DE19844061A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Alkanoylcysteinen - Google Patents

Abstract

N-(C¶2¶- bis C¶6¶)Alkanoylcysteine, insbesondere N-Acetylcystein, sind erhältlich durch ein Verfahren, umfassend (i) Acylierung von Cystin mit einem (C¶2¶- bis C¶6¶)Alkancarbonsäureanhydrid und einer Hydroxidbase, (ii) elektrochemische Reduktion des gebildeten N,N'-Dialkanoylcystins in einer Elektrolysezelle mit kathodischem Festbett und (iii) Isolierungsstufen. Das Verfahren läßt sich vereinfachen und die Membranflächenzeitausbeute erhöhen, indem das alkalische Reaktionsgemisch der Stufe (i) unmittelbar in der Stufe (ii) als Katholyt eingesetzt, das Reaktionsgemisch aus der Stufe (ii) mit einem stark sauren Ionenaustauscher behandelt, die freigesetzte (C¶2¶- bis C¶6¶)Carbonsäure destillativ aus dem Eluat abgetrennt und das N-(C¶2¶- bis C¶6¶)Alkanoylcystein aus dem Destillationssumpf oder Rückstand isoliert wird.

Description

Die Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-(C₂- bis C₆-)Alkanoylcysteinen, insbesondere N-Acetylcystein (NAC), umfassend (i) eine Acylierung von Cystin (ii), eine elektrochemische Reduktion des N,N'-Di(C₂- bis C₆-)alkanoylcystins und (iii) eine Isolierung des N-(C₂- bis C₆-)Alkanoylcysteins.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von N- Alkanoylcysteinen, insbesondere N-Acetylcystein, aus Cystin bekannt, welche einen elektrochemischen Reduktionsschritt umfassen. Nachfolgend sind Cystin und Cystein sowie Derivate hiervon stets so zu verstehen, daß hierunter die L- und D-Antipoden und Racemate fallen.

Durch kathodische Spaltung von L-Cystin in saurer Lösung ist L-Cystein in Form eines sauren Salzes erhältlich (US- Patent 2,907,703). Zur Herstellung von N-Acetylcystein muß das saure Salz in die freie Base überführt und diese mit einem Acetylierungsmittel und Alkalilauge acetyliert werden; weitere Folgestufen sind die Entsalzung und Isolierung des N-Acetylcysteins (NAC). Nachteilig sind die vielen Prozeßstufen, der Umgang mit dem empfindlichen freien Cystein, die Bildung von N,S-Diacetylcystein als Nebenprodukt, das Erfordernis, unter Inertgasatmosphäre und mit teuren Apparaten arbeiten zu müssen, sowie der hohe Salzballast.

Gemäß US-Patentschrift 5,106,463 läßt sich die kathodische Reduktion von Cystin auch in einem ammoniakalischen Elektrolyten unter Verwendung einer Elektrolysezelle mit einer Festbettkathode durchführen. Auch hier schließen sich zwecks Gewinnung von N-Acetylcystein die Acetylierung, Entsalzung und Isolierung an. Der Reduzierung des Salzballastes stehen der hohe Aufwand zur Abtrennung der Stickstoffbase entgegen, insbesondere aber die Bildung von N,S-Diacetylcystein als Nebenprodukt.

Die WO 97/42358 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von N- Acetylcystein aus Cystin, das eine Acetylierung von Cystin zu NN'-Diacetylcystin, eine teilweise Entsalzung des Reaktionsgemisches, eine elektrochemische Reduktion von NN'-Diacetylcystin zu N-Acetylcystein und eine Isolierung des N-Acetylcysteins aus einer salzhaltigen wäßrigen Lösung umfaßt. Die elektrodialytische Entsalzung und elektrochemische Reduktion können hintereinander (Alternative A) oder gleichzeitig (Alternative B) durchgeführt werden. Bei der Alternative A erfolgt die Reduktion nach vorheriger teilweiser Entsalzung bei etwa neutralem bis schwach sauren pH-Wert, und zwecks Steigerung der Effizienz der Elektrodialyse wird das Reaktionsgemisch der Acetylierung bereits vor der Entsalzung etwa auf pH 6 bis 7 abgesenkt. Auch bei der Alternative B wird die pH- Absenkung vor der kombinierten elektrochemischen Reduktion und Entsalzung empfohlen. Die WO 97/42358 lehrt also in jedem Fall, die elektrochemische Reduktion im neutralen bis sauren pH-Bereich durchzuführen.

Wie von den Erfindern der vorliegenden Anmeldung festgestellt wurde, ist die elektrochemische Reduktion von N,N'-Diacetylcystin im neutralen bis sauren pH-Bereich wenig effizient. Ferner müssen sich an die elektrochemische Reduktion weitere Schritte zur Abtrennung des Restsalzes anschließen - Salze sind nämlich zur Erzielung einer ausreichenden Leitfähigkeit bei der Reduktion erforderlich und zudem wandern die Kationen der im Anolyten verwendeten Base während der Elektrolyse durch den Separator in den Katholyten ein. Die weiteren Schritte umfassen vollständiges Eindampfen der Lösung, Ausfällung des Salzes mit HCl aus methanolischer Lösung, Abdestillieren des Methanols und Umkristallisation aus Wasser. Damit ist das Gesamtverfahren nicht nur wenig effizient bezüglich der Reduktionsstufe, sondern zudem technisch sehr aufwendig.

Aufgabe der Erfindung ist demgemäß, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-Acetylcystein aus Cystin aufzuzeigen, das eine Acetylierung von Cystin und eine elektrochemische Reduktion umfaßt. Gemäß einer Aufgabe sollte das Verfahren zu einer Steigerung der Membranflächenzeitausbeute und Minderung des spezifischen Energieverbrauchs bei der elektrochemischen Reduktion führen. Gemäß einer weiteren Aufgabe sollte das Gesamtverfahren vereinfacht werden.

Gefunden wurde ein Verfahren zur Herstellung eines N-(C₂- bis C₆-)Alkanoylcysteins, insbesondere N-Acetylcystein, aus Cystin, umfassend (i) Acylierung von Cystin in wäßriger Phase mit einem (C₂- bis C₆-)Alkancarbonsäureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids unter Aufrechterhaltung eines pH- Werts von mindestens 8,5 und einer Temperatur von höchstens 10°C, (ii) elektrochemische Reduktion des im Reaktionsgemisch der Stufe (i) enthaltenen N,N'-Di(C₂- bis C₆-)alkanoylcystins unter Verwendung einer Elektrolysezelle mit einem kathodischen Festbett und (iii) Isolierung des N- (C₂- bis C₆-)alkanoylcysteins aus dem Reaktionsgemisch der Stufe (ii), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Reaktionsgemisch der Stufe (i) direkt als Katholyt in der Stufe (ii) einsetzt, die elektrochemische Reduktion bei einer Stromdichte von 10 bis 500 mA/cm² durchführt, das wäßrige Reaktionsgemisch aus der Stufe (ii) durch Kontaktieren mit einem stark sauren Kationenaustauscher im wesentlichen vollständig von anwesenden Alkali- oder Erdalkalimetallionen befreit, bei der Ionenaustauscherbehandlung freigesetzte (C₂- bis C₆-)Carbonsäure und/oder Halogenwasserstoffsäure destillativ abtrennt und das N-(C₂- bis C₆-)Alkanoylcystein aus dem Destillationssumpf oder Rückstand isoliert.

Die Unteransprüche richten sich auf bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens. Obgleich sich das Verfahren zur Herstellung unterschiedlich acylierter Cysteine eignet, richtet sich das Verfahren wegen seiner technischen Bedeutung insbesondere auf die Herstellung von N-Acetylcystein, worunter die L- und D-Form als auch das Racemat des Cysteinderivats verstanden werden.

Entgegen der Lehre der WO 97/42358 wurde gefunden, daß sich N,N'-Dialkanoylcystin sehr viel effizienter und damit kostengünstiger im alkalischen als im sauren bis neutralen pH-Bereich zu den N-Alkanoylcysteinen reduzieren lassen. Damit ist es möglich, die Reaktionslösung aus der Stufe (i), bei welcher es sich im allgemeinen um eine Acylierung nach Schotten-Baumann handelt, unmittelbar also ohne vorherige Absenkung des pH-Werts, der elektrochemischen Reduktion gemäß Stufe (ii) zuzuführen. Die Stufe (iii) umfaßt dann eine Ionenaustauscherbehandlung zur Entfernung der Kationen und einen Destillationsschritt zur Abtrennung der dem Alkanoylrest entsprechenden Carbonsäure und/oder im Falle der weniger bevorzugten Ausführungsform des Halogenwasserstoffs. Die Kristallisation des N- Alkanoylcysteins erfolgt somit aus einer salzfreien Lösung und führt zu einer hohen Reinheit des Produkts. Da keine Salzsäure zur pH-Absenkung und/oder zur Ausfällung des Restsalzes eingesetzt wird, ist in der bevorzugten Ausführungsform erfindungsgemäß ein chloridfreies Produkt erhältlich. Erfindungsgemäß muß die den Ionenaustauscher verlassende wäßrige Lösung, insbesondere im Falle der Herstellung von N-Acetylcystein, nur partiell eingeengt werden, wobei die Carbonsäure entfernt wird. Daraus resultieren niedrigere Energiekosten. Mutterlauge aus der Kristallisation kann in die Stufe (ii) rezykliert werden. Die abdestillierte Carbonsäure kann anderen Verwendungen zugeführt werden. Damit ist das Gesamtverfahren technisch einfacher und wirtschaftlicher zu betreiben.

Die Stufe (i) ist in an sich bekannter Weise durchführbar. Meistens wird die Acylierung nach Schotten-Baumann durchgeführt - siehe J. P. Greenstein und M. Winitz, Chemistry of Amino Acids, Vol 3 (1961), 1917-1918. Hierbei wird Cystin als Alkali- oder Erdalkalimetallsalz in Wasser in Lösung gebracht, dann werden ein Acylierungsmittel, wie ein Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid, und ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid unter Aufrechterhaltung eines pH-Werts von mindestens 8,5, vorzugsweise bei pH 9 bis 12 und insbesondere bei pH 9 bis 11 und Kühlung zugegeben. Die Zugabe des Acylierungsmittels und der Base erfolgen zweckmäßigerweise parallel, bei der Acetylierung mit Acetanhydrid kann aber auch die erforderliche Alkalimenge vorgelegt werden. Zweckmäßigerweise wird die Zugabe bei einer Temperatur von 0 bis 10°C durchgeführt und im Bedarfsfall die Umsetzung bei etwa 10 bis 20°C beendet. Zur Acylierung wird ein Anhydrid oder Säurehalogenid einer Alkanmonocarbonsäure mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 oder 3 und insbesondere 2 Kohlenstoffatomen eingesetzt. Der Einsatz von Anhydriden wird bevorzugt. Zur Herstellung von N- Acetylcystein wird bevorzugt Acetanhydrid eingesetzt. Das Einsatzmolverhältnis Cystin zu Acylierungsmittel liegt bei 1 zu mindestens 2; die Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel von etwa 5 bis 50% ist zweckmäßig, ein wesentlich höherer Überschuß wird aber nicht ausgeschlossen. Ein nur geringer Überschuß ist vorteilhaft bezüglich der Verringerung des Salzballasts und wird daher bevorzugt. Das N,N'-(C₂- bis C₆-)alkanoylcystin und Alkali oder Erdalkalimetallcarboxylat oder weniger bevorzugt -halogenid enthaltende alkalische Reaktionsgemisch wird unmittelbar, also ohne pH-Absenkung und ohne Entsalzung der Stufe (ii) zugeführt.

Die elektrochemische Reduktion (Stufe (ii)) kann in beliebigen Elektrolysezellen mit einem oder zwei Elektrolyträumen mit der Maßgabe durchgeführt werden, daß sich im Katholytraum ein Festbett aus elektrisch leitfähigen Partikeln befindet. Die Kathode ist somit als Festbettkathode mit üblichen Kontaktierelementen zur Stromzuführung aufgebildet. Die Festbettpartikel bestehen aus einem unter den Elektrolysebedingungen und gegenüber dem Katholytmedium stabilen leitfähigem Material aus Metall oder Kohlenstoff; bevorzugt wird Graphit oder ein graphithaltiges Material. Die Partikel des Festbetts können mit der Maßgabe beliebig geformt sein, beispielsweise kugel-, stäbchen-, sattel- oder granulatförmig, daß der Katholyt durch die Festbettelektrode fließen kann. Die Partikel müssen ferner eine ausreichend große wirksame Oberfläche aufweisen.

Bei zwei Elektrolyträume aufweisenden Elektrolysezellen, besteht die Anode aus einem üblichen Anodenmaterial, das gegenüber dem verwendeten Anolyt stabil ist - die Anode kann beispielsweise aus Nickel, einem Edelmetall, wie insbesondere Platin, platiniertem Titan, mit Edelmetalloxiden beschichtetem Titan oder einem Kohlenstoffmaterial, wie Graphit, bestehen, oder es handelt sich um eine wasserstoffverzehrende Gasdiffusionselektrode üblicher Bauart. Katholyt- und Anolytraum sind durch einen üblichen Separator voneinander getrennt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Separator um eine Kationenaustauschermembran, vorzugsweise um eine solche auf der Basis eines fluorhaltigen Polymers oder Copolymers mit Sulfonsäuregruppen (z. B. Membranen, die unter dem Namen Nafion® beziehungsweise Flemion® der Firma DuPont beziehungsweise Asahi Glass erhältlich sind).

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens umfaßt die in der Stufe (ii) zu verwendende Zelle eine Kathode aus einem Festbett, durch welches der Katholyt strömen kann, eine wasserstoffverzehrende Gasdiffusionsanode (GDA) und eine ionenaustauschende Schicht zwischen der Festbettkathode und der katalytisch wirksamen Schicht der GDA. Bei der ionenaustauschenden Schicht handelt es sich um ein Kationenaustauschermaterial der vorgenannten Art. Bei der Schicht kann es sich um eine auf die GDA aufgepreßte Membran handeln, vorzugsweise handelt es sich aber um eine durch ein- oder mehrmaliges Beschichten hergestellte Schicht. Zum Beschichten wird eine Lösung des Kationenaustauschermaterials (Nafion® in alkoholischer Lösung, wie sie beispielsweise von Fa. Fluka erhältlich ist) aufgetragen und das Lösungsmittel abgedampft. Bei Bedarf kann auf eine durch Beschichtung aufgebrachte dünne Schicht zusätzlich eine Membran aufgebracht werden; die Schicht und Membran verkleben miteinander. Die genannte bevorzugte Ausführungsform der ionenaustauschenden Schicht führt zu einer erhöhten Stromausbeute und Standzeit der GDA und problemlosen Konstanthaltung eingestellter Elektrolysebedingungen.

Bei einer zwei Elektrolytkammern umfassenden Zelle ist außer dem Katholytkreislauf - Katholyt ist das vorzugsweise pH 9 bis 11 aufweisende Reaktionsgemisch der Stufe (i) - ein zusätzlicher Anolytkreislauf erforderlich. Der Anolyt muß ausreichend leitfähig sein; bevorzugt wird ein saurer oder alkalischer Anolyt, wie verdünnte Schwefelsäure oder Natronlauge. Die Verwendung eines sauren Anolyts erfordert im allgemeinen eine teure, mit Edelmetall beschichtete Anode. Bei Verwendung einer Base als Anolyt, wie Natronlauge, besteht das Problem, daß die Kationen im elektrischen Feld aus dem Anolytraum durch den Separator in den Katholytraum wandern und somit dort der Gehalt an Metallkationen erhöht wird, was zu einer Erhöhung der benötigten Ionenaustauscherkapazität in der Stufe (iii) führt. Diese Probleme werden durch die Verwendung einer Gasdiffusionsanode behoben.

Elektrolysiert wird mit einer Stromdichte von 10-500 mA/cm², vorzugsweise 20 bis 200 mA/cm², und insbesondere 50 bis 200 mA/cm². Der Umsatz kann mittels HPLC-Analytik verfolgt werden. Nach im wesentlichen vollständigen Umsatz des N,N'-Di(C₂-bis C₅-)alkanoylcystins wird die Katholytlösung der Stufe (iii) zugeführt.

Zur Isolierung wird die Katholytlösung mittels eines stark sauren Kationenaustauschers von anwesenden Alkali- oder Erdalkaliionen befreit. Hierzu können handelsübliche Austauscherharze und dem Fachmann bekannte Einrichtungen und Techniken verwendet werden. Zweckmäßigerweise erfolgt die Behandlung säulenchromatographisch. Eluiert wird unter Verwendung von Wasser. Das Eluat enthält außer dem N- Alkanoylcystein und gegebenenfalls Resten an N,N'- Dialkanoylcystin die dem Alkanoylrest entsprechende Carbonsäure, in der weniger bevorzugten Ausführungsform - Einsatz eines Carbonsäurehalogenids - jedoch Halogenwasserstoffsäure.

An die Ionenaustauscherbehandlung schließt sich eine destillative Abtrennung der Carbonsäure an, wobei teilweise oder vollständig auch Wasser abdestilliert wird. Vorteilhafterweise erfolgt diese Destillation unter vermindertem Druck. Aus dem Destillationssumpf oder Rückstand läßt sich mittels üblicher Kristallisationstechniken das N-(C₂- bis C₆-)alkanoyl­ cystein gewinnen und bei Bedarf reinigen und/oder kristallisieren.

Wie bereits zuvor angeführt, gelingt es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, die Reduktion mit wesentlich höherem Durchsatz, d. h. Membranflächenzeitausbeute und geringerem spezifischen Energieverbrauch, durchzuführen als dies nach dem vorbekannten Verfahren möglich war. Gleichzeitig ist das Verfahren der Isolierung einfach und führt zu reinen Produkten. Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele veranschaulichen die Erfindung und deren Vorteile.

Beispiel 1 Herstellung von N-Acetyl-L-cystein (NAC) aus L-Cystin (i) Acetylierung nach Schotten-Baumann

61 g L-Cystin wurden in 150 ml 5 M NaOH (= 5-molare Natronlauge) gelöst, die Lösung auf 5 bis 10°C abgekühlt. Hierzu wurden 54 ml Acetanhydrid und 74 ml 5 M NaOH parallel so langsam zugegeben, daß der pH- Wert zwischen 10 bis 11 und die Temperatur unter 10°C gehalten werden konnten. Nach 30 Minuten Nachreaktion betrug der pH-Wert 10.

(ii) Elektrochemische Reduktion

Die gemäß Stufe (i) erhaltene Lösung wurde in einer kommerziell erhältlichen, mit einer Kationenaustauschermembran geteilten Elektrolysezelle mit einem Festbett aus Graphitpartikeln (3-4 mm) als Kathode, einem Nickelblech als Anode und einer Kationenaustauschermembran (Nafion®, Fa. DuPont) als Separator, bei einer Membranfläche von 18 cm² elektrochemisch reduziert. Als Anolyt wurde 3,5 M NaOH verwendet, die Stromdichte betug 100 mA/cm². Nach einem Stromfluß von 19,1 Ah wurde bei einem Umsatz von 94% (Analytik mittels HPLC) eine Ausbeute an N-Acetyl-L-cystein (NAC) von 92% mit einer Stromausbeute von 65% erzielt. Daraus errechnet sich eine Membranflächenzeitausbeute von 4,0 kg NAC/h m² und ein spezifischer Energieverbrauch von 1,6 kWh/kg NAC.

In der Katholytlösung (V = 380 ml) waren folgende Bestandteile enthalten: 1,65 mol Na⁺, 0,57 mol Acetat, 76 g N-Acetyl-L-cystein (NAC) und 4,8 g NN'- Diacetyl-L-cystin (Ac₂Cyss); der pH-Wert betrug 13.

(iii) Isolierung

Die Katholytlösung aus der Stufe (ii) wurde säulenchromatographisch mit Hilfe eines stark sauren Ionenaustauschers (C 150 der Purolite Co.) entmineralisiert. Das Eluat (V = 930 ml) enthielt kein Na⁺, 76 g NAC, 4,8 g Ac₂Cyss und 0,57 mol Essigsäure; der pH-Wert betrug 2.

Das Eluat wurde im Wasserstrahlvakuum bis zur beginnenden Kristallabscheidung eingeengt. Die sich bildenden Kristalle wurden abgenutscht und mit 2-Propanol/Wasser (70/30) gewaschen. Die erhaltene Mutterlauge wurde nochmals im Wasserstrahlvakuum bis zur beginnenden Kristallabscheidung eingeengt, und mit den erhaltenen Kristallen wurde wie oben verfahren. Erhalten wurden: 48,2 g N-Acetyl-L-cystein (getrocknete Kristalle, 98%ige Reinheit) (Summe aus 1. und 2. Fraktion). In der verbliebenen Mutterlauge (V = 50 ml) waren 17,5 g N-Acetyl-L-cystein und 11 g N,N'-Diacetyl-L-cystin enthalten. Die Mutterlauge wurde in den Katholyten rezirkuliert.

Beispiel 2 (i) Acetylierung von L-Cystin gemäß Stufe (i) des Beispiels 1 (ii) Elektrochemische Reduktion

In der in Beispiel 1 beschriebenen Zelle, welche jedoch eine Platinanode enthielt, wurde unter Verwendung einer 3 M Schwefelsäure als Anolyt bei einer Stromdichte von 100 mA/cm² elektrochemisch reduziert. Nach einem Stromfluß von 18,9 Ah wurden ein Umsatz an N,N'-Diacetyl-L-cystin (Ac₂Cyss) von 99% und eine Ausbeute an N-Acetyl-L-cystein (NAC) von 94% erzielt; Stromausbeute 67%;
Membranflächenzeitausbeute 4,1 kg NAC/h m²;
spezifischer Energieverbrauch 1,3 kWh/kg NAC.

Die Katholytlösung (350 ml) enthielt 1,12 mol Na⁺, 0,57 mol Acetat, 77,5 g NAC und 0,8 g Ac₂Cyss; der pH-Wert betrug 7.

(iii) Isolierung

Analog Stufe (iii) des Beispiels 1 wurde die Katholytlösung aus der Stufe (ii) entmineralisiert. Das Eluat (930 ml) enthielt 77,5 g NAC, 0,57 mol Essigsäure und 0,8 g Ac₂Cyss; der pH-Wert betrug 2.

Analog Beispiel 1 wurde das Eluat konzentriert und daraus NAC isoliert. Erhalten wurden 60,3 g NAC (getrocknet, 98%ige Reinheit). Die noch NAC und Ac₂Cyss enthaltende Mutterlauge der Kristallisation wurde in den Katholyten rezykliert.

Beispiel 3 Herstellung von N-Acetyl-L-cystein (AcCys) aus NN'-Diacetyl-L-cystin (Ac₂Cyss)

Zellenaufbau: Die Zelle umfaßte einen Katholytraum, einen Gasraum (Wasserstoff) und dazwischen eine GDA mit einer Kationenaustauscher-Beschichtung. Die verwendete Rundzelle wies eine Elektrodenfläche von 19,6 cm² auf. Die Wasserstoffverzehr-Anode bestand aus einem hydrophilen Graphitvlies (Cloth A der Fa. E-Tek), auf welchem der Katalysator (10% Pt auf Vulcan XC-72 der Fa. E-Tek) vermischt mit Teflon-Suspension (Hostaflon® TF5032 mit 60% PTFE in Wasser der Fa. Hoechst) aufgebracht wurde. Auf die Katalysatorschicht wurde eine alkoholische Lösung von Nafion® (20 Gew.-% Nafion® der Fa. Fluka) mit einer Beladung von etwa 0,3 g/cm² gegossen. Unmittelbar danach wurde eine sehr dünne, wenig quellbare polymere Kationenaustauschermembran, wie sie z. B. von Fa. Gore, Elkton (USA) erhältlich ist, aufgelegt. Die Membran verklebte mit der noch nicht getrockneten Beschichtung. Anschließend wurde der Verbund bei einer Temperatur von 100°C getrocknet. Die fertige GDA mit Membranschicht wurde auf der Vliesseite mit einem Pt-Netz kontaktiert, auf das Pt-Netz wurden Graphitpartikel (d = 3-4 mm der Fa. Conradty) gegeben. Darüber kam ein zweites Pt-Netz, welches den Strom auf das Anodensegment übertrug. Auf der gegenüberliegenden Seite der Membran befand sich der Kathodenraum, gefüllt mit 3-4 mm Graphitpartikeln (Fa. Conradty) als Elektrode. Die Festbettelektxode wurde durch eine leitfähige inerte Kontaktplatte aus Graphit kontaktiert. Die Dicke des anodischen Festbetts betrug etwa 9 mm; die Dicke des kathodischen Festbetts etwa 16 mm.

Versuchsdurchführung: In einem Kreislaufgefäß wurde die wäßrige Lösung vorgelegt. Die Lösung wurde mit einer Kreislaufpumpe in die Zelle gefördert. Von der Zelle gelangte die Lösung zurück in das Kreislaufgefäß. Aus dem Kreislaufgefäß wurden Proben gezogen, die mittels HPLC analysiert wurden. Die Zelle wurde über einen Gleichrichter galvanostatisch betrieben. Die Klemmenspannung wurde aufgezeichnet.

Eingesetzt wurde eine wäßrige Lösung, wie sie bei der Acetylierung nach Schotten-Baumann unter Einsatz von Acetanhydrid und NaOH unter Aufrechterhaltung eines pH- Werts von 9 mit nachfolgender nicht erfindungsgemäßer Einstellung des pH-Wertes auf etwa 7 erhalten wurde; die Lösung hatte einen Gehalt von 254 g/l NN'-Diacetyl-L-cystin (Ac₂Cyss), 145 g/l Natriumacetat. Die Tabelle zeigt die Versuchsparameter.

Die Stromdichte betrug 51 mA/cm², die Stromausbeute 60%, der Umsatz 94%, die Ausbeute an AcCys 84%, die Membranflächenzeitausbeute betrug 1,8 kg/(h.m²), der spezifische Energiebedarf betrug 1,2 kWh/kg.

Durch Einsatz einer nicht neutralisierten Schotten-Baumann- Lösung lassen sich die Leistungsdaten wesentlich steigern. Das Beispiel verdeutlicht aber den Aufbau und Verwendung einer in der Stufe (ii) bevorzugt zu verwendenden Zelle.

Vergleichsbeispiel 1 (i) Acetylierung

34 g Cystin wurden in 270 ml 3 M Natronlauge gelöst, die Lösung auf 5 bis 10°C abgekühlt. Nun wurden 40 ml Acetanhydrid langsam zugegeben, wobei eine Temperatur von unter 10°C eingehalten wurde. Nach 30 Minuten Nachreaktion betrug der pH-Wert 4, 4.

(ii) Elektrochemische Reduktion

Die Lösung der Stufe (i) wurde in einer geteilten Zelle mit Graphitpartikeln (3-4 mm) als Kathode, Platin als Anode und einer Nafion®-Membran als Separator bei einer Membranfläche von 18 cm² elektrochemisch reduziert. Als Anolyt wurde 3 M Schwefelsäure verwendet, die Stromdichte betrug 100 mA/cm². Nach einem Stromfluß von 10,8 Ah wurden ein Umsatz von 20%, eine Ausbeute von 19% (mittels HPLC bestimmt) und eine Stromausbeute von 13% erzielt. Daraus errechnet sich eine Membranflächenzeitausbeute von 0,8 kg/h m² und eine spezifische Energie von 6,4 kWh/kg NAC. Die Katholytlösung enthielt 8,8 g NAC, 36,5 g Ac₂Cyss, 0,81 mol Na⁺ und 0,51 mol Acetat; pH-Wert 4,4.

Vergleichsbeispiel 2

L-Cystin wurde gemäß Stufe (i) des Beispiels 1 hergestellt und mittels eines stark sauren Ionenaustauschers entmineralisiert. Die Lösung (930 ml) enthielt 82,3 g Ac₂Cyss, 0 mol Na⁺ und 0,57 mol Essigsäure; der pH-Wert betrug 2,3.

Diese Lösung wurde als Katholyt der elektrochemischen Reduktion zugeführt. Die Zelle entsprach jener des Beispiels 2; als Anolyt diente 3 M Schwefelsäure. Reduziert wurde bei einer Stromdichte von 100 mA/cm². Nach einem Stromfluß von 50,2 Ah wurde ein Ac₂Cyss-Umsatz von 41% (HPLC-Analytik) erzielt. Die Ausbeute an NAC betrug 37%, die Stromausbeute 10%. Die Membranflächenzeitausbeute betrug 0,6 kg NAC/h m², der spezifische Energieverbrauch 7,7 kWh/kg NAC. Die Katholytlösung (930 ml) enthielt 30,6 g NAC und 49,2 g Ac₂Cyss, 0,57 mol Essigsäure und hatte einen pH-Wert von 2,0.

Vergleichsbeispiel 3 Berechnung der Stromausbeute des Beispiels 1 der WO 97/42358

24 g (99,87 mmol) L-Cystin wurden unter Einsatz von 50 ml Acetanhydrid und 600 ml 2-molarer Natronlauge zu Ac₂Cyss acetyliert - theoretisch 99,87 mmol Ac₂Cyss. Dann wurde mit 145 ml 6 N HCl (= 0,87 mol HCl) neutralisiert. Es schloß sich die Elektrodialyse an, wobei der Überschuß Natriumacetat abgetrennt wurde; verfahrensbedingt hatte die in der elektrochemischen Reduktion eingesetzte Lösung einen pH-Wert von 5,3.

Reduziert wurde mit einer Stromdichte von 25 bis 50 mA/cm². Die Lösung wurde mit einer Ladung von 24 Ah umgesetzt. Nach dem Faradayschen Gesetz können hiermit theoretisch n_theor. = 86400 [C]/2.96485 [C/mol] = 447,7 mmol Ac₂Cyss zu NAC reduziert werden. Maximal umgesetzt wurden aber nur 99,87 mmol Ac₂Cyss. Die maximale Stromausbeute beträgt somit 99,87 mmol/447,7 mmol.100% = 22%.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung eines N-(C₂- bis C₆-)Alkanoylcysteins, insbesondere N-Acetylcystein, aus Cystin, umfassend (i) Acylierung von Cystin in wäßriger Phase mit einem (C₂- bis C₆-)Alkancarbonsäureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids unter Aufrechterhaltung eines pH-Werts von mindestens 8,5 und einer Temperatur von höchstens 10°C, (ii) elektrochemische Reduktion des im Reaktionsgemisch der Stufe (i) enthaltenen N,N'-Di(C₂- bis C₆-)alkanoylcystins unter Verwendung einer Elektrolysezelle mit einem kathodischen Festbett und (iii) Isolierung des N-(C₂- bis C₆)Alkanoylcysteins aus dem Reaktionsgemisch der Stufe (ii), dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch der Stufe (i) direkt als Katholyt in der Stufe (ii) einsetzt, die elektrochemische Reduktion bei einer Stromdichte von 10 bis 500 mA/cm² durchführt, das wäßrige Reaktionsgemisch aus der Stufe (ii) durch Kontaktieren mit einem stark sauren Kationenaustauscher im wesentlichen vollständig von anwesenden Metallionen befreit, bei der Ionenaustauscherbehandlung freigesetzte (C₂- bis C₆-)Carbonsäure und/oder Halogenwasserstoffsäure destillativ abtrennt und das N-(C₂- bis C₆-)Alkanoylcystein aus dem Destillationssumpf oder Rückstand isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-Acetyl- L-cystein aus L-Cystin, dadurch gekennzeichnet, daß man L-Cystin unter Einsatz von 2 bis 3 Mol Acetanhydrid pro Mol L-Cystin und Natriumhydroxid und Aufrechterhaltung eines pH-Werts von 9 bis 12, insbesondere 10 bis 11, acetyliert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Reduktion unter Verwendung einer einen Anolyt- und einen Katholytraum und eine dazwischen angeordnete Kationenaustauschermembran umfassende Elektrolysezelle durchführt, wobei man als Anolyt eine leitfähige wäßrige Lösung, insbesondere eine mineralsaure Lösung oder eine Alkalihydroxidlösung, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Reduktion unter Verwendung einer ein kathodisches Festbett und eine wasserstoffverzehrende Gasdiffusionsanode umfassenden Elektrolysezelle durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Festbettkathode und Gasdiffusionsanode der zu verwendenden Elektrolysezelle durch eine mit der Katalysatorschicht der Gasdiffusionsanode fest verbundenen Kationenaustauscherschicht voneinander getrennt sind.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Kationenaustauscherschicht ein Sulfonsäuregruppen enthaltendes Fluorpolymeres oder -copolymeres ist und aufgebracht wurde durch ein Verfahren umfassend ein- oder mehrmaliges Beschichten der Katalysatorschicht der Gasdiffusionsanode mittels einer das Kationenaustauschermaterial enthaltenden Lösung und Verdunsten des Lösungsmittels.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Reduktion bei einer Stromdichte von 50 bis 200 mA/cm² durchführt.