DE1470151C - Heterocyclische Amme und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Amine, die als freie Basen die allgemeine Formel I

CH₂ C

^CH₂-CH₂/ \r

aufweisen, in der R einen unsubstituierten Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. '■ , '■■ .. , '

Das Verfahren zur Herstellung dieser erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß in an sich bekannter Weise, in eine quaternäre Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel II

/CHo' CH₇

CH,

C =

C-Ho CH₇

Ζ^Θ
(Π)

in der Y einen Alkylenrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z das Äquivalent eines Anions bedeutet, den Phenylrest einführt, indem man die quaternäre Ammoniumverbindung mit einem Phenylmagnesiumhalogenid oder einer Phenylalkaliverbindung, wie Phenyllithium, in Abwesenheit von Wasser zur Reaktion bringt, das anfallende Reaktionsprodukt zersetzt und gegebenenfalls anschließend das heterocyclische Amin mit einer Säure zu dem entsprechenden Säureadditionssalz umsetzt. Die erste Stufe dieser Umsetzung führt man in einem Hydroxylgruppen freien organischen Lösungsmittel, wie Äther, Toluol, Benzol oder Xylol, durch.

Bei diesem Verfahren werden die Reaktionsprodukte gewöhnlich zunächst als freie Basen erhalten. Die Säureadditionssalze kann man aus der freien Base durch Umsetzung mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure herstellen. Einige Beispiele solcher Säureadditionssalze sind die mineralsauren Salze, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide,· Sulfate und Phosphate, ferner Salze organischer ■ Säuren, z. B. die Succinate, Benzoate, Acetate und p-Toluolsulfonate und Salze mit anderen starken Säuren, z. B. die Sulfamate. . .·. ·, _c

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, erzeugen bei oraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung ,an Tieren und Menschen einen dämpfungsartigen Effekt auf das zentrale Nervensystem. Sie sind sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin von Wert, und zwar sowohl als alleinige als auch als zu-. sätzliche Anästhetika, insbesondere bei der Anästhesie mit Barbituraten, da sie es ermöglichen, weit kleinere Mengen des Barbitürät-Änästhetikums anzuwenden und somit die unerwünschten Nebenreaktionen, die oft dabei auftreten, wenn das Barbiturat-Anästhetikum allein verwendet wird, zu vermeiden oder auf ein Mindestmaß herabzusetzen. So ist z. B. bei der chirurgischen Behandlung von Hunden eine intravenöse Dosis von 20 mg/kg 5-Allyl-5-(l-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure erforderlich, um eine chirurgische Anästhesie zu erzeugen, die wenigstens 30 Minuten anhält, während 10 mg/kg als intravenöse Dosis gewöhnlich keinerlei Anästhesieanzeichen hervor-

• rufen. Eine Anästhesie, die wenigstens 30 Minuten andauert, kann'jedoch schon durch die intravenöse Verabreichung von 10 mg/kg 5-Allyl-5-(I -methylbutyl)-2-thiobarbitursäure erzeugt werden, wenn man zunächst 3 bis 10 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intramuskulärem Wege zuführt und etwa 15 Minuten später 10 mg/kg 5-Allyl-5-(l-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure verabreicht. Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anwendung der Hälfte bis zu einem Drittel der üblichen Dosis von 5-Allyl-5-(l-methyIbutyl)-2-thiobarbitursäure und eliminieren weitgehend die Atmungsdepression, die oft die normale Anwendung dieses Anästhetikums begleitet. Bei Menschen können

■■·■- orale Dosen von 5. bis 50 mg für die Verstärkung der Wirkung von Anästhetika verwendet werden. Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Anästhetika für sich wertvoll. Bei Menschen bewirken intravenöse Dosen in Anteilen von 0,5 bis 1 mg, bis eine Gesamtdosis von etwa 1 mg/kg im Verlauf einer Stunde erreicht ist, eine relativ vollständige Blockierung aller Gefühle, ohne merklich das Bewußtsein oder die normalen Zirkulations- und Atmungsreflexe herabzusetzen, so daß größere Operationen an beliebigen Stellen des Körpers oder innerhalb der Bauch- oder Brusthöhe vorgenommen werden können. Die Produkte sind auch wertvoll bei der Beseitigung von Geburtsschmerzen, da sie bei niedrigen Dosen einen Beruhigungseffekt erzeugen. Bei oralen Dosen von etwa 1 mg ergeben sie einen beruhigenden Effekt.

Bei etwas höheren Dosen, d. h. bei oralen Dosen bis zu 5 mg, ist die beruhigende Wirkung gekuppelt mit einem euphorischen Wohlbefinden. Des weiteren sind sie auch wertvoll für die Behandlung der Ubererregbarkeit von Menschen und Tieren. Für therapeutische Zwecke werden die Säureadditionssalze bevorzugt.

Die Herstellung wird durch das folgende Beispiel erläutert.

Beispiel

Ein Gemisch aus 170 g Piperidin, 220 g . Cyclohexanon und 750 ecm Benzol wird während der •Kondensation einer azeotropeii Destillation unterworfen, bis die Entwicklung von Wasser aufhört.

Das Reaktionsgemisch wird dann einer Vakuum-

, -■■' destillation unterworfen, wodurch man das gewünschte , N-(l-Cyclohexenyl)-piperidin erhält, Kp. 105°C/8mm

.... Hg.. Ausbeute 90% der Theorie.

190 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat werden in* 250 ecm Toluol suspendiert, und das Gemisch wird unter Verwendung einer Wässerfalle so lange erhitzt, bis alles Wasser entfernt ist. Ausbeute 40%.

165 gN-(l-Cyclohexenyl)-piperidinin500 ccmÄther gibt man= bei etwa 0 bis'5⁹ G zur Toluollösung der ρ,-Toluolsulfonsäure. Man fügt eine Lösung von etwa

- Γ Mol Ptienylrtagriesiu'iöbrorhid, das aus 157 g Brombenzol und 24 g Magnesium hergestellt worden ist, in 750 ecm Äther zur Aufschlämmung des Tosylats von N-(l-Cyclohexenyl)-piperidin unter Rühren bei etwa 5° C zu. Man rührt das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Zugabe noch 30 Minuten und zersetzt es durch Zugabe von überschüssiger gesättigter Ammoniumchloridlösung und konzentriertem Ammoniak. Man trennt die Ätherschicht ab, trocknet über Kaliumcarbonat und destilliert den Äther ab. Eine Vakuumdestillation des Rückstandes ergibt das gewünschte- N-(l-Phenylcyclohexyl)-piperidin,-Kp. 135 bis 137°C/lmmHg; Fp. 46 bis 46,5° C.

Das Hydrochloric! wird hergestellt, indem man die freie Base in Äther löst, mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, das rohe Produkt auffängt und durch Umkristallisation aus einem Methanol-Äther-Gemisch reinigt, Fp. 243 bis 244° C. Das Hydrobromid, Fp. 214 bis 218⁰C, kann hergestellt werden, indem man anstatt des Chlorwasserstoffs Bromwasserstoff einleitet. ■■·.·..·■.,...■.

In ähnlicher Weise wird die entsprechende Hexamethylenimin- und Pyrrolidin verbindung aus Hexamethylenimin oder Pyrrolidin erhalten. ■

N-(I - Pheny Icy clohexyi)-hexämethylenimin,

Kp: 13 7 bis 140° C/0,23 mm Hg und dessen Hydro-

chlorid, Fp. 205 bis 206⁰C. ^: ^

N-(l-Phenylcyclohexyl)-pyrrolidin,

Kp. 114bisl23°C/0,l4mmHgunddessenHydrochlorid, Fp. 235 bis 237°C; '

'* . Versuchsbericht

In dem Versuchsbericht werden die folgenden Abkürzungen verwendet: CL-I für N-(1-Phenylcyclohexyl)-piperidin- oder Phencyclidin - hydrochlorid; CL-5 für !-(l-Phenylcyclohexyty-pyrrolidin-hydrochlorid und CL-48 für N-(l-Phenyleyclöhexyl)-hexamethylenimin-hydrochlorid.

■ Das wichtigste ist hier nicht der quantitative Vergleich zwischen diesen Verbindungen und injizierbaren Barbiturat-Anästhetikä sondern vielmehr der qualitative Unterschied, den diese Verbindungen bei der Erzeugung von Bedingungen zeigen, die hier als Cataleptoidanästhesie bezeichnet werden. Die Grundpharmakologie dieser drei Verbindungen und einiger ihrer nahen Verwandten ist vollständig von derjenigen der anderen injizierbaren allgemeinen änästhetischen Mittel verschieden, die jetzt für die Veterinär- und medizinische Praxis verfügbar sind. Auf diesen Punkt des qualitativen Unterschiedes soll die Betonung gelegt werden. In der Tabelle und in dem Diagramm sind Daten für einige injizierbare Barbiturat-Anästhetikä zum¹ Vergleich angegeben; die ihren Wirkungsbereich und die Dauer der Anästhesie bei Affen zeigen. ~- ■

Bestimmte Phenylcyclohexylamine, z. B. Phencyclidin, führen bei den meisten Wirbeltieren zu einer allgemeinen Anästhesie. Diese Verbindungen sind am wirksamsten bei Primaten. Die Pharmakologie des Phencyclidins wurde von Chen und Mitarbeitern^: beschrieben (vgl. J. Pharmacol, 127,: 214 [1959]). Die anästhetische Wirkung ist ungleich der von bekannten inhalierbaren und injizierbaren Anästhetika, da die Atmung durch die üblichen anästhetischen Dosen nicht herabgesetzt wird, die Augen bei einer chirurgischen Anästhesie offen bleiben und die Hornhaut- und Lichtreflexe zwar herabgesetzt werden, aber intakt bleiben. Außerdem zeigen Mäuse, Ratten und Hunde; deutliche Zeicne'n einer Mischung aus Stimmulation und Depression. Bei Mäusen und Ratten und in einem geringerem Maße.^;bei Hunden überwiegen die Zeichen der Slimmulatipn, während bei anderen Labortieren die Depression überwiegt.

Diese Verbindungen erzeugen ein charakteristisches Wirkungsspektrum, beim Rhesusaffen,, das. ypn einem. Verlust, der Sensibilität zu kommen scheint^. Die-Fähigkeit dieser -Verbindungen,' die· Reaktion auf voraussichtlich schmerzhafte Reize herabzusetzen oder aufzuheben wurden deshalb zu ihrer Anwendung als allgemeine anästhetische Mittel ausgenutzt. Im allgemeinen treten bei einer Steigerung der parenteral verabreichten Dosen nacheinander die folgenden Erscheinungen auf: a) Benommenheit, gekennzeichnet durch ausdrucksloses Gesicht, Ataxie und verminderte Beißreaktionen, b) ein cataleptoider Zustand, gekennzeichnet durch einen Verlust der koordinierten Muskelaktivität, aber Erhalt des Muskeltonus, verminderte Fähigkeit zur Reaktion auf visuelle, akkustische und schmerzvermittelnde Reize, c) chirurgische Anästhesie, d) Tremor und Muskelkrampf, der bei höheren Dosen von CL-I und CL-5 zu tonischer und klonischer Anfallaktivität fortschreitet (ausreichend hohe Dosen zur Erzeugung von tonisch und klonisch krampfefzeugender Aktivität von CL-48 wurden nicht verabreicht), e) deutliche auf Ikterus folgende Depression, die zu Atemnot und/oder zum Herz-Kreislauf-Versagen führen kann, den Tod verursachende Dosen von CL-48 wurden nicht verabreicht. Intravenöse Dosen von weniger als 0,5 mg/kg CL-I oder weniger als 0,6 mg/kg CL-5 oder weniger als 0,35 mg/kg von CL-48 erzeugen nur einen Benommenheitseffekt: Änderungen in den extraocularen Bewegungen, des Pupillendurchmessers, der Atmung, Licht- und Hornhautreflexe geben keine befriedigende Grundlage zur Unterscheidung des Übergangs von einem Zustand in einen anderen. Während des Auftretens wird die chirurgische Anästhesie gefolgt von einem leichteren cataleptöideri Zustand, der durch cathetoide Bewegungen, Ataxie, Augenzittem und Urinieren gekennzeichnet ist.

Objektive Kriterien können für die Beendigung des cataleptoiden Zustandes aufgestellt werden. Das ist der Punkt, ah dem das behandelte Tier gerade wieder so weit zum Bewußtsein gekommen ist, daß es den vorderen Teil seines Körpers vom Boden aufheben und_; das Gewicht seines Kopfes und seiner

: Schultern auf seinen Vorderbeinen tragen kann. Die . Dauer der Zeit, die verstreicht zwischen der Verabreichung der intravenösen Dosis dieser Verbin-

.' düngen und der Beendigung des cataleptoiden Zustandes stimmt bei verschiedenen Tieren gut überein und ist bei dem gleichen Tier reproduzierbar. Es bestehen lineare Beziehungen zwischen dem Logarithmus der Dosis und der Zeitdauer zwischen der Injektion und der Beendigung des cataleptoiden Zustandes. Diese lineare Beziehung zwischen dem Logarithmus der Dosis und der Dauer der allgemeinen

• ' Anästhesie (Zustand der chirurgischen Anästhesie + cataleptoider Zustand) ist nützlich zur Vorhersage der erwarteten Wirkungsdauer bei einer gegebenen Dosis des Narkotikums. Ähnliche Dosis-Zeitdauer-Kurven können bei den Barbiturat-Anästhetikä beobachtet werden, für die in diesem Bereich Pentobarbital als Beispiel angegeben wird. Eine gekrümmte, Beziehung folgt der Injektion von ultrakurzwirkeriden Thiobarbiturat-Anästhetika, für die hier 5-AHyI-5-(l -methylbutyl)-2-thiobärbitursäure als Beispiel angegeben ist.

Die Beziehungen zwischen Dosis und Wirkungsdauer wurden verwendet, um die relative Wirksamkeit von Verbindungen, ihre relative Wirkungsdauer und die.Sicherheitsgrenze zu bestimmen. . _; ^:

..-.;■ ;,'. Es wurden Standard-Dosis-WirkungsdauerrKürven

V für CL-I, CL-5, CL-48, Pentobarbital und.5-AlIyI- ^: 5-(l -methylbutyl)-2-thiobarbitursäure aufgenommen, • während Rhesusaffen verschiedene intravenöse Dosen

verabreicht wurden. Die Efy^rochloride von CL-I,

ι 4 / υ ι ο ι

CL-5 und CL-48 wurden in einer ausreichenden physiologischen Salzlösung gelöst, die jedes Tier als entsprechende Dosis (berechnet als aktive Base) in 1 ml Lösung/kg Körpergewicht erhielt. Die Natriumsalze von Pentobarbital und 5-Allyl-5-(l -methylbutyl)-2-thiqbarbitursäure wurden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst, um eine Lösung herzustellen, die, wenn sie einem Tier verabreicht wurde, die entsprechende Dosis (als Anion) in 1 ml Lösung/kg Körpergewicht lieferte. Es wurden Injektionen in die vena saphena gegeben, woraufhin das Tier 1 Minute oder bis es das Bewußtsein verloren hatte, mit dem Kopf nach unten gehalten wurde, je nachdem, was langer dauerte. Jedes Tier wurde dann auf die Seite gelegt oder auf den Boden und außer daß man es in Intervallen von 10 Minuten von einer Seite auf die andere drehte, nicht weiter gestört. Die Zeit von der Injektion, bis das Tier das erste Mal den vorderen Teil seines Körpers vom Boden hochzog, wurde notiert.

Die mittlere Zeit von der Injektion des Mittels bis dieses Kriterium auftrat, wurde als Dauer der »allgemeinen Anästhesie« betrachtet. Die mittlere Wirkungsdauer wurde gegen den Logarithmus der verwendeten Dosis aufgetragen, und log Dosis zu Wirkungsdauer wurde aus all den Daten nach der Methode der kleinsten Quadrate berechnet. Die logarithmischen Dosis-Wirkungsdauer-Kurven wurden auf 0 Minuten extrapoliert. Dieser Wert gibt die anästhetische Schwellendosis an. Die Steigungen der Kurve sind bezeichnend für die Dauer der Wirkung der Verbindung relativ zu anderen Verbindungen, während die anästhetische Schwellendosis ein Maß für die Wirksamkeit ist.

In dem Diagramm ist das Verhältnis von log Dosis zu Dauer bis zum Rückgang der Wirkung für CL-I, CL-5 und CL-48 sowie für Pentobarbital und 5-Allyl-5-(l-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure als Vergleichssubstanzen gezeigt. Die linearen Beziehungen zwischen log Dosis und Wirkungsdauer für die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine wesentlich geringere Steigerung als die für Pentobarbital mit einer wirksamen Anästhesie über einen weiten Dosisbereich. Dieser breite Bereich von wirksamen Dosen ist bei den bekannten Barbiturat- oder Thiobarbiturat-Anästhetika nicht vorhanden. Bei 5-Allyl-5-(I-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure besteht keine lineare Beziehung zwischen der Dosis und der Dauer bis zum Rückgang der Wirkung. Vielmehr haben geringere Dosen eine kürzere Wirkungsdauer, während höhere Dosen eine stark verlängerte haben.

Außerdem erlaubt die Tabelle einen Vergleich von a) anästhetischen Schwellendosen (A. T. D.), b) Dosen, bei denen offensichtlich unerwünschte Effekte auftreten (U. E. D.) und c) Dosen, von denen bekannt ist, daß sie letal oder nahezu letal wirken. Die Tabelle enthält auch therapeutische Verhältnisse, die bei diesen kritischen Dosen erhalten werden. Die Überlegenheit in Beziehung auf die Sicherheit wird in den Spalten demonstriert, die mit »Schwellenverhältnisse« überschrieben sind. Die letale Dosis für CL-48 wurde in diesen Tests, wie oben erwähnt, auch mit der höchsten verwendeten Dosis nicht erreicht, woraus sich deren gute Verträglichkeit ergibt.

Anästhetische Schwellendosis") und andere Wirkungen der Cataleptoid-Anästhetika CL-I, CL-5 und CL-48 im Gegensatz zu der mit Pentobarbital und 5-Al!yl-5-(l-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure erzeugten Narkose

und Anästhesie beim Rhesusaffen

	Aniisthetischc11) Schwellendosis (A. T. D.) (mg/kg) (s. Diagramm)	Dosis fur das Auftreten von	cn Wirkungen ) (mg/kg) ernsthafte Herabsetzung der Atmung	Hohe ' im letalen Dosis mg/kg	Dosen Bereich Todesfälle'I	Schwellenve U. E. D.	rhältnisse M. L. D.
Verbindung	0,5	unerwünscht (U. E. D krampfartige Zuckungen	14 mg/kg	16	Gesamtzahl	A.T. D.	A. T. D.
		4 mg/kg		15	2/2	8	24 bis 28
CL-I				14	2/2
				12·	2/3
	0,6		16 mg/kg	16	0/2
		8 mg/kg		12	1/1 .	ungefähr	20 bis 26,
CL-5 . ;				8	0/1	13
	0,35		> 6 mg/kg	6	0/3
		> 6 mg/kg	(nicht		0/3	>17	>17
CL-48		(nicht	erreicht)
		erreicht)
5AlIyl-5-(l-methyl-	6,0		>36	4S
butyl)-2-thjo-		keine		45	3/4	6	6,5
barbitursäure				40	2/5
				36	1/9")
				35	0/3
				0/1

") Alle Dosen wurden über den Zeitraum von 1 Minute gegeben.

*) Die anästhetische Schwellendosis wurde durch Extrapolation der Dosis-Wirkungsdauer-Kurven auf O Minuten Anästhesie erhalten.

Die Kurven wurden unter Standardbedingungen erhalten; 1 Minute Injektion der Verbindung, gleiche Kriterien fiir das Auftreten.

Die Dosen sind aufdie freie Base fiir die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. auf das Anion fiir Pentobarbital und 5-Allyl-5-(l-methyl7

butyl)-2-thiobarbitursäure bezogen. .

^r) M. L. D.; die aus diesen Beobachtungen geschätzten minimalen letalen Dosen.
^J) Einige Tiere konnten durch künstliche Atmung gerettet werden. .

Fortsetzung

Verbindung

Anästhetische'')

Schwellendosis

(A. T. D.) (mg/kg)

(s. Diagramm)

Dosis für das Auftreten von

unerwünschten Wirkungen

(U. E. D.) (mg/kg)

krampfartige Zuckungen

ernsthafte Herabsetzung der Atmung

im letalen	Bereich	Schwellenverhaltnisse	M. L. D.
Dosis	Todesfallef)	U. E. D.	A. T. D.
mg/kg	Gesamtzahl.	A. T. D.	3,3
55	2/5d)	3
50	0/1
45	0/1
40	0/1

Pentobarbital

keine

'') Einige Tiere konnten durch künstliche Atmung gerettet werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Heterocyclische Amine der allgemeinen Formel I

/CH₂-CH₂

CH₂

(I)

in der R einen unsubstituierten Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Veffahren zur Herstellung heterocyclischer Amine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in eine qua-

ternäre Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel II

/CH?

CH,

X θ.

C = N

^SCH₂—CH₂"

Z© (II)

in der Y ein Alkylenrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z das Äquivalent eines Anions bedeutet, den Phenylrest einführt, indem man die quaternäre Ammoniumverbindung mit einem Phenylmagnesiumhalogenid oder einer Phenylalkaliverbindung in Abwesenheit von Wasser zur Reaktion bringt, das anfallende Reaktionsprodukt mit Wasser zersetzt und gegebenenfalls anschließend das heterocyclische Amin mit einer Säure zu dem entsprechenden Säureadditionssalz umsetzt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

009 542/394