Verfahren zur Herstellung von neuen 0 ,N-Diphenyl-carbaminsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer O,N-Diphenyl-carbaminsäureester, welche sich zur Bekämpfung von Mikroorga- nismen eignen.
Die neuen O,N-Diphenyl-carbaminsäureester (Carbanilsäurephenylester) entsprechen der Formel I
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten: R1 einen durch mindestens eines und höchstens 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome substituier ten Phenoxyrest, von den Symbolen R2, Rs und R4 mindestens eines Chlor oder Brom, die anderen unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder
Brom, RÜ und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes
Halogenalkyl, Nitro und Hydroxyl, R6 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes
Alkoxy, 'Dialkylamino, Hydroxyl.
In der Formel I stellt R1 insbesondere einen der folgenden halogenierten Phenoxy < Reste dar:
4-Chlorphenoxy, 4-Bromphenoxy,
2,4-Dichlorphenoxy, 2,4-Dibromphenoxy,
2,4,5-Trichlorphenoxy, 2-Chlor-4-bromphenoxy,
2-Brom-4-chlorphenoxy.
Niederes Alkyl und niederes Alkoxy als Reste Rs bis R- weisen 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Als Halo- genalkyl ist Trifluormethyl bevorzugt. Die Alkylsubstituenten in einer Dialkylamino-Gruppe sind vorzugsweise niedere Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Unter Halogen, das durch R5, Ro und/oder R7 dargestellt wird, ist Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere aber Fluor, Chlor und/oder Brom zu verstehen.
Die neuen O,N-Diphenyl-carbaminsäureester werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Phenol der Formel II
EMI1.2
als solches oder in Form eines seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze einem Phenylisocyanat der Formel III
EMI1.3
umsetzt. In den Formeln II und III haben die Symbole R1 bis R7 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels sowie eines säurebindenden Mittels (Protonenacceptors) durchgeführt.
Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwassertoffe, Amide, Äther und ätherartige Verbindungen, Ketone usw. Säurebindende Mittel sind vorzugsweise organische Basen, z. B. tertiäre Amine, wie Pyridin, Triäthylamin usw., anorganische Basen, wie die Hydroxide und die Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen.
Im folgenden Beispiel wird die Herstellung einiger Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Daran anschliessend sind in Tabelle I Diphenyl-carbaminsäureester aufgeführt, die auf dem im vorangehenden Beispiel beschriebenen Weg unter Verwendung der entsprechenden 2-Hydroxy-diphenyläther und Phenylisocyanaten erhalten wurden.
Beispiel
Zu einer Suspension von 30 g 4-Brom-5-chlor-2hydroxy-diphenyläther in 100 ml Ligroin wird eine Lösung von 19,8 g 3-Brom-phenylisocyanat in 50 ml Ligroin zugetropft. Nach Zugabe von 2 ml Triäthylamin wird die Mischung eine Stunde am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und aus Benzol/lPetroläther (1:1) umkristallisiert.
Der N-(3 -Bromphenyl)-carbamins äure-O-[2-(4brom- phenoxy)-5-chlorphenyl]-ester hat den Fp.: 1160.
Tabelle 1 Nr. Verbindung Schmelzpunkt
1 N-(4-Fluorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 128-130
2 N-(3-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 112-113
3 N-(2-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
4 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 99-100
5 N-(2,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 116-117
6 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 146-147
7 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)- 82-83
5 -chlorphenyl] -ester
8 N-(3 -Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbamins äure-O- [2-(4'-chlorphenoxy)- 179-180 5 -chlorphenylj-ester
9
N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 102-104
10 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 76-77
11 N-(Dichmethylaminophenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy) 5-chlorphenyl]-ester
12 N-(2-Methyl-4-Chlorphenyi)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)
5 -chlorphenyl] -ester
13 N-(3,4-Dichmethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
14 N-(4-Hydroxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
15 N-(3-Hydroxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
16 N-(4-tert.-Butylphenyl)-carbamins äure-O- [2-(4'-chlorphenoxy)-5 -chlorphenyl]-ester
17 N-(4-Chlorphenyl)-carbaminsäure- 0 -[2-(4'-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
150-1510
18 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 116
19 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 142-143
20 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)- 84-86
5-chlorphenyl]-ester
21 N-(2-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 98
22 N-(3-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 116-118
23 N-(2,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-5-bromphenyl] ester 1221240
24 N-(3 -Trifluormethyl-4-chlorphenyl) -carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)- 136-1380 5-bromphenylj-ester
25 N-(3,5)-bis-(Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)- 129
5-bromphenyl]-ester
26
N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy-5-bromphenyl]-ester 76
27 N-(2-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester
28 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester
29 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 152-154
30 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)
5-bromphenyl]-ester
31 N-(3 -Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)- 88-890
5 -bromphenyl] -ester
32 N-(3-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 114-116
33 N-(4-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 135-137
Tabelle 1 (Fortsetzung) Nr.
Verbindung Schmelzpunkt
34 N-(4Chlorphenyl)-carbaminsäure-O[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 155-1 0
5-chlorphenyl]-ester
35 N-(3Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom 120-1210 5-chlorphenyl]-ester
36 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 120-121
5-chlorphenyl]-ester
37 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 162-163
5-chlorphenyl]-ester
38 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom
5-chlorphenyl]-ester
39 N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)- 145-147 4-brom-5-chlorphenyl]-ester
40 N-(3-Trifluormethyl-6-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)
4-brom-5-chlorphenyl]-ester
41
N-(3-Nitro-4-chlorphenyl]-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom.
5 -chlorphenyl]-ester
42 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'chlorphenoxy)-4-brom- 122-124
5-chlorphenyl]-ester
43 N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 135-138
5-chlorphenyl]-ester
44 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-chlorphenoxy)-4-brom- 150-151
5 -chlorphenyl] -ester
45 N-(3 ,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(4'-bromphenoxy)- 162-1,67 4,
6-dibromphenyl] -ester
46 N-Phenyl-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 150-151
47 N-(4-Fluorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 144-146
48 N-(2-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlrophenyl]-ester 105-107
49 N-(4-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 153-154
50 N-(2-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorhenyl]- ester 110-1110
51 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 126-128
52 N-(4-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 159-160
53 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
54 N-(3,5-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
55
N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 125-126
5-chlorphenyl]-ester
56 N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
57 N-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
58 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
59 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 120-121
5-chlorphenyl]-ester
60 N-(3,5-bis-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 128
5-chlorphenyl]-ester
61 N-(2-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 115-118
62 N-(3-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 137-138
63 N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester 144-145
64 <RTI
ID=3.11> N-(2,6-Dimethylphenyl)-carbaminsäure-0-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-
5 -chlorphenyl]-ester
Tabelle 1 (Fortsetzung) Nr. Verbindung Schmelzpunkt
65 N-(3,4wDimethylphenyl)-carbaminsäure-0-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 5 -chlorphenyl-ester
66 N-(4-tert.-Butylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
67 N-(2-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 107-108
5-chlorphenyl]-ester
68 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 109-110
5 -chlorphenyl] -ester
69 N-(4-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O- [2-(2',4¯dichlorphenoxy)- 150-1510 5-chlorphenylj -ester
70 N-(4-Fluorphenyl)-carbamnsäure-O-[2-(2',4',5'-trichlorphenoxy)- 132-134
5-chlorphenyl] -ester
71
N-(4-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4',5'-trichlorphenoxy)- 140-141
5 -chlorphenyl] -ester
72 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4',5'-trichlorphenoxy)
5-chlorphenyl]-ester
73 N-(4-Fluorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-5-bromphenyl]-ester 114
74 N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 148-151
5-bromphenyll-ester
75 N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 114-116
5-bromphenyl]-ester
76 N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 114-115
5 -bromphenyl]-ester
77 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 80-110
5-bromphenyl]-ester
78 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-chlorphenoxy)-3,4,5-trichlor- 122-123 phenyl] -ester
79 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dibromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
142-143
80 N-(2,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-0-[2-(2',4'-dibromphenyl)- 126-1280
5-chlorphenyl]-ester
81 N-(3,5-bis-Trifluormethyl-phenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dibromphenoxy) 145-146
5-chlorphenyl] -ester
82 N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dibromphenoxy)- 160-161
5-chlorphenyl]-ester
83 N-(2-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dibromphenoxy)-5-chlorphenyl]-ester
84 N-(2-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 158-160
5-chlorphenyl]-ester
85 N-(3-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 138-139 5-chlorphenylj-ester
86 N-(4-Chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 184-185
5-chlorphenyl]-ester
87 N-(2,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 134-135
5-chlorphenyl]-ester
88
N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 172-173 5-chlorphenyl]-ester
89 N-(2,4,5-Trichlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom 5-chlorphenylj-ester
90 N-(3-Bromphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 144-145
5 -chlorphenyl] -ester
91 N-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom
5-chlorphenyl]-ester
92 N-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)- 151-153
4-brom-5 -chlorphenyl] -ester
93 N-(4-Methylphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 148-153 5-chlorphenyl]-ester
94 N-(3-Methoxyphenyl)-carbaminsäure-O-[2-(2',4'-dichlorphenoxy)-4-brom- 139-141
5-chlorphenyl]-ester
Die neuen Carbaminsäureester der Formel I stellen farblose, feste Körper dar,
welche durch Umkristallisieren gereinigt werden können. Sie zeichnen sich durch eine gcringe Toxizität für Warmblüter aus und sind für die Haut in den in Betracht kommenden Konzentrationen reizlos. Ein weiterer Vorteil der neuen Carbaminsäureester ist ihre Farblosigkeit oder geringe Eigenfarbe.
Diese Eigenschaft erschliesst ihnen viele Verwendungsgebiete, welche stark farbigen Verbindungen verschlossen sind.
Die neuen Diphenyl-carbaminsäureester der Formel I zeigen sehr gute bakteriostatische und bakterizide Eigenschaften gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien zum Beispiel: Staphylococcus spez., wie Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus lactis, ferner Bacillus mesentericus, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Coliformen, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium welchii, Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Sarcina spez., Salmonella pullorum, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A und B, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Brucella abortus, Proteus mirabilis, Achromobacter spez., Serratia marcescens, Pasteurella pseudotuberculosis.
Die Verbindungen der Formel I zeigen ferner sehr gute fungistatische und fungizide Eigenschaften, z. B. gegenüber folgenden Pilzen: Aspergillus spez. z. B. Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Candida spez., z. B.
Candida albicans, Candida tropicalis, Penicillium spez., z. B. Pencillium italicum, Penicillium chrysogenum, Epidermophyton spez., Trichophyton spez., Ctenomyces spez., Keratinomyces spez., Blastomyces spez., Microsporum spez., Cryptococcus neoformans var., Torulopsis spez., Alternaria tenuis, Acrostolagmus cinnabarinus, Fusarium oxysporum, Cellulose abbauende Pilze, Holzpilze usw.
Von den schweizerischen Patentschriften Nummern 454 829 und 459 977 sind in der Phenoxygruppe substituierte O-Phenoxyphenyl-N-trifluormethylphenyl-carb- aminsäureester als Anthelmintica umfasst, jedoch nicht beschrieben. Diese Verbindungen besitzen aber keine oder nur sehr schwache mikrobizide Eigenschaften.
Weiterhin sind eine Reihe O-Halogenphenyl-N-phenylbzw. O-Phenyl-N-halogenphenylcarbamins äureester als Herbizide sowie für die Anwendung im Pflanzenschutz beschrieben. Diese Verbindungen sind aber auf Grund ihrer toxikologischen Eigenschaften, ihrer mangeinden Wirkung oder der ihnen fehlenden Wirkungsbreite insbesondere für die Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen, beispielsweise des Harn- und Intestinalsystems bei Warmblütern, ungeeignet.
Zur Feststellung der baliteriostatischen und fungistatischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurden die folgenden Mikroorganismen verwendet: A. Bakterien:
Escherichia coli, Bacillus pumilus, Sarcina ureae,
Bacillus subtilis, Sarcina lutea, Streptococcus faecalis,
Staph. saproph., Staph. aureus,
Corynebact. diphtheroides 17,
Brevibakt. ammoniagenes, Salmonella pullorum,
Proteus vulgaris HXL, Proteus vulgaris ox 19,
Proteus mirabilis.
B. Fungi: la Aspergillus niger, Penicillium italicum,
Fusarium oxysporum, Candida albicans,
Stemphylium botryosum, lb Celluloseabbauer: Chaetomium globosum,
Trichoderma viride, Metarrhizium glutinosum,
Stachybotrys atra,
2 Hefe: Saccharomyces cerevisiae, Torula utilis,
Monilia nigra,
3 fak. Dermatophyten: Trichophyton gypseum,
Ctenomyces spez., Keratinomyces Ajelloi,
Epidermophyton floccosum,
4 Ubiquit.
Saprophyten: Rhizopus nigricans,
Paecilomyces varioti, Penicillium citrinum,
Asp. oryzae, Asp. clavatus, Asp. flavus,
5 Fungi imperfecti: Scopulariopsis brevicaulis,
Alternaria tenuis, Acrostalagmus cinnabarinus,
6 Hausfäule: Coniophora cerebella,
Poria vaporaria, Poria incarnata,
7 Lagerfäule: Polystictus versicolor,
Daedalea quericina, Lenzites abietina,
Lentinus lepideus,
8 Parasiten: Fomes annosus,
9 Holzverfärber: Scopularia phycomyces,
Pullularia pullulans.
Die Wirkstoff-Lösung wird mit dem noch heissen Nähragar vermischt. Der Agar wird dann in Platten ausgegossen, und nach dem Erstarren werden die Testkeime ausgestrichen.
In der folgenden Zusammenstellung finden sich: die für die verschiedenen Organismen verwendeten Nährböden, die Inkubations-Temperatur und -Zeit sowie die angewendeten Wirkstoffkonzentrationen:
Inkubations- Wirkstoffkonzentrationen
Organismen Nährboden Temp. Zeit in ppm * A Bakterien Nutrient-Agar 370 48 Std. 30-10-3-1 B Fungi la Nutrient-Agar 370 48 Std. 100-30-10-3 B Fungi B Fungi lb Maltose-Agar und Haferflocken 28 5 Tage 100-30-10
2 Wort-Agar 280 5 Tage 100-30-10
3 Sabouraud Dextrose-Agar 280 10 Tage 100-30-10
4 Sabouraud Maltose-Agar 280 5 Tage 100-3010
5
6-9 Sabouraud Maltose-Agar 280 7 Tage 1003010 * ppm:
Teile Wirkstoff pro 106 Teile Verdünnungsmittel Beurteilung:
Es wird die das Wachstum der verschiedenen Mikro organismen hemmende Grenzkonzentration bestimmt.
In der folgenden Tabelle 2 ist die bakteriostatische Wirksamkeit und in Tabelle 3 die fungistatische Wirksamkeit einiger der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen an einigen der im Vorangehenden aufgeführten Mikroorganismen aufgeführt. Die angegebenen Nummern entsprechen den in Tabelle 1 namentlich aufgeführten Verbindungen.
Tabelle 2
EMI6.1
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Besonders wertvoll ist die Verwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Carbaminsäureester der Formel I als Wirkstoffe zur Heilung von Krankheitszuständen der Haut, des Intestinalsystems und der Harnwege des Warmblüters, die sich aus der hervorragenden Wirksamkeit gegenüber pathogenen Bakterien und Pilzen,
der relativ geringen Toxizität sowie der weitgehend in unveränderter, wirksamer Form erfolgenden Ausscheidung aus dem Körper ergibt.
Die erfindungsgemässen antimikrobiellen Mittel enthalten mindestens einen Diphenylcarbaminsäureester der Formel I als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z. B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien oder Pilze verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z. B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z. B. Stärken, wie Reissstärke, die gewünschtenfalls z.
B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können.
Tinkturen enthalten mindestens einen Diphenylcarbaminsäureester der Formel I in wässrigem, insbesondere 45-75%igem Äthanol, dem gegebenenfalls 10 bis 20 90 Glycerin beigefügt sind. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen auch Lösungen in Frage, die mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern, wie z. B. Polyäthylenglykol, sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet sind. Der Wirkstoffgehalt der vorgenannten äusserlichen Anwendungsformen liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 %.
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit etwa
1 bis 5 % Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und anderseits Lutschtabletten, d. h. Doseneinheitsformen mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von etwa 0,0-20 %, sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 und 90% eines Diphenylcarbaminsäureesters der Formel I enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsene Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kinder zu ermöglichen.
Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die Carbaminsäureester der Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragee-Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Perlen (perlförmig geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und enthalten z. B. Mischun- gen eines neuen Carbaminsäureesters der Formel I mit Polyäthylenglykol. Steckkapseln enthalten z. B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivae oder Gelatine, sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Die erfindungsgemässen Carbaminsäureester verleihen in den vorstehend genannten Konzentrationen sowohl der Flotte als auch dem damit behandelten Waschgut eine weitgehende und remanente Keimfreiheit gegen Staphylococcus- und Coliformen, die selbst nach Belichten des Wirkstoffes bzw. der damit behandelten Ware bestehenbleibt. Sie zeichnen sich durch ihre Lichtbeständigkeit auf dem damit behandelten Waschgut sowie durch ihre hohe Aktivität und Wirkungsbreite gegen grampositive und gramnegative Organismen aus.
In allen Anwendungsformen, seien sie nun für technische, kosmetische, hygienische oder medizinische Anwendungsbereiche bestimmt, können die neuen Diphenylcarbaminsäureester der Formel I als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Wirkungsbereiches.
Sie können z. B. mit halogenierten Salicylsäurealkylamiden und -aniliden, mit halogenierten Diphenylharnstoffen, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenylsulfiden, mit bakteriziden 2-Imino-imidazolidinen oder -tetrahydropyrimidinen oder mit bakteriziden quaternären Verbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie mit Tetramethylthiuramdisulfid, kombiniert werden. Gegebenenfalls können auch Trägerstoffe mit pharmakologisch günstigen Eigenwirkungen, wie z. B. Schwefel als Pudergrundlage oder Zinkstearat als Komponente von Salbengrundlagen, verwendet werden.
Die neuen Carbaminsäureester sind auch gegen die Schweissgeruch erzeugende Bakterienflora sehr wirksam und darum und wegen ihrer geringen Toxizität als desodorierende Mittel für Wäsche und inkorporiert in Reinigungsmitteln, wie in Seifen oder in Haarwaschmitteln oder als Zusätze für kosmetische Mittel wie Salben oder Cremen geeignet.
Nachfolgend werden einige typische Anwendungsformen für verschiedene Anwendungsbereiche beschrieben.
A. Händedesinfektionsmittel: Man bereitet eine Lösung von 3,00 g Wirkstoff und 3,00 g Natriumsulforicinoleat in 47,00 g Polyäthylenglykol 400 und eine Lösung von 7,00 g Natriumdodecylsulfat in 39,85 g Wasser, mischt die beiden Lösungen und versetzt das Gemisch mit 0,15 g Parfüm. Die erhaltene Flüssigkeit wird auf die feuchte Haut getropft oder gespritzt und verrieben.
B. Wundpuder: 3,00 g Wirkstoff werden mit 5,0 g Zinkoxyd, 41,9 g Reissstärke und 50,0 g Talk, der seinerseits mit 0,1 g Parfum imprägniert ist, gründlich gemischt, durch ein passendes, feines Sieb gesiebt und nochmals gut gemischt.
C. Wundsalbe: 3,0 g Wirkstoff werden mit 3,0 g Paraffinöl angerieben und in die bei mässiger Temperatur geschmolzene Mischung von 10,0 g Wollfett und 84,0 g weissem Vaselin eingetragen und die Mischung unter Rühren erkalten gelassen.
D. Lutschtabletten zur Mund- und Rachendesinfektion: 50,0 g Wirkstoff werden mit 400,0 g Puderzucker sorgfältig gemischt und mit einer Granulierlösung von 8,0 g Gelatine und 2,0 g Glycerin in etwa 120 g Wasser gleichmässig befeuchtet.
Die Masse wird durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Dem trockenen Granulat wird eine gesiebte Mischung von 3,0 g hochdisperser Kieselsäure, 4,0 g Magnesiumstearat, 0,7 g Aromastoffen und 42,3 g Talk zugefügt, gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.
E. Konzentrat für Gurgelwasser: 5,0 g Wirkstoff werden in 60,0 g 96Xigem Athanol gelöst, 15,0 g Glycerin und 0,3 g Aromastoffe zugefügt und die Lösung mit 19,7 g dest. Wasser auf 100,0 g ergänzt.
Zum Gurgeln verwendet man etwa 5-20 Tropfen dieses Konzentrats in Wasser.
F. Tabletten zur Darm- und Harntraktdesinfektion: Zur Bereitung von 1000 Tabletten mit je 150 mg Wirkstoffgehalt werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 35,0 g Milchzucker gründlich gemischt und mit einer aus 5,0 g Gelatine und 3,0 g Glycerin in etwa 70 g Wasser bereiteten Granulierlösung gleichmässig befeuchtet. Die Masse wird durch ein geeignet es Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g getrockneter Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Tabletten gepresst.
G. Dragees zur Darm- und Harntraktdesinfektion: Zur Bereitung von 1000 Dragee-Kernen werden zunächst 150,0 g Wirkstoff mit 60,0 g Maisstärke und 34,0 g Milchzucker gründlich gemischt, das Ganze mit einem Kleister aus 6,0 g Stärke, 3,0 g Glycerin und etwa 54 g dest. Wasser gemischt, die erhaltene Masse durch ein geeignetes Sieb granuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit einer gesiebten Mischung von 15,0 g Talk, 10,0 g Maisstärke und 2,0 g Magnesiumstearat gründlich gemischt und die Mischung zu 1000 Dragee Kernen von je 280 mg gepresst.
Die obigen Kerne werden im Dragierkessel mit einer Schicht überzogen, die sich wie folgt zusammensetzt:
Lacca 2,000 g, Gummi arabicum 7,500 g, Farbstoff 0,180 g, hochdisperse Kieselsäure 2,000 g, Talk 35,000 g Zucker 58,320 g.
Man erhält 1000 Dragees von je 385 mg Gewicht und je 150 mg Wirkstoff.