DE1518020C - 4 (4 Chlorphenoxy) 3 hydroxy 4 methylvaleriansaure, deren Niedrig alkylester und physiologisch vertrag liehen Salze, Verfahren zu deren Her stellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
4 (4 Chlorphenoxy) 3 hydroxy 4 methylvaleriansaure, deren Niedrig alkylester und physiologisch vertrag liehen Salze, Verfahren zu deren Her stellung sowie diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäure
der Formel
H3C OH O
ΟΙ
Ο — C — CH — CH2 — COH
CH3
deren Niedrigalkylester und physiologisch verträglichen Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung
sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die 4 - (4 - Chlorphenoxy) - 3 - hydroxy - 4 - methylvaleriansäure
hat die Eigenschaft, eine Blutlipidabscheidung an den Arterienwandungen zu hemmen,
und kann darum als chemotherapeutisches Mittel bei der Behandlung von Atherosklerose verwendet
werden.
Eingeschlossen in die Erfindung sind die Säureadditionssalze der 4 - (4 - Chlorphenoxy) - 3 - hydroxy-4-methylvaleriansäure,
die durch Umsetzung dieser Säure mit einer Base mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Kation hergestellt
werden. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxyde und -carbonate,
Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine
und stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin. Die so hergestellten Säureadditions-Cholesterinsenkende
Wirkung von
4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäure
4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäure
3-Tage-Jest
| '"% | Gewichts | Dosierung | |
| Cholesterin- | zunahme | in % | |
| Name | senkung | in Gramm | in der |
| Produkt/ | Produkt/ | "Nahrung" | |
| CPIB*) | CPIB*) | ||
| 4-(4-Chlorphenoxy)- | |||
| 3-hydroxy- | |||
| 4-methylvalerian- | 0,1 | ||
| säure | 24/19 | 13/17 | |
->° *) 2-(4-Ch!orphenoxy)-isobuttersäure.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß , erhalten, indem man in an sich bekannter Weise
2 - (4 - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionaldehyd mit 'einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2- COR
in der R einen niedrig-Alkylrest und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Zinkkatalysators
umsetzt und den erhaltenen Zinkkomplex zu dem Niedrigalkylester der 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäure
hydrolysiert und diesen gegebenenfalls verseift und die freie Säure gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze über-■
führt.
Das Verfahren verläuft in Stufen und führt zuerst zu der Bildung eines als Zwischenprodukt auftretenden
Zink-Additionskomplexes, der durch Hydrolyse zu dem gewünschten Produkt zersetzt werden muß.
Der verwendete Katalysator, kann Zink in beliebiger Form,, beispielsweise Zinkstaub, Zinkfolie, Zinkwolle
oder Zink in granulärer Form, sein..Im wesentlichen
muß die Oberfläche des Zinks rein gehalten werden, und de; Zinkkatalysator sollte vorzugsweise so rein
wie möglich sein, da Schwankungen in der Qualität
CH,
CH,
III
des Katalysators einen Einfluß auf die, Ausbeute und die Leichtigkeit der Reinigung des Endproduktes
haben. Im allgemeinen sollte der Zinkkatalysator vor seiner Verwendung bei der Reaktion durch" aufeinanderfolgendes
Waschen mit geeigneten Reagenzien, beispielsweise durch Waschen mit Salzsäure, Wasser, Aceton und dann mit absolutem Äther,
gereinigt werden.
Das folgende Reaktionsschema erläutert das Verfahren: '■ · ν
Cl--/~~\-O—C-CHO + X-CH2-COR
Katalysator H2O CI
CH3 OH O
O—C CH-CH2-COR II
CH,
II
In diesem Reaktionsschema hat R die vorher angegebene Bedeutung. Gewünschtenfalls kann die so
gebildete Niedrigalkylesterverbindung (II) zu dem entsprechenden Carbonsäureprodukt durch übliche
Mittel, beispielsweise durch Behandlung des Esters mit der wäßrigen Lösung einer Base, beispielsweise
einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung, hydrolysiert werden.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels und führt die Umsetzung bei Rückflußtemperatur
durch. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Äthyläther, Butyläther, Xylol
und Toluol oder Gemische davon wie beispielsweise ein Gemisch aus Benzol und Äthyläther oder ein
Gemisch aus Benzol und Toluol.
B e i s ρ i e 1 1
4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäureäthylester
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionaldehyd
A. Herstellung des Ausgangsproduktes
A. Herstellung des Ausgangsproduktes
40,0 g (0,20 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropanol und 170 g (0,80 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid
werden in 800 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd in einem Dreihalsrundkolben gelöst, der mit
einem Trockenrohr und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist. Der Rührer wird eingeschaltet, und
das Gemisch wird auf einem Dampfbad erwärmt, bis eine Lösung erhalten ist. 8,0 ml einer 85%igen
Phosphorsäurelösung werden zugegeben, und Rühren und Erhitzen auf dem Dampfbad werden 1 Stunde
fortgesetzt. Während dieser Erhitzungszeit fällt eine weiße Festsubstanz aus. Das Erhitzen wird dann abgebrochen
und das Gemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Schließlich wird das Gemisch
auf einem Dampfbad unter Rühren eine weitere Stunde erhitzt. Dann werden unter weiterem Rühren
und Erhitzen 50 ml Wasser tropfenweise innerhalb einer Stunde zugegeben, um das überschüssige Carbodiimid
zu zersetzen. Nach dem Abkühlen wird die Festsubstanz durch Filtrieren entfernt und gründlich
mit 1500 ml Wasser gewaschen, und die Waschwasser werden zu der Dimethylsulfoxydlösung zugegeben.
Die Festsubstanz wird dann mit 1 1 Äther gewaschen. Das Filtrat von dem Reaktionsgemisch und die Waschwasser
werden vereinigt und mit den Ätherwaschflüssigkeiten extrahiert. Die erhaltenen Ätherextrakte
werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand besteht
aus einem hellgelben Ul, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält so 32,5 g (82%) eines wasserhellen
Öls vom Kp.O5 81 bis 85° C.-Durch sorgfältige
■Redestillation erhält man 31,5 g (80%) 2-(4-Ghlorphenoxy)-2-methylpropionaldehyd
vom Kp1Q5 82 bis
83° C.
B. Erfindungsgemäße Herstellung des
4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäureäthylesters
4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäureäthylesters
10 g (0,15 Mol) aktivierte-Zinkkörner, die durch
Waschen von Zinkkörnern mit einer l%igen SaIz-
säurelösung, Wasser, Aceton und schließlich Äthyläther
und anschließendes Trocknen bei HO0C während
24 Stunden vorbereitet sind, werden in einen 1-1-Vierhalsrundkolben eingebracht, der mit einem."
mechanischen Rührer, Rückflußkühler mit Trockenrohr, Tropftrichter und Stickstoffeinleitungsrohr ausgestattet
ist. Der Kolben wird mit trockenem, gasförmigem Stickstoff ausgespült, und eine Lösung von
.20 g (0,10 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionaldehyd und 20 g (0,12 Mol) Äthylbromacetat in
einem Gemisch aus 200 ml trockenem Benzol und 500 ml Äthyläther wird in den Tropftrichter eingebracht.
Etwa 50 ml der Lösung werden zugegeben, der Rührer wird eingeschaltet, und das Gemisch
wird auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt.
Dann wird das Gemisch unter Rühren auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt, während der Rest der Lösung
tropfenweise zugegeben wird. Schließlich wird das Gemisch unter Rühren zwei weitere Stunden unter
Rückfluß gehalten.
Das erhaltene Gemisch wird durch Zugabe von 500 ml 0,25 η-Salzsäure hydrolysiert. Die erhaltenen
Schichten werden getrennt, und die Wasserphase wird mit Äthyläther gewaschen. Diese Waschflüssigkeiten
werden mit der organischen Phase vereinigt, und das Ganze wird getrocknet und eingedampft.
Es wird ein hellgelbes Ul erhalten, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält so 19,0 g (66%) 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-!neihYlva!sriansäureäthy!ester
in Form eines wasserhellen Öls vom Kp.t 160 bis
162°C. ' . .
Beispiel2 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-rnethylvaleriansäure
17,1 g (0,60 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäureäthylester
werden mit 250 ml einer 5% igen Natriumhydroxydlösung in einem 500-ml-Rundkolben gelöst, der mit einem mechanischen
Rührer ausgestattet ist. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und
gerührt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Die Lösung wird noch heiß mit Entfärbungskohle behandelt und dann auf 0 bis 5° C abgekühlt. Die erhaltene
Festsubstanz wird in heißem Wasser aufgenommen und noch heiß mit Salzsäure angesäuert. Nach dem
Abkühlen erhält man 14,5 g (94%) 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methyrvaleriansäure
in Form einer weißen Festsubstanz vom F. = 129 bis 1310C.
Claims (3)
1. 4 - (4 - Chlorphenoxy) - 3 - hydroxy - 4 - methylvaleriansäure
der Formel
Cl-
H3C OH 0
0 — C — CH — CH2 — COH
CH3
CH3
deren Niedrigalkylester und physiologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropiönaldehyd mit einer Verbindung
der. allgemeinen Formel
X-CH2- COR
in der R einen niedrig-Alkylrest und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Zinkkatalysators
umsetzt und den erhaltenen Zinkkomplex zu dem Niedrigalkylester der 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäure
hydrolysiert und diesen gegebenenfalls verseift und die freie Säure gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen
Salze überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
salze sind die funktioneilen Äquivalente der entspre- ι
chenden 4 - (4 - Chlorphenoxy) - 3 - hydroxy - 4 - methylvaleriansäure.
Die pharmakologische Wirksamkeit der 4 - (4 - Chlorphenoxy) - 3 - hydroxy - 4 - methylvaleriansäure
wurde gegenüber der aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannten Verbindung
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure, von der bekannt ist, daß sie ein Spitzenprodukt auf dem Gebiet der
cholesterinsenkenden Mittel darstellt,, getestet, wie
aus dem nachfolgenden Versuchsbericht hervorgeht:
Männliche Holtzmann-Albino-Ratten mit einem
Gewicht von 130 bis 140 g wurden etwa 1 Woche mit einer Laboratoriumsdiät ernährt. Die Ratten
(165 g) wurden dann entsprechend ihrem Gewicht in verschiedene Gruppen von jeweils 10 Ratten eingeteilt
und einer Versuchsdiät (halbgereinigte Casein-Sucröse) unterworfen. Die Kontrollgruppe erhielt
nur die Diät. Die Versuchsverbindung wurde der Diät in der gewünschten Menge zugegeben, indem
man sie mit einem Mörser feinverteilte und mit 100 g Portionen des Caseins der Diät vermischte. Nach „
9 Tagen wurden 2 ml Blutproben durch Herzpunk=,^
tion unter leichter Pentobarbital-Anästhesie entnom-. " men und in Röhrchen gefüllt, die 0,2 ml O,4n-Natri- ;
umcitrat enthielten. Das Plasma, das durch Zentri- j fugieren gewonnen wurde, wurde auf den Gesamt- \
cholesteringehalt nach der Methode von A b e 11 J et al, Journal of Biological Chemistry, Bd. 195, S. 357 K
(1952), analysiert. Die Ergebnisse werden in mg Cholesterin pro 100 ml Plasma, also in mg% ausgedrückt.
■ Die Gewichtszunahme der Ratten wurde bestimmt, indem diese am Anfang und am Ende des Versuchs
gewogen wurden: Die Diät wurde den Ratten nach Belieben zugeführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36900064 | 1964-05-20 | ||
| DEM0065214 | 1965-05-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1518020C true DE1518020C (de) | 1973-04-19 |
Family
ID=
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