DE2004302A1 - Neue O,N-Diphenyl-carbaminsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Bekämpfung von Mikroorganismen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue O,N-Diphenylcarbaminsäureester, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Mittel und Verfahren zur Bekämpfung von Mikroorganismen unter Verwendung der neuen Carbaminsäureester.

Die neuen O,N-Diphenyl-carbaminsäureester (Carbanilsäurephenylester) entsprechen der Formel I

In dieser Formel bedeuten: R[tief]1 einen durch mindestens eines und höchstens 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten Phenoxyrest, von den Symbolen R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 mindestens eines Chlor oder Brom, die anderen unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Brom, R[tief]5 und R[tief]7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogenalkyl, Nitro und Hydroxyl, R[tief]6 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Dialkylamino, Hydroxyl, und X Sauerstoff oder Schwefel.

In der Formel I stellt R[tief]1 insbesondere einen der folgenden halogenierten Phenoxy-Reste dar: 4-Chlorphenoxy, 4-Bromphenoxy, 2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dibromphenoxy, 2,4,5-Trichlorphenoxy.

Niederes Alkyl und niederes Alkoxy als Reste R[tief]5 bis R[tief]7 weisen 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Als Halogenalkyl ist Trifluormethyl bevorzugt. Die Alkylsubstituenten in einer Dialkylamino-Gruppe sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methylreste. Unter Halogen, das durch R[tief]5, R[tief]6 und/oder R[tief]7 dargestellt wird, ist Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere aber Fluor, Chlor und/oder Brom zu verstehen.

Die neuen O,N-Diphenyl-carbaminsäureester werden erfindungsgemäß erhalten, indem man ein Phenol der Formel II als solches oder in Form eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze entweder a) mit Phosgen oder Thiophosgen in ein Säurechlorid der Formel III überführt und dieses mit einem Anilin der Formel IV umsetzt, oder b) in den Fällen, in denen X Sauerstoff bedeutet, mit einem Phenylisocyanat der Formel V umsetzt. In den Formeln I bis V haben die Symbole R[tief]1 bis R[tief]7 und X die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels sowie eines säurebindenden Mittels (Protoneakzeptors) durchgeführt.

Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol oder Ligroin, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, Amide wie Dimethylformamid, Äther und ätherartige Verbindungen wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diisopropyläther, Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon.

Säurebindende Mittel sind vorzugsweise organische Basen, z.B. tertiäre Amine, wie Pyridin, Triäthylamin, etc., anorganische Basen, wie die Hydroxide und die Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung einiger Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 a) In 500 ml Toluol leitet man bei 0° ca. 100 g Phosgen ein. Zu dieser Lösung tropft man bei 0 bis 5° eine Lösung von 289,5 g 4,2',4'-Trichlor-2-hydroxy-diphenyläther in 700 ml Toluol und leitet nochmals 100 g Phosgen ein. Unter Rühren setzt man dem Reaktionsgemisch dann eine Lösung von 111,3 g Triäthylamin in 200 ml Toluol zu. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Phosgen entfernt, das Triäthylamin-Hydrochlorid abgetrennt und das Lösungsmittel des Filtrates abdestilliert. Der Rückstand wird fraktioniert, das O-[2-(2',4'-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-kohlensäurechlorid siedet bei 180-184° und 0,5 Torr.

b) 35,2 g O-[2-(2',4'-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-kohlensäurechlorid, gelöst in 300 ml Aceton werden bei 15 bis 20° tropfenweise mit einer Lösung von 32,4 g 3,5-Dichloranilin in 150 ml Aceton versetzt.

Man läßt das Reaktionsgemisch dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt es auf Wasser und filtriert den nach einigen Stunden ausfallenden Niederschlag ab. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan und Benzol/Petroläther erhält man den N-(3,5-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester mit dem Fp.: 132-134°.

Beispiel 2 a) Zu einer Lösung von 289,5 g 2',4'-Dichlor-2-hydroxy-4-chlor-diphenyläther in 400 ml Chloroform gibt man eine Lösung von 150 g Thiophosgen in 400 ml Chloroform und kühlt auf 5°C ab. Unter intensivem Rühren wird dann eine wäßrige Natriumhydroxid-Lösung, 50 g Natriumhydroxid gelöst in 790 ml Wasser, so zugetropft, daß die Temperatur 15° nicht überschreitet. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Das 2-(2',4'-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl-thiokohlensäurechlorid siedet bei 175-184° 0,05 Torr. (n[tief]D[hoch]20 = 1,6275).

b) Zu einer Lösung von 36 g O-[2,(2',4'-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-thiokohlensäurechlorid in 150 ml Benzol wird eine Lösung von 24,2 g 3,5-Dimethylanilin in 150 ml Benzol bei 5°C innerhalb von 1,5 Stunden zugetropft. Das Gemisch wird dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hat der zurückbleibende O-[2-(2',4'-Dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-thiocarbaminsäure-N-(3,5-dimethylphenyl)-ester, aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, den Fp.: 102-104°.

Beispiel 3 Zu einer Suspension von 30 g 4'-Brom-4-chlor-2-hydroxy-diphenyläther in 100 ml Ligroin wird eine Lösung von 19,8 g 3-Brom-phenylisocyanat in 50 ml Ligroin zugetropft. Nach Zugabe von 2 ml Triäthylamin wird die Mischung eine Stunde am Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt, und aus Benzol/Petroläther (1:1) umkristallisiert.

Der N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester hat den Fp.: 116°.

In analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen werden folgende O,N-Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I hergestellt.

Tabelle 1

Tabelle 1 Fortsetzung

Tabelle 1 Fortsetzung

Tabelle 1 Fortsetzung

Die neuen Carbaminsäureester der Formel I stellen farblose feste Körper dar, welche durch Umkristallisieren gereinigt werden können. Sie zeichnen sich außer durch ihre Farblosigkeit oder geringe Eigenfarbe auch durch eine geringe Toxizität für Warmblüter aus; außerdem sind die für die Haut in Betracht kommenden Konzentrationen reizlos. Diese Farblosigkeit erschließt ihnen viele Verwendungsgebiete, welche stark farbigen Verbindungen verschlossen sind.

Die neuen Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I zeigen sehr gute bakteriostatische und bakterizide Eigenschaften gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien zum Beispiel: Staphylococcus aureus SG 511, Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus lactis, ferner Bacillus mesentericus, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Coliformen, Corynebacterium diptheriae, Clostridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium welchii, Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Sarcina spez., Salmonella pullorum. Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A und B, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Brucella absortus, Proteus mirabilis, Achromobacter spez., Serratia marcescens, Pasteurella pseudotuberculosis. Die Verbindungen der Formel I zeigen ferner sehr gute fungistatische und fungizide Eigenschaften, zum Beispiel gegenüber folgenden Pilzen: Aspergillus spez. z.B. Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Aspergillus funigatus, Candida spez. z.B. Candida albicans, Candida tropicalis, Penicillium spez., zum Beispiel Penicillium italicum, Penicillium chrysogenum, Epidermophyton spez., Trichophyton spez., Ctenomyces spez., Keratinomyces spez., Blastomyces spez., Microsporum spez., Cryptococcus neoformans var., Torulopsis spez., Alternaria tenuis, Acrostalagmus cinnabarinus, Fusarium oxysporum. Cellulose abbauende Pilze, Holzpilze etc.. Von der niederländischen Auslegeschrift Nr. 6 606 753 sind in der Phenoxygruppe unsubstitutierte O-Phenoxyphenyl-N-trifluormethylphenyl-carbaminsäureester als Anthelmintica umfaßt, jedoch nicht beschrieben. Diese Verbindungen besitzen aber keine oder nur sehr schwache mikrobizide Eigenschaften. Weiterhin sind eine Reihe O-Halogenphenyl-N-phenyl- und O-Phenyl-N-halogenphenyl-carbaminsäureester als Herbizide sowie für die

Anwendung im Pflanzenschutz beschrieben. Diese Verbindungen sind aber aufgrund ihrer mangelnden Wirkung oder der ihnen fehlenden Wirkungsbreite insbesondere für die Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen, beispielsweise des Harn- und Intestinalsystems bei Warmblütern, ungeeignet.

Zur Feststellung der bakteriostatischen und fungistatischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurden die folgenden Mikroorganismen verwendet:

A. Bakterien: Escherichia coli, Bacillus pumilus, Sarcina ureae, Bacillus subtilis, Sarcina lutea, Streptococcus faecalis, Staph. saproph., Staph. aureus, Corynebact. diphtheroides 17, Brevibakt. ammoniagenes, Salmonella Pulloyrum, Proteus vulgaris HXL, Proteus vulgaris ox 19, Proteus mirabilis.

B. Fungi 1a Aspergillus niger, Penicillium italicum, Fuarium oxysporum, Candida albicans, Stemphylium botryosum,

1b Celluloseabbauer: Chaetomium globosum, Trichoderma viride, Metarrhizium glutinosum, Stachybotrys atra,

2 Hefe: Saccaromyces cerevisiae, Torula utilis, Monilia nigra,

3 fak. Dermatophyten: Trichophyton gypseum, Ctenomyces spez., Keratinomyces Ajelloi, Epidermophyton floccosum,

4 Ubiquit. Saprophyten: Rhizopus nigricans, Paecilomyces varioti, Penicillium citrinum, Aspergillus oryzae, Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus,

5 Fungi imperfecti: Scopulariopsis brevicaulis, Alternaria tenuis, Acrostalagmus cinnabarinus,

6 Hausfäule: Cionophora cerebella, Poria vaporaria, Poria incarnata,

7 Lagerfäule: Polystictus versicolor, Daedalea quericina, Lenzites abietina, Lentinus lepideus,

8 Parasiten: Fomes annosus,

9 Holzverfärber: Scopularia phycomyces, Pullularia pullulans.

C. Methode Zur Bestimmung der das Wachstum der verschiedenen Mikroorganismen hemmenden Grenzkonzentration wird die Wirkstofflösung mit dem noch heißen Nähragar vermischt. Der Agar wird dann in Platten ausgegossen und nach dem Erstarren werden die Testkeime aufgestrichen.

In der folgenden Zusammenstellung finden sich: die für die verschiedenen Organismen verwendeten Nährböden, die Inkubations-Temperatur und -Zeit sowie die angewendeten Wirkstoffkonzentrationen:

In der folgenden Tabelle 2 ist die bakteriostatische Wirksamkeit und in Tabelle 3 die fungistatische Wirksamkeit einiger der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen an einigen der im Vorangehenden aufgeführten Mikroorganismen aufgeführt.

Tabelle 2

Tabelle 2 Fortsetzung

Tabelle 3

Tabelle 3 Fortsetzung

Die bakteriostatische und funigstatische Wirkung erfindungsgemäßer Wirkstoffe wurde ferner durch folgende vergleichende Versuche bestimmt, für welche die unter C) angegebene Methode angewendet wurde:

Als Mikroorganismen wurden verwendet:

Versuch 1

A. Bakterien: Escherichia coli, Bacillus pumilus, Sarcina ureae, Staphyliococcus aureus, Proteus vulgaris HXL,

B. Fungi: 1 Aspergillus niger, Fusarium oxysporum, Candida albicans

2 Hefen: Saccaromyces cerevisiae, Torula utilis.

Versuch 2

Bakterien: Escherichia coli, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris HXL.

In der folgenden Zusammenstellung finden sich die für die verschiedenen Organismen verwendeten Nährböden, die Inkubationstemperatur und -zeit sowie die angewendeten Wirkstoffkonzentrationen:

Als Vergleichssubstanzen wurden folgende Verbindungen verwendet:

A) N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-(2-phenoxy-phenyl)-ester (bekannt aus franz. Patent No. 1 493 102) B) N-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-carbamin-säure-O-(2-phenoxy-phenyl)-ester (bekannt aus franz. Patent No. 1 493 102) C) N-(3-Trifluormethylphenyl)-thiocarbaminsäure-O-(2-phenoxy-phenyl)-ester (bekannt aus franz. Patent No. 1 493 102) D) N-(3-Trifluormethyl-6-chlorphenyl)-thiocarbaminsäure-O-(2-phenoxy-phenyl)-ester (bekannt aus franz. Patent No. 1 493 102) E) Gemisch aus Toluol-2,6 und -2,4-bis-(pentachlorphenyl)-carbamat (schweiz. Patent 436 207) F) Hexamethylen-di-(pentachlor-phenyl)-carbamat (schweiz. Patent 436 207) G) 3,4-Dichlorphenyl-3,4-dichlorcarbanilat (US-Patent 3 142 646)

In der folgenden Tabelle 4 sind die Werte des Versuchs 1 und in die Tabelle 5 die des Versuches 2 für die im Vorangehenden aufgeführten Mikroorganismen angegeben. (Die Zahlenwerte bedeuten jene Konzentrationen, bei denen kein Wachstum mehr festgestellt werden kann.)

Tabelle 4

Tabelle 5

Die bakterizide Wirkung wurde mittels folgender Versuche bestimmt:

A) Bestimmung der Keimzahl in der Spülflotte Das die Wirkstoffe enthaltende dritte Spülbad wurde mittels Keimen von Staphylococcus aureus SG 511 und Escherichia coli infiziert. 1 ml dieses Bades wurde 20 ml Nähragar [MacConkey, Difco
<NichtLesbar>

9. Ausgabe (1953), Seite 131] bzw. Nähragar und Kaliumtellurit zugegeben und das Ganze in Petrischalen gegossen. Die Petrischalen wurden 24 Stunden bei 37°C bebrütet. Die Anzahl lebensfähiger Bakterien pro ml Spülflotte wurde durch Auszählen der sich auf den Agarplatten gebildeten Kolonien bestimmt.

Als Substrat wurde verwendet: für Staphilococcus aureus SG 511 Nähragar + Kaliumtellurit, und für Escherichia coli Nähragar.

Die Resultate sind in Tabelle 6 zusammengestellt:

Tabelle 6

B) Bestimmung der Desinfektionswirkung auf Baumwollmaterial In Petrischalen wurden 20 ml Nähragar bzw. Nähragar und Kaliumtellurit gegossen, welcher gemäß MacConkey [vgl. A) oben] vorbereitet wurde. Auf die entstandenen Agarplatten wurde je eine mit sterilen Permutit-Wasser gespülte Baumwollrondelle gelegt, die aus einem in einem, mit Staphylococcus aureus SG 511 und Escherichia coli beimpften Spülbad gespülten Baumwollgewebe ausgestanzt worden war. Die so vorbereiteten Petrischalen wurden dann 24 Stunden lang bei 37°C bebrütet. Das Wachstum der

Mikroorganismen auf der Agarplatte wurde dann visuell ermittelt. Die Resultate sind in Tabelle 7 angegeben, worin

+ = Wachstum unter dem Gewebe - = kein Wachstum unter dem Gewebe +/- = Spuren von Wachstum unter dem Gewebe

bedeuten.

Tabelle 7

C) Bestimmung der remanenten Wirkung auf Baumwollmaterial Zur Feststellung der remanenten Wirkung wurden Zweischicht-Agar-Platten verwendet. Diese bestehen aus einer Schicht Bacto-Agar (Difco No. B 140) und einer mit 24 Stunden alten Testorganismen beimpften Agar-Schicht. Auf die Agarplatten wurde je eine getrocknete wie unter B) beschrieben vorbereitete Baumwollrondelle gelegt, und die so vorbereiteten Agarplatten 24 Stunden bei 37°C bebrütet. Nach dieser Zeit wurde die Ausdehnung der um die Rondellen entstandenen Hemmzone in mm ausgemessen. Die Resultate sind in Tabelle 8 angegeben, worin das Plus- oder Minus-Zeichen angibt, ob unter den Rondellen ein Mikroorganismen-Wachstum stattgefunden bzw. nicht stattgefunden hat.

Tabelle 8

Die Anwendbarkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Diphenylcarbaminsäureester der Formel I zur Bekämpfung von Mikroorganismen, insbesondere von Bakterien und Pilzen, und zum Schützen von organischen Materialien und Gegenständen vor dem Befall von Mikroorganismen ist sehr vielseitig. So kann man sie direkt in das zu schützende Material einarbeiten, beispielsweise in Material auf Kunstharzbasis, wie Polyamide und Polyvinylchlorid, in Papierbehandlungsflotten, in Druckverdicker aus Stärke oder Celluloseabkömmlingen, in Lacke und Anstrichfarben, welche zum Beispiel Casein enthalten, in Zellstoff, in Viscose-Spinnmasse, in Papier, in tierische Schleime oder Öle, in Permanentschlichten auf Basis von Polyvinylalkohol, in kosmetische Artikel, in Salben oder Puder. Ferner kann man sie auch Zubereitungen anorganischer oder organischer Pigmente für das Malergewerbe, Weichmachern usw. beigeben. Besonders wertvoll sind die neuen Verbindungen zum Schützen von Textilien aller Art, z.B. von Textilien auf der Basis von Cellulose und keratinhaltigem Material, da sie eine ausgeprägte Substantivität zu solchen Fasermaterialien besitzen.

Dann kann man die Carbaminsäureester der Formel I in Form ihrer organischen Lösungen, zum Beispiel als sogenannte "Sprays" oder als Trockenreiniger oder zum Imprägnieren von Holz verwenden, wobei als organische Lösungsmittel vorzugsweise mit Wasser nichtmischbare Lösungsmittel, insbesondere Petrolfraktionen, aber auch mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol oder Äthylenglykol-monomethyläther oder -monoäthyläther in Frage kommen.

Ferner kann man sie, zusammen mit Netz- oder Dispergiermitteln, in Form ihrer wäßrigen Dispersionen verwenden, zum Beispiel zum Schützen von Substanzen, die zum Verrotten neigen, wie zum Schützen von Leder, Papier usw..

Wirkstofflösungen oder -dispersionen, die zum Schützen dieser Materialien verwendet werden können, weisen vorteilhaft einen Wirkstoffgehalt von mindestens 0,005 g/Liter auf.

Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet der Diphenylcarbaminsäureester der Formel I besteht im Entkeimen von Waschgut und zum Schützen von Waschgut gegen Befall durch Mikroorganismen. Man verwendet hierzu Spülflotten, die die genannten Carbaminsäureester mit Vorteil in Konzentrationen von ca. 5 - 200 Teile per Million, bezogen auf die Flotte, enthalten.

Daneben kann die Flotte auch noch übliche Hilfsstoffe, wie optische Aufheller, Weichmacher, sauer reagierende Salze, wie Ammonium- oder Zinksilicofluorid oder gewisse organische Säuren, wie Oxalsäure, ferner Appreturmittel, zum Beispiel solche auf Kunstharzbasis oder Stärke, enthalten.

Als Waschgut, welches mit erfindungsgemäße Verbindungen enthaltenden Spülflotten entkeimt werden kann, kommt vor allem organisches Fasermaterial in Betracht, nämlich solches natürlicher Herkunft, wie cellulosehaltiges, beispielsweise Baumwolle, oder polypeptidhaltiges, zum Beispiel Wolle oder Seide, oder Fasermaterial synthetischer Herkunft, wie solches auf Polyamid-, Polyacrylnitril- oder Polyesterbasis oder Mischungen obengenannter Fasern.

Die erfindungsgemäßen Carbaminsäureester verleihen in den vorstehend genannten Konzentrationen sowohl der Flotte als auch dem damit behandelten Waschgut eine weitgehende und remanente Keimfreiheit gegen Staphylococcus- und Coliformen, die selbst nach Belichten des Wirkstoffes bzw. der damit behandelten Ware bestehen bleibt. Sie zeichnen sich durch ihre Lichtbeständigkeit auf dem damit behandelten Waschgut sowie durch ihre hohe Aktivität und Wirkungsbreite gegen grampositive und gramnegative Organismen aus.

Die neuen Carbaminsäureester sind auch gegen die Schweißgeruch erzeugende Bakterienflora sehr wirksam und darum, und wegen ihrer geringen Toxizität als desodorierende Mittel für Wäsche oder als Zusätze für kosmetische Mittel, wie Salben oder Cremen geeignet.

Besonders wertvoll ist die Verwendbarkeit der erfindungsgemäß herstellbaren neuen Carbaminsäureester der Formel I als Wirkstoffe zur Heilung von Krankheitszuständen der Haut, des Intestinalsystems und der Harnwege des Warmblüters, die sich aus der hervorragenden Wirksamkeit gegenüber pathogenen Bakterien und Pilzen, der relativ geringen Toxizität sowie der weitgehend in unveränderter, wirksamer Form erfolgenden Ausscheidung aus dem Körper ergibt.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mittel enthalten mindestens einen Diphenylcarbaminsäureester der Formel I als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äußerlichen Anwendung, zum Beispiel zur Desinfektion der gesunden Haut wie zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien oder Pilze verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, zum Beispiel aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich um wäßrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich zum Beispiel Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls zum Beispiel durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter, oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können.

Tinkturen enthalten mindestens einen Diphenylcarbaminsäureester der Formel I in wäßrigem, insbesondere 45-75 %-igem Äthanol, dem gegebenenfalls 10-20 % Glycerin beigefügt sind. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in Frage, die mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern, wie zum Beispiel Polyäthylenglykol, sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet sind. Der Wirkstoffgehalt der vorgenannten äußerlichen Anwendungsformen liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 %.

Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit ca. 1-5 % Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und anderseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsformen mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von ca. 0,2-20 %, sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.

Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragées und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 % und 90 % eines Diphenylcarbaminsäureesters der Form I enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsene Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermöglichen.

Zur Herstellung von Tabletten und Dragée-Kernen kombiniert man die Carbaminsäureester der Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragée-Kerne überzieht man anschließend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche zum Beispiel noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, zum Beispiel zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Perlen (perlförmig geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und enthalten zum Beispiel Mischungen eines neuen Carbaminsäureesters der Formel I mit Polyäthylenglykol. Steckkapseln enthalten zum Beispiel Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine, sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

In allen Anwendungsformen, seien sie nun für technische, kosmetische, hygienische oder medizinische Anwendungsbereiche bestimmt, können die neuen Diphenylcarbaminsäureester der Formel I als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Wirkungsbereiches. Sie können zum Beispiel mit halogenierten Salicylsäurealkylamiden und -aniliden, mit halogenierten Diphenylharnstoffen, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogendihydroxy-diphenylsulfiden, mit bakteriziden 2-Imino-imidazolidinen oder -tetrahydrophyrimidinen oder mit bakteriziden quaternären Verbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie mit Tetramethyl-thiuramdisulfid, kombiniert werden. Gegebenenfalls können auch Trägerstoffe mit pharmakologisch günstigen Eigenwirkungen, wie zum Beispiel Schwefel als Pudergrundlage oder Zinkstearat als Komponente von Salbengrundlagen, verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen werden einige typische Anwendungsformen für verschiedene Anwendungsbereiche beschrieben,

Beispiel 4 Wundpuder: 3,00 g Wirkstoff werden mit 5,0 g Zinkoxyd, 41,9 g Reisstärke und 50,0 g Talk, der seinerseits mit 0,1 g Parfum imprägniert ist, gründlich gemischt, durch ein passendes, feines Sieb gesiebt und nochmals gut gemischt.

Beispiel 5 Wundsalbe: 3,0 g Wirkstoff werden mit 3,0 g Paraffinöl angerieben und in die bei mässiger Temperatur geschmolzene Mischung von 10,0 g Wollfett und 84,0 g weissen Vaselin eingetragen und die Mischung unter Rühren erkalten gelassen.

Beispiel 6 Lutschtabletten zur Mund- und Rachendesinfektion: 50,0 g Wirkstoff werden mit 400,0 g Puderzucker sorgfältig gemischt und mit einer Granulierlösung von 8,0 g Gelatine und 2,0 g Glycerin in ca. 120 g Wasser gleichmäßig befeuchtet.

Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Dem trockenen Granulat wird eine gesiebte Mischung von 3,0 g hochdisperser Kieselsäure, 4,0 g Magnesiumstearat, 0,7 g Aromastoffen und 42,3 g Talk zugefügt, gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.

Beispiel 7 Konzentrat für Gurgelwasser: 5,0 g Wirkstoff werden in 60,0 g 96%-igem Aethanol gelöst, 15,0 g Glycerin und 0,3 g Aromastoffe zugefügt und die Lösung mit 19,7 g dest. Wasser auf 100,0 g ergänzt. Zum Gurgeln verwendet man ca. 5-20 Tropfen dieses Konzentrats in Wasser.

Beispiel 8 Tabletten zur Darm- und Harntraktdesinfektion: Zur Bereitung von 1000 Tabletten mit je 150 mg Wirkstoffgehalt werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 35,0 g Milchzucker gründlich gemischt und mit einer aus 5,0 g Gelatine und 3,0 g Glycerin in ca. 70 g Wasser bereitetem Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g getrockneter Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.

Beispiel 9 Dragées zur Darm- und Harntraktdesinfektion: Zur Bereitung von 1000 Dragée-Kernen werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 34,0 g Milchzucker gründlich gemischt, das Ganze mit einem Kleister aus 6,0 g Stärke, 3,0 g Glycerin und ca. 54 g dest. Wasser gemischt, die erhaltene Masse durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Dragée-Kernen von je 280 mg gepresst.

Die obigen Kerne werden im Dragierkessel mit einer Schicht überzogen, die sich wie folgt zusammensetzt: Lacca 2,000 g, Gummi arabicum 7,500 g, Farbstoff 0,180 g, hochdisperse Kieselsäure 2,000 g, Talk 35,000 g, Zucker 58,320 g. Man erhält 1000 Dragées von je 385 mg Gewicht und je 150 mg Wirkstoff.

Claims (10)

1. Neue O,N-Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I: in der R[tief]1 einen durch mindestens eines und höchstens 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten Phenoxyrest, von den Symbolen R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 mindestens eines Chlor oder Brom, die anderen unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Brom, R[tief]5 und R[tief]7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogenalkyl, Nitro oder Hydroxyl, R[tief]6 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Dialkylamino, Hydroxyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.

2. N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2´,4´-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester.

3. N-(3,5-Dimethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2´,4´-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester.

4. N-(3-Methylphenyl)-thiocarbaminsäure-O-[2-(2´,4´-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester.

5. Verfahren zur Herstellung von O,N-Diphenyl-carbaminsäureestern der Formel I des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der Formel II als solches oder in Form eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze entweder a) mit Phosgen oder Thiophosgen in ein Säurechlorid der Formel III überführt und diese mit einem Anilin der Formel IV umsetzt, oder b) in den Fällen, in denen X Sauerstoff bedeutet, mit einem Isocyanat der Formel V umsetzt.

6. Mittel zur Bekämpfung von Mikroorganismen und zum Schützen von organischen Materialien und Gebrauchsgegenständen vor dem Befall durch Mikroorganismen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem O,N-Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I in der R[tief]1 einen durch mindestens eines und höchstens 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome substituierten Phenoxyrest, von den Symbolen R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 mindestens eines Chlor oder Brom, die anderen unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Brom, R[tief]5 und R[tief]7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Halogenalkyl, Nitro oder Hydroxyl, R[tief]6 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Dialkylamino, Hydroxyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als O,N-Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2´,4´-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester verwendet wird.

8. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als O,N-Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I, N-(3,5-Dimethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2´,4´-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester verwendet wird.

9. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als O,N-Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I N-(3-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2´,4´-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester verwendet wird.

10. Verfahren zur Bekämpfung von Mikroorganismen und zum Schützen von organischen Materialien und Gebrauchsgegenständen vor dem Befall durch Mikroorganismen, gekennzeichnet durch die Verwendung von O,N-Diphenly-carbaminsäureestern der Formel I des Anspruch 1 oder von Mitteln gemäß Anspruch 5.