse (Hydrochlorld)

	909823/	1	7	5	C	*	H	·-	*	N	,59
berechnet				55	,35	5,	69	7	,63
gefunden				55	,32	VJl	76	7

	Ί

Beispiel 31

^- (Propyl) -oumarin

CONH - (CH₂)₃ - N

\ ■/■

Man erhitzt fortschreitend während einer Stunde auf 130°C eine Mischung von 8,4 g (0,03 Mol) 7-Nitro-4-hydroxy-3-oarbäthoxycumarin und 4,8 g (0,033 Mol) l-Amino-3-morpholinopropan (Kp.„^ _mb ^s H5°C), wobei der sich nach Haßgabe der Umsetzung bildende Alkohol abdestilliert. Das im Vakuum behandelte und dann umkristallisierte Produkt schmilzt bei 2l4°C (Mikroskop) auf erhitztem Platin. Die Ausbeute an hellgelben Kristallen beträgt 8g nach mehrmaligem Waschen in siedendem Alkohol. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei 23O°C. Das Natriumsalz ist bei 25O°C unschmelzbar (löslich in Wasser).

Gewichteanalyse (Hydrochlorid)

C # H # N #

berechnet
gefunden

49	,33	4	,83	10,	15
49	,33	4	,98	10,	06

- 40 909823/1175

Beispiel 32

(üf-Di-n-pr opylaminobutyl) -3- oarb oxamid o-4-hydroxycumarin

Ungefähr eine Stunde lang erhitet man unter Abdeatillleren des gebildeten Alkohole auf 14O°O 2,35 β (0,01 Mol) 4-Hydroxy. cumarin~3-äthyloarboneäureester mit 1,89 β (0,011 Mol) Din-npropylaminobutylamin (Kp«₁₉ . β 102 - 105⁰O). Nach Reinigung und Umkristallisation aus absolutem Alkohol erhält ' man die freie Base in Form weißer Kristalle, die bei l47°O schmeleen. Die Ausbeute beträgt 3,1 g. Das entsprechende Ohlorhydrat sohmilet bei 200°C.

aewxhtsanalyse (Hydroohlorid)

C 5C H Ü N 4>

berechnet gefunden

Beispiel 33

(N-Di-n-butylaainobutyl)-3-carboxamido-4-hydroxycumarin

60	,52	7	,31	7	,06
60	,36	7	,29	7	.05

CONH -0

909823/1175

Han arbeitet, wie vorstehend angegeben, mit 4-Di-nbutylaminobutylamin (^KP»iomb ^{β 12}9°°' J-Am-Chem.Soc. ?4 4.306, (1952), Man erhält die Baee mit 80 # Ausbeute in Form eines weißen Produktes vom Schmelzpunkt F « 122°C. Das entsprechende Chlorhydrat hat einen Schmelzpunkt von 255°0.

Gewichtsanalyse (Hydroohlorid)

berechnet 62,19 7,77 6,59

gefunden 62,16 7,92 6,39

Beispiel 34

(N-Di-n-propylamiftobutyl)-3-oarboxamido-8-methyl-4-hydroxycumarin

OH

O₃H₇

CONH - (CH₂)^ - N

C₃H₇

Auf einem Metallbad erhitzt man 30 Minuten bei 16O°C 7,44 g (0,03 Mol) 8^Methyl-4-hydroxy-3-carbäthoxycumarin mit 5,42 g (0,0315 Mol) Di-n-propylaminobutylamin (Kp._{lg mfe} = 102 - 105°C). Nach Reinigung und zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol liegt das Produkt in Form weißer Kristalle ■vor, die bei 112⁰C schmelzen. Ausbeute 10 g. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei 194°C, 9 09823/1175

- 42 ORlGlNAtINSPEGTEO

Gewichtsanalyse	Hi (Hydrochloric!)	0	*	R	55 65	6, 6,	*
		61 61	,38 »23	7, 7,			82 80
berechnet gefunden

Beispiel 35 .

(N-Di-n-butylaminobutyl)-3-carboxamido-8-methyl-^-hydroxycumarin

CONH - (GH₂). - N

Auf einem Metallbad erhitzt man 45 Hinuten auf l60°0 7,44 g (0,03 Mol) 8-Methyl-3-oarbäthoxy-4rhydroxycumarin mit 6,3 g (0,0315 Mol) Di-n-butylaminobutylamin, wobei der sich bildende Alkohol abdestilliert. Dann läßt man den Kolben unter Vakuum 5 Minuten bei 100°C und nimmt das rohe harzartige Produkt mit Alkohol auf. Man läßt in der Kälte kristallisieren und nimmt eine zweite Kristallisation aus Alkohol vor. Die Base kristallisiert in feinen weißen Kristallen, die bei 102⁰C schmelzen. Ausbeute 10,1 g. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei l47°C.

- 43 -

909823/1175

Gewichtsanalyse (Base)

O $ H #

berechnet 62,94 7,98 6,38

gefunden 62,82 7,98 6,40

Beispiel 36

(N-Di-n-pr opylaminobutyl) -3-oarboxamido-7-<nitro-4· hydroxyoumarin

CONH -

Unter den Bedingungen der vorstehenden Beispiele behandelt man 3»58 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-7-nitro-3-carbäthoxycumarin und 3,78 g (0,022 Mol) Di-n-propylarainobutylamin (Kp._lg , a 102 - iO5°C). Die Uinkristallisation aus einer Mischung von Alkohol und Dimethylformamid liefert grobe Kristalle, die bei 178 C schmelzen (Mikroskop auf erhitztem Platin). Die Ausbeute beträgt 4,3 g (53 $). Das Natriumsalz wird durch Einwirkung von 0,44 g (0,011 Mol) NaOH, gelöst in 3 cm Wasser auf 4g (0,01 Mol) freie Base, suspendiert in 50 cm Aceton, erhalten. Man bringt auf 50 C, dampft das Aceton ab und läßt durch Waschen mit Äther kristallisieren. Die Ausbeute beträgt 4g gelbe Kristalle, die in kaltem Wasser löslich aind.

909823/1175

INSPECTED

£- \ U93922

Gewichtsanalyse (Base)

H # N

berechnet 59,25 6,66 10,37

gefunden 59.^5 6,79 10,34

Beispiel 37
(N-Diäthylamih^he^fcyl)-3-oarboxamido-*f-hydr oxy cumarin

OONH - (OHg)₆ - N

O₂H₅

2,3^ g (θ,01 Mol) ^-Hydfoxy-^-carbäthoxycumarin und 1,87 g (0,011 Mol) 6-Diäthylaminohexylamin (Kp._{1Q mfe} = 103 - 107°0| J.Chem.Soc. 68, 19^6, S.lOl) werden eine Stunde lang auf 18O°C erhitzt, wobei der gebildete Alkohol abdestilliert. Nach zwei Umkrietallisationen aus Alkohol schmilzt das erhaltene Produkt bei 227 - 229°C. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei 232⁰C und ist in kaltem Wasser unlöslich.

Beispiel 38

3-N-Me thyl-N'*»piperazido-4-hydr oxy cumarinmonohydrat

- ^ÖHt2\

N- CH₃ .

909823Λ117Ι

Man erhitzt eineinhalb Stunden unter Entfernung des gebildeten Alkohols 4 j68 g (θ, 02 Mol) 4-Hydroxycumariii-3-äthylcarbonsäureester m±t 2_t2 g (0,022 Mol) N-MethyIpiperazin (Kp„₇g₀ , = 137°C). Man läßt die Temperatur auf 100°C sinken und destilliert dann im Vakuum.die flüchtigen Stoffe ab. Die erhaltene harzartige Masse ergibt nach Umkristallisation aus Alkohol und Aceton ein hygroskopisches weißes Produkt, das mit einem Molekül Wasser kristallisiert*und bei 190 C schmilzt. JSs ist in kaltem Wasser löslich. Das Chlorhydrat dieser Verbindung schmilzt bei 230°C.

Gewichtsanalyse (Base)

berechnet gefunden

58	,82	5,	88	9	,15
58	,78	6,	OO	9	,25

Beispiel 39

(N-Diäthylaminoäthyl)-3-carboxamido-4-äthoxycumarin

,H,

CONH -

- N

Unter Abdestillieren des sich bildenden Alkohols erhitzt man 30 Minuten lang auf einem Metallbad zwischen 135-15O°C 2,62 g (0,01 Mol) 4-Äthoxycumarin-3-äthylcarbonsäureester (F = 126°C; Anschütz - Analen 367, I83) mit 1,27

. 909823/1175

_ _k6 _

OWGlNAL INSPECTED

(0,011 Mol) N,N-Diäthyläthylendiamin (Kp. * lkk - 145°C? J.Am. Chem.Soc. 67, 539» 19^5). Die Reaktionsmischung läßt man 5 Minuten lang bei 100°C unter Vakuum und

3 kristallisiert dann die Substanz aus 5 cm Alkohol. Man enthält weiße Kristalle, die bei 90°C schmelzen. Das mittels Durchblasen von Chlorwasserstoffgas durch eine alkoholische Lösung der Base erhaltene Chlorhydrat schmilzt bei 163°C.

Gewichtsanalyse (HydroChlorid)

C # H # N

berechnet 58,61 6,78 7,59

gefunden . 58,24 6,82 7,34

Beispiel kO

(N-Dicyclohexyläthyl)-3-carboxamido-4-hydroxycumarin

CONH - (CH₂)₂ - N

Jöntsprechend den Bedingungen der vorstehenden Beispiele erhitzt man gegen 150 - 16O°C k,6 g (0,02 Mol) 4-Hydroxycumarin-3-äthylcarbonsäureester mit k,k g (0,021 Mol)' N.N-Dicyclohexyläthylendiamin (Kp. _2χ _{8 mb} = 123°C5 britische Patentschrift Nr.6l4 16^. Nach Abkühlung verfestigt sich das Produkt, Man wäscht es mit Äther und kristallisiert

909823/1175

- hl -

aus Alkohol um, wobei man lange feine weiße Nadeln erhält, die unter Zersetzung gegen 225 C schmelzen. Die Schmelzpunkte der Chlorhydrate sind in geschlossenen Rohren im Schmelzpunktgerät nach Gallenkamp festgestellt.

Beispiel kl

Das in diesem Beispiel beschriebene Herstellungsverfahren ist anwendbar auf Carboxamide der Formel

CONH - (CH₂J₂ N"

Hierin haben n, R,, R„, R_ und R· die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

a) (Äthanol)-3-carboxamido-4~hydroxycumarin

CONH - CH₂ - CH₂OH

Man erhitzt fortschreitend unter Abdestillieren des sich bei der Reaktion bildenden Alkohols eine innige Mischung «von 5 g (O,47 Mol) k-Hydroxycumarin-3-äthylcarbonsäureester mit 1,4 g (0,51 Mol) Athanolamin. Die Destillation des Äthanols ist nach kO Minuten jürhitzung auf I65 C been-

909823/1175

— to —

93922

det. Der gelbe, glasige Brei, den man durch Abkühlung des Destillationsgemisches erhält, wird aus Alkohol umkristallisiert. Nach Entfernung des Unlöslichen erhält man weiße Kristalle vom.Schmelzpunkt 118 C. _:

b) (ß-Chloräthyl)-3-carboxamido-4-hydroxycumarin

' ■■''■· OH ■■-■· ■ ''■ ■■· '■ ■ "'"'■■■ ' ^; ■■·'' - - ■ ■-■■ - ■■--

CONH -

Man suspendiert 13,8 g' (O,O55 Mol) des vorgenannten Stoffes in lj$5 cm Benzol und gibt tropfenweise 8,4 g (O,O66 Mol) Thionylchlorid in 80 cm Benzol hinzu. Dann erhitzt man drei Stunden unter Rückfluß. Nach Filtration entfernt man das Benzol im Vakuum und kristallisiert den erhaltenen . Rückstand aus.Alkohol um. Man erhält gelbe Nadeln, die bei l48 C schmitflzen und inider ¥ärme in_; 10 ^r-igein Natriumbicarbonat gut löslich sind. Die Ausbeute an (ß-Ohloräthyl)-3-carboxamido-4-hydroxycumarin beträgt 75 %·

Die Kondenajfcion der nach b) hergestellten Verbindung mit einem Amin der Formel HN erfolgt nach der Arbeitsweise wie sie im Falle der Herstellung des (N-Diäthylaminoäthyl)-3-carboxamido-4-hydroxycumarins befolgt wurde.

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BAD

CONH - (CH₀)„ - N

2^y2

C₂H₅

Unter Rückfluß erhitzt man 10 Stunden 5,4 g (0,02 Mol) (ß-Chloräthyl)-3-carboxamido-4-hydroxycumarin<iiit 3,6 g (0,05 Mol) Diäthylamin, gelöst in 100 cm Isopropanol, und in Gegenwart von 2,7 g (θ,Ο2 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat. Man filtriert und nimmt dann mit siedendem Alkohol auf. In der Kälte läßt man kristallisieren. Nach einer zweiten Umkristallisation erhält man weiße Kristalle, die bei 154 C schmelzen. Der Schmelzpunkt des Chlorhydrates beträgt 225 C. Dieser Schmelzpunkt wird nicht gesenkt bei Mischschmelzung mit einer Probe, die ausgehend von der Base hergestellt wurde, deren Herstellungweise in Beispiel 2 beschrieben ist.

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Claims

Patentansprüche

1.) Cumarinderivate der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, R„ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Nitrogruppe bedeutet, A die in Verbindung mit B und dem benachbarten Stickstoffatom erforderlichen Atome zur Vervollständigung eines N-Alkylpiperazinoringes oder den Rest

^% - (CH₂) - N worin η eine ganze Zahl zwischen 2

und 6 ist, bedeutet, R. ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylresi oder das erste Kettenglied, das sich an das benachbarte Stickstoffatom eines gesättigten heterocyclischen Kernes anschließt, und R- einen Alky-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, niedermolekularen Hydroxyalkyl-, Arylrest oder das letzte, sich an das benachbarte Stickstoffatom eines gesättigtentieterocyclischen Kernes anschließende Kettenglied bedeutet und B ein Wasserstoffatom

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oder die in Verbindung mit A und dem benachbarten Stickstoffatom zur Vervollständigung eines N-Alkylpiperazinoringes erforderlichen Atome bedeutet, und deren Salze»

2.) Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten der all gemeinen Formel

OR,

CON

worin bedeuten R ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, R_ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Nitrogruppe, A die in Vereinigung mit B und dem benachbarten Stickstoffatom er forderlichen Atome zur Vervollständigung eines N-Alkylpip.erazinoringes oder den Rest

- N

worin η eine ganze Zahl zwischen

2 und 6 ist, R^ Wasserstoff einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylrest oder das erste Kettenglied bedeutet, das sich an das benachbarte Stickstoffatom eines gesättigten heterocyclischen Kernes anahließt, und R_ einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, niedermolekularen Hydroxyalkyl-, Arylrest oder

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das letzte an das benachbarte Stickstoffatom eines gesättigten heterocyclischen Kernes angeschlossene Kettenglied bedeutet und B ein Wasserstoff oder die in Vereinigung mJLt A und dem benachbarten Sticks toff atom zur Ver-, vollständigung eines N-Alkylpiperazinoringes erforderlichen Atome oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Wärme einen Alky!ester der Formel

0OR

worin R ein Älkylrest ist und R ,

und R„ die vorstehend

angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aminderivat der Formel

HN

worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und ggf. in an sich bekannter Weise in die Salsa überführt.

3.) Verfahren nach Anbruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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ONH -

<£■ η

^R5

worin η, R.., R , R R. und R₆, die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkylester mit einem Aminoalkohol der Formel

H₂N - (CH₂)_n - OH

kondensiert, dann die Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung durch Halogen substituiert und das halogenierte Zwischenprodukt auf ein Amin der Formel

^R5

einwirken läßt, worin R. und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungenhaben.

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