CN104844488A - 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法,本发明将酰化反应的温度控制在60℃左右,在该温度条件下,不仅L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更加充分,而且产物中的副产物N-乙酰-D-半胱氨酸含量很低。另外,本发明严格控制了反应条件,如L-半胱氨酸盐酸盐水溶液的浓度、反应的pH值、温度、压力、以及乙酸酐的加入方式,导致L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更加充分,酰化反应不需要过量的乙酸酐,从而降低了产品的杂质含量和生产成本。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,具体涉及一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法。
背景技术
乙酰半胱氨酸是一种氨基酸类药物,是一种去痰药,其化学名为N-乙酰-L-半胱氨酸,分子式为C5H9NO3S,其对映异构体的化学名为N-乙酰-D-半胱氨酸。
CN 103102295A公开了一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法,该方法是将L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐在压力为0.4Mpa,温度为125~135℃的条件下进行反应,该方法存在以下缺点:1)在高温高压条件下反应,导致反应副产物N-乙酰-D-半胱氨酸及其它相关物质含量较高,严重影响了产品质量;2)酰化反应需要加入过量的乙酸酐(半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的重量比约为1∶3.3),容易引起反应底物的消旋,增加产品的杂质含量和生产成本。
发明内容
本发明的目的是针对上述缺陷,提供一种产品质量高,生产成本低的N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法。
上述目的是通过以下技术方案实现的:
一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法,包括以下步骤:
1)向反应釜中加入重量含量为50~60%的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液,然后加入氢氧化钠溶液,调节pH值为8~11,开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应,当反应液的温度上升到20~90℃时,将反应液通过热交换装置进行循环,使反应釜中的反应液温度保持50~70℃,直到乙酸酐加完,然后保温0.5~2小时;
2)向反应液中加入盐酸,调节pH值为2~2.5,真空浓缩,冷却结晶,离心收集结晶,得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品;
3)将粗品加1~1.2倍重量的水溶解,加活性炭脱色,过滤,冷却结晶,离心收集晶体,烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
优选地,所述L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的重量比为1~2∶1。
进一步优选地,步骤1)中,向反应釜中加入重量含量为50%的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液,然后加入氢氧化钠溶液,调节pH值为10,开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应,当反应液的温度上升到60℃时,将反应液通过热交换装置进行循环,使反应釜中的反应液温度保持在60℃,直到乙酸酐加完,然后保温1小时。
由于L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐在进行酰化反应时会产生大量的热量,导致反应液温度急剧上升,本发明通过缓缓加入乙酸酐并将反应液通过冷凝装置进行循环,从而将温度控制在60℃左右,实验表明,在该温度条件下,不仅L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更加充分,而且产物中的副产物N-乙酰-D-半胱氨酸及其它相关物质的含量很低。
另外,由于本发明严格控制了反应条件,如L-半胱氨酸盐酸盐水溶液的浓度、反应的pH值、温度、压力、以及乙酸酐的加入方式(缓缓加入,而CN 103102295A是一次性加入),导致L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更加充分,酰化反应不需要过量的乙酸酐,从而降低了产品的杂质含量和生产成本。
具体实施方式
实施例1
一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法,包括以下步骤:
1)向反应釜中加入1200Kg重量含量为50%的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液(折合L-半胱氨酸盐酸盐一水物600kg),然后加入20%的氢氧化钠溶液,调节pH值为10,开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应,当反应液的温度上升到60℃时,将反应液通过热交换装置进行循环,使反应釜中的反应液温度保持在60℃,直到乙酸酐加完(总共加入了300Kg,耗时1.5小时),然后继续保温1小时;
2)向反应液中加入盐酸,调节pH值为2,真空浓缩,冷却结晶,离心收集结晶,得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品;
3)将粗品加1.2倍重量的水溶解,加活性炭脱色,过滤,冷却结晶,离心收集晶体,烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
实施例2
一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法,包括以下步骤:
1)向反应釜中加入1090Kg重量含量为55%的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液(折合半胱氨酸盐酸盐一水物600kg),然后加入氢氧化钠溶液,调节pH值为8,开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应,当反应液的温度上升到20℃时,将反应液通过热交换装置进行循环,使反应釜中的反应液温度保持在50℃,直到乙酸酐加完(总共加入了300Kg,耗时1.5小时),然后保温2小时;
2)向反应液中加入盐酸,调节pH值为2.5,真空浓缩,冷却结晶,离心收集结晶,得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品;
3)将粗品加1倍重量的水溶解,加活性炭脱色,过滤,冷却结晶,离心收集晶体,烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
实施例3
一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法,包括以下步骤:
1)向反应釜中加入1000Kg重量含量为60%的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液(折合半胱氨酸盐酸盐一水物600kg),然后加入氢氧化钠溶液,调节pH值为11,开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应,当反应液的温度上升到90℃时,将反应液通过热交换装置进行循环,使反应釜中的反应液温度保持在70℃,直到乙酸酐加完(总共加入了300Kg,耗时1小时),然后保温0.5小时;
2)向反应液中加入盐酸,调节pH值为2,真空浓缩,冷却结晶,离心收集结晶,得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品;
3)将粗品加1.1倍重量的水溶解,加活性炭脱色,过滤,冷却结晶,离心收集晶体,烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
试验例:
对实施例1~3进行检测,包括相关物质、产品收率、N-乙酰-L-半胱氨酸纯度等,以CN 103102295A为对比例,结果见下表:
表1实施例和对比例的检测结果
检测结果 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例 |
L-胱氨酸% | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.1 |
L-半胱氨酸% | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.1 |
杂质C(N N-Diacetyl-L-Cystine)% | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.2 |
杂质D(N S-Diacetyl-L-Cystine)% | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.2 |
最大单个未知杂质% | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.1 |
总杂质% | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.62 |
产品收率% | 82.6 | 78.8 | 79.2 | 65.1 |
N-乙酰-L-半胱氨酸纯度% | 99.5 | 99.6 | 99.8 | 98.5 |
N-乙酰-D-半胱氨酸含量% | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.1 |
结果表明,实施例1~3的相关物质和N-乙酰-D-半胱氨酸的含量明显低于CN 103102295A,且产品收率明显高于CN 103102295A,其中实施例1的产品收率最高。
为进一步考察酰化温度对N-乙酰-D-半胱氨酸和其它相关物质含量的影响,继续进行了以下试验:
1)向反应釜中加入1200Kg重量含量为50%的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液,然后用氢氧化钠溶液调节pH值为10,开始缓缓加入300Kg乙酸酐并在常压下进行酰化反应,控制反应液的温度分别为40、60、80、100、120、140℃,直到乙酸酐加完,继续保温1小时。
2)向反应液中加入盐酸,调节pH值为2.5,真空浓缩,冷却结晶,离心收集结晶,得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品。
3)将粗品加1倍重量的水溶解,加活性炭脱色,过滤,冷却结晶,离心收集晶体,烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
用手性荧光衍生RP-HPLC分离N-乙酰-DL半胱氨酸,分别检测步骤1)酰化液及步骤2)分离粗品后的结晶母液中的N-乙酰-D-半胱氨酸的含量,结果见下表:
表2不同酰化温度对酰化液和结晶母液中N-乙酰-D-半胱氨酸含量的影响
从试验结果可以看出,N-乙酰-D-半胱氨酸的含量随反应温度的升高不断增加,特别是当温度高于60℃以后,N-乙酰-D-半胱氨酸的含量增幅最大。在工艺过程中,由于温度、原材料、反应条件等诸原因的影响,也会产生其它一些杂质,这些杂质也是与酰化温度有关系的,步骤3)得到的终产品中的杂质检测结果见下表:
表3酰化温度与对成品中的相关物质及产品收率的影响
综合分析后,采用在60℃条件下进行酰化反应比较合理,在该温度下,不仅反应更加充分,而且副产物N-乙酰-D-半胱氨酸更少,其他杂质含量更低,产品收率最高。
Claims (3)
1.一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法,其特征在于包括以下步骤:
1)向反应釜中加入重量含量为50~60%的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液,然后加入氢氧化钠溶液,调节pH值为8~11,开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应,当反应液的温度上升到20~90℃时,将反应液通过热交换装置进行循环,使反应釜中的反应液温度保持在50~70℃,直到乙酸酐加完,然后保温0.5~2小时;
2)向反应液中加入盐酸,调节pH值为2~2.5,真空浓缩,冷却结晶,离心收集结晶,得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品;
3)将粗品加1~1.2倍重量的水溶解,加活性炭脱色,过滤,冷却结晶,离心收集晶体,烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
2.如权利要求1所述的N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法,其特征在于:所述L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的重量比为1~2∶1。
3.如权利要求1或2所述的N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法,其特征在于:步骤1)中,向反应釜中加入重量含量为50%的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液,然后加入氢氧化钠溶液,调节pH值为10,开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应,当反应液的温度上升到60℃时,将反应液通过热交换装置进行循环,使反应釜中的反应液温度保持在60℃,直到乙酸酐加完,然后保温1小时。
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