DE1645950A1

DE1645950A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thionen und ihre Verwendung als Mikrobizide

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Publication number: DE1645950A1
Application number: DE19661645950
Authority: DE
Inventors: Traber Dr Walter
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1965-12-29
Filing date: 1966-12-28
Publication date: 1970-07-16
Also published as: US3532793A; NL6618284A; GB1177611A; FR1506914A; US3497506A; CH457458A

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E, Assmann AGRIPAT S.A. · Dr, R.Kö^btbergor

CH4000Ba₈e.21(Schweiz/Switzerland)

München 2, Bräuhäussfralje 4/ltl

2318*

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-l,3,5-thiadiazinT 2-thionen und ihre Verwendung als Mikrobizide

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ietrahydro-l,3,5-thiadiazin-2-thione mitrwertvollen mikrobiziden Eigenschaften,, diese neuen Verbindungen, sowie mikrobizide Mittel, die diese Tetrahydro-l,3,5-thiadiazin-2-thione als Wirkstoffe enthalten, ferner Verfahren zur Bekämpfung von Mikroorganismen (Pilze und Bakterien) und zum Schütze von organischen Materialien und Gebrauchsgegenständen vor dem Befall durch Mikroorganismen unter Verwendung solcher Tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thione oder diese Verbindungen enthaltender Mittel und die dadurch geschützten Materialien und Gebrauchsgegenstände.

Tetrahydro-l,3,5-thiadiazln-2-thione der allgemeinen Formel I,

R I¹ S S

in der

R, und Rp unabhängig voneinander je Wasserstoff,Halogen

oder einen niederen Alkylrest und 009829/18 07

■ Rg einen unsubstituierten oder durch eine hydrophile Gruppe substituierten aliphatischen'Kohlenwasserstoffrest ' bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle mikrobizide Eigenschaften, worunter eine fungizide, bakteriostatische, fungistatische und insbesondere bakterizide Wirkung verstanden wird. Ihre Toxizität ist gering. Deshalb und infolge ihrer weitgehenden Farblosigkeit, der fehlenden Reizwirkung auf menschliche Haut und Schleimhäute, sowie auf Grund ihrer Stabilität lassen sich die neuen Wirkstoffe auf den verschiedensten Anwendungsgebieten, z.B. zum Schützen von organischen Materialienund-Gegenständen vor Schädigung und Zerstörung, durch Mikroorganismen, ferner=als desinfizierende Zusätze zu kosmetischen und hygienischen Mitteln, wie Seifen und anderen Reinigungsmitteln einsetzen. ■:.-■■'-.-'.

Der unsubstituierte oder durch eine hydrophile.Gruppe-substi- f tuierte aliphatische Kohlenwasserstoffrest R₃ ist vorzugsweise ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Allyl oder Methallyl. Als hydrophile Substituenten kann Ro zum Beispiel eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe aufweisen.. Die Symbole R-. und R₂ bedeuten vorzugsweise Halogen, insbesondere . Chlor oder Brom, ferner einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. ·

Die neuen Tetrahydro-l,3,5-thiadiazin-2-thione der allgemeinen Formel I werden erfindung-Sgemäss hergestellt, indem man ein Salz einer Dithiöcarbaminsäure der allgemeinen Formel II

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" ³ ' 164595C

JL

o- CH₀ -NH-C

in der R-, und Rp die unter Formel Γ angegebenen Bedeutungen haben, in beliebiger Reihenfolge mit 2" Molekülen Formaldehyd und einem Molekül Amin der allgemeinen Formel III

R₃NH₂ (III)

in der R₃ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise jedoch mit einem Additionssalz dieses Amins mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt. Als Salze von Dithiocarbaminsäuren der Formel II werden beispielsweise die Alkali- oder Epdalkalisalze oder Salze eines tertiären Amins verwendet. Das beschriebene Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines den Reaktionspartnern gegenüber inerten Lösungsmitteis, insbesondere Wasser, durchgeführt.

Gemäss einer Variante dieses Verfahrens werden Salze der Dithiocarbaminsäure'der Formel II zunächst in die freie Saure übergeführt und dann mit 2 Aequivalenten Formaldehyd und einem Aequivalent eines Amins der allgemeinen Formel III umgesetzt.

Die Salze der Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel II werden hergestellt durch Umsetzung von Thenylaminen der Formel IV

Ro W- _. (IV)

a' in der R_n und R₀ die unter Formel I angegebene Bedeutung

haben, wie z.B. .

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2-Thenylamin, S-Chlor^-thenylamin, 3,5-Dichlor-2-thenylamin, - 4,5-Dichlor-2-thenylamin, 5-Brom-2-thenylamin, 4,5-Dibrom-2-thenylamin, 5-Methyl-2-thenylamin, 5-tert,Butyl-2-thenylamin, mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base, wie z.B. der Hydroxyde der Alkali- oder Erdalkalimetalle, der Alkalicar- ■ bonate oder .eines tertiären Amins.

Als Amine der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise die folgenden in Frage; Methylamin, Aethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec.Butylamin, tert. Butylamin, Allylamin, Aethftnolamin, Propanolamin, a-Aminoessigsäure, β-Aminopropionsäure, γ-Aminobuttersäure.

Die Amine der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie z.B. ihrer Chlorhydrate, Sulfate, Acetate usw. in die Reaktion eingesetzt.

Die Herstellung von in 3, 5-Stellung symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thionen ist bekannt [vergl. DAS 1 145 624, DAS 1 149 014, A. Rieche et al. Arch.Pharm. 296 (1963), Seiten 641 und 77θ]. Es sind bisher aber noch keine unsymmetrisch substituierten Tetrahydro-1,3,5-thia-r diazin-2-thione beschrieben worden, die in 3-Stellung einen über ein aliphatisches Brückenglied gebundenen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest und in 5-Stellung einen aliphatischen Rest aufweisen.

Die Tetrahydro-l,3,5-thiadiazin-2-thione der allgemeinen Formel I zeigen in dem von Leonard und Blackford ausgearbeite.ten , •Agar-Incorporationr-Test (Prüfung des Bakterien- und Pilzwachstums auf Agar, dem die Wirkstoffe in verschiedenen Könzehtraticmeh

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einverleibt sind) gegenüber Mikroorganismen, wie Bakterien, z.B. grampositiven und gramnegativen Bakterien, und Pilzen, z.B. Aspergillus niger, Penicillium italicum, Fusarium oxysporum, Candida albicans, Acrostalagmus spec, usw., eine vorzügliche wachstumshemmende Wirkung, weshalb sie zum Schützen von organischen Materialien aller Art vor der Zerstörung und Schädigung durch Bakterien und Pilze besonders geeignet sind. Die Wirkstoffe sind ferner wegen ihrer geringen Toxizität in der Hygiene und Kosmetik verwendbar. Für den Schutz von organischen Materialien werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I entweder in das Material eingearbeitet oder dieses wird mit Wirkstofflösungen oder Wirkstoffdispersionen imprägniert. Auf diese Weise lassen sich keratinische Materialien, wie Häute, Leder, Wolle, sowie Materialien auf Cellulosebasis, wie Holz, Cellulose, Papier, Baumwolle, ferner Zubereitungen, wie Schleime, Druckverdicker aus Stärke- und Cellulosederivaten, OeIe aller Art, Behandlungsflotten für Papier und Textilien, Kunststoffe und synthetische Materialien aller Art usw. vor dem Befall durch solche Mikroorganismen schützen.

Für die Hygiene und Kosmetik werden die Wirkstoffe in Reinigungsmittel, wie in Seifen und in kosmetische Mittel, wie Salben, Cremen, Desodorantien, eingearbeitet. Für Lösungen zur Materialimprägnierung kommen insbesondere organische Lösungsmittel, wie Petrolfraktionen, .Alkohole, Aether, wie Aethylenglykolalkyläther, in Frage, Diesen Lösungen können für den Materialschutz geeignete oberflächenaktive Substanzen, wie Dispergatoren und andere Verteilungsmittel, zugesetzt werden, wodurch man zur Materialimprägnierung geeignete Dispersionen erhält. Der Wirk-

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stoffgehalt solcher Lösungen oder Dispersionen beträgt mindestens 0,1 g/Liter.

In allen Anwendungsformen, seien sie nun für technische, kosmetische oder hygienische Anwendungsbereiche bestimmt, können die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I allein oder zusammen mit anderen bekannten mikrobiziden Wirkstoffen angewendet werden. Sie können z.B. mit .halogenieren Salicylsäurealkylamiden und -aniliden, mit halogenierten Diphenylharnstoffen, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenylsulfiden, mit halogenierten Hydroxy-diphenyläthern, mit 2-Imino-imidazolidinen oder -tetrahydropyrimidinen oder mit quaternären Yerbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie mit Tetramethylthiuramidsulfid, kombiniert werden. Gegebenenfalls können auch Trägerstoffe mit günstiger Eigenwirkung, wie z.B. Schwefel, als Pudergrundlage oder Zinkstearat als Komponente von Salbengrundlagen, verwendet werden.

Ϊ In dem nachfolgenden Beispiel wird die Herstellung von Tetrahydro*!, 3,5- thiadiazin- 2- thionen der allgemeinen Formel I beschrieben. Teile bedeuten, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 ;

Zu einer aus 34,4 Teilen Natriumcarbonat, 36,6 Teilen Thenylamin und 24,6 Teilen Schwefelkohlenstoff hergestellten-Lösung des Natriumsalzes der N-Thenyl-dithiocarbaminsäure in 1300 Teilen Wasser werden 19,4 Teile einer ca. 36 Völligen, wässrigen Formaldehyälösung zugesetzt. Vom wenig ausgeschiedenen OeX wird abfiltriert und das klare Filtrat wird mit 25,5 Teilen Aethylaminhydrochlorid, gelöst in 40 Teilen Wasser, versetzt. Die stark alkalische Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf ein pH von 8-9 gebracht und anschließend 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefallene, kristalline Substanz wird abgesaugt, am Vakuum getrocknet und aus Benzin- (Kp: 80-100°) Benzol 1:2, umkristallisiert. Das 3-Thenyl-5-athyl-tetrah.ydro.-l^3,5-thiadiazin-2-thion hat den Fp. 131-132°.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden unter Verwendung entsprechender Mengen Thenylamin, Schwefelkohlenstoff und Base die Salze einer Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel II hergestellt und diese mit Formaldehyd und dem Chlorhydrat des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel III zu neuen Tetrahyaro~l,3,5-thiadiazin-2~thionen umgesetzt, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind: -

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Verbindung	Schmelzpunkt
3-Thenyl-5«-methyl-tetrahydro-l,3,5-thIadiaztn- 2-thion	120-121°
3-Thenyl-5-isopropyl-tetrahydro-l,3,5-thia- diazin-2-thion	148°
3-Thenyl-5-ß-hydroxyättiyl-tetrahydro-l.,3,5- thiadiazin-2-thion	118-119°
S-Thenyl-S-carboxymethyl-tetrahydro-ljSyö- thiadiazin-2-thion	157-159°
3-(5'-Chlorthenyl)-5-methyl-tetrahydro-l,3,5- thiadiazin-2i-thion	160-161° "
3-(5'-Chlorthenyl)-5-isopropyl-tetrahydro- 1,3,5-thiadiazin-2-thion	94°
3-(5·-Chlorthenyl)-5-(2"-hydroxyäthyl)-tetra- hydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion	97-98°
3-(5·-ohlorphenyl)-5-(4"-hydroxybutyl)-tetra- hydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion
3-(5'-Chlorthenyl)-5-carboxymethyl-tetra- hydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion	13o-131°
3-(3',5·-dichlorthenyl)-5-äthyl-tetrahydro- 1,3,5-thiadiazin-2-thion
3-(5·-methylthenyl)-5-allyl-tetrahydro-l,3,5- thiadiazin-2-thion
3-(5'-äthylthenyl)-5-carbOxypropyl-tetra- hydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion

Die antimikrobielle Wirkung einiger erfindungsgemässer Verbindungen wurde in den folgenden Versuchsanordnungen geprüft und ihre Wirkungsbreite ist aus den nachstehenden Tabellen ersichtlich:

1. Die Wirkung auf Bakterien wurde an den nachstehenden Bakterienstämmen getestet: Staphylokokkus aureus SG £11_t . '

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Eseherichia coli NCTC 8196, Bacillus pumilus, Sarcina ureae, Pseudomonas pyocyanea.

Als Testmethode diente der "Agar incorporation test" nach Leonard und Blackford; Nutrient Agar-Platten mit 100, 30, 10 und 3 ppm Wirksubstanz (ppm bedeutet Teile Wirkstoff pro 10 Teile Verdünnungsmittel) werden, mit Lösungen der obgenannten Stämme beimpft und 2 x 24 Stunden bei 3¹J⁰ bebrütet. In der nachfolgenden Tabelle sind die das Wachstum der einzel-' nen Stämme hemmenden Grenzkonzentrationen aufgeführt:

Verbindung	Staph. aureus SG 511	E. coli NCTC 8196	Bac. pumilus	S ar. ureae	Pseudomonas pyocyanea
3-Thenyl-5-carboxymethyl- tetrahydro-1,3,5-thiadia- zin-2-thion	100	100	100	100	100
3-(5'-Chlor~thenyl)-5-ß~ hydroxyäthyl-tetrahydro- 1,3,5-thiadiazin-2~thion	30	100	100	100	> 100
3-(5'-Chlor-thenyl)-5-iso- propyl-tetrahydro-1,3,5- thiadiazin-2-thion	30	100	30	100

2. Die Wirkung auf Pilze wurde an den nachstehenden Pilzstäramen getestet: Aspergillus niger, Penicillium italicum, Fusarium oxysporum, Candida albicans, Acrostalagmus spec.

Als Testmethode diente der "Agar incorporation test" nach Leonard und Blackford, Nutrient Agar-Platten mit 100, 30, 10 und 3 ppm Wifcsubstanz (ppm bedeutet Teile Wirkstoff pro 10 Teile

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- Io -

Verdünnungsmittel) werden mit Lösungen der obgenannten Stämme beimpft und 3 χ 24 Stunden bei 28° bebrütet. In der folgenden Tabelle sind ⁼die das Wachstum der einzelnen Stämme hemmenden Grenzkonzentrationen aufgeführt:

Verbindung	Asp. niger	Pen. italicum	Fus. oxysporum	Cand. Albicans	Acr. spec.
3-Thenyl~5-carboxy-methyl- tetrahydro-1,3,5-thladia- zin-2-thion	> 100	10	100	> 100	10
3-.(5'-Chlor-thenyl)-5-ß- hydroxy-äthyl-tetrahydro-. 1,3,5-thiadiazin-2-thion	> 100	30	100	.30	30
S-CS'-Chlor-thenyD-S-iso- propyl-4ßtrahydro-l ,3,5- thiadiazin-2-thion	100	10	30	30	100

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Die folgenden Aufarbeitungsformen dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung; soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten Teile Gewichtsteile.

Beispiel I

In einer Lösung bestehend aus 50 Teilen Dimethylformamid und 50 Teilen Aethylenglykolmonomethyläther werden 5 Teile a-Thenyl-S-methyl-tetrahydro-ljajö-thiadiazin-Z-thion gelöst. Dieser Lösung werden 5000 Teile einer 'Dispersionsfarbe mit weissem Pigment, die auf der Basis von copolymerem Polyvinylacetat als Binder hergestellt ist und ca. 50$ Festkörperanteil enthält, zugegeben. Die erhaltene 0,1$ Wirkstoff enthaltende streichfertige Farbe ist gegen Bakterienbefall unempfindlich.

Beispiel II

Zur Herstellung einer Seife werden 76-76,5 Teile Talg-Seife

0,5 - 1 " Wirkstoff, z.B. a-

tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thion

15,000 " Kokos- oder Palmkernseife

0,010 " freies Alkali (berechnet als

6,065 " Wasser

1,000 " Riechstoff

0,200 " optischer Aufheller

0,050 " Farbstoff -

0,125 » Titanweiss

0,050 " Sequestren ST

0,500 ." Glycerin

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■"-".- '1.6.4595Q-

miteinander-vermischt. Die so hergestellte Seife weist eine mikrobizide Wirkung auf.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-l^^-thia diazin-2-thionen der allgemeinen Formel I

'ϊ

in der

R₁ und Rp unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder

einen niederen Alkylrest und R₃ . einen unsubstituierten oder durch eine hydrophile

Gruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-. rest bedeuten?
dadurch bekennzeichnet, dass man ein Salz einer Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel II

- NH - C (II)

^N SH

in der R-, und R« die oben angegebenen Bedeutungen haben, "in beliebiger Reihenfolge mit 2 Molekülen Formaldehyd und einem Molekül Amin der allgemeinen Formel III,

R₃NH^ .(III)

der R₃ die oben angeg^tene Bedeutung hat, oder Einern Additioftsstls eines solchen Amins mit einer anargani&.ohielfr-Qder organisohen Säure₉ umsetzt,

2. Mittel zur Bekämpfung von Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, dass es als mikrobiziden Wirkstoff mindestens ein Tetrahydro-l^jö-thiadiazin-2-thion der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I enthält,

3. Verfahren zur Bekämpfung von Mikroorganismen,

" und zum Schützen organischer Materialien und Gebrauchsgegenstände vor dem Befall durch Mikroorganismen, gekennzeichnet durch die Verwendung von Tetrahydro-1,3,5-thiadiazin-2-thionen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder von Mitteln, die diese Wirkstoffe enthalten.

Dj NL

409-8.29/T