CN104844488A - 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法，本发明将酰化反应的温度控制在60℃左右，在该温度条件下，不仅L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更加充分，而且产物中的副产物N-乙酰-D-半胱氨酸含量很低。另外，本发明严格控制了反应条件，如L-半胱氨酸盐酸盐水溶液的浓度、反应的pH值、温度、压力、以及乙酸酐的加入方式，导致L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更加充分，酰化反应不需要过量的乙酸酐，从而降低了产品的杂质含量和生产成本。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法。
背景技术
乙酰半胱氨酸是一种氨基酸类药物，是一种去痰药，其化学名为N-乙酰-L-半胱氨酸，分子式为C5H9NO3S，其对映异构体的化学名为N-乙酰-D-半胱氨酸。
CN 103102295A公开了一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法，该方法是将L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐在压力为0.4Mpa，温度为125～135℃的条件下进行反应，该方法存在以下缺点：1)在高温高压条件下反应，导致反应副产物N-乙酰-D-半胱氨酸及其它相关物质含量较高，严重影响了产品质量；2)酰化反应需要加入过量的乙酸酐(半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的重量比约为1∶3.3)，容易引起反应底物的消旋，增加产品的杂质含量和生产成本。
发明内容
本发明的目的是针对上述缺陷，提供一种产品质量高，生产成本低的N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法。
上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法，包括以下步骤：
1)向反应釜中加入重量含量为50～60％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液，然后加入氢氧化钠溶液，调节pH值为8～11，开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应，当反应液的温度上升到20～90℃时，将反应液通过热交换装置进行循环，使反应釜中的反应液温度保持50～70℃，直到乙酸酐加完，然后保温0.5～2小时；
2)向反应液中加入盐酸，调节pH值为2～2.5，真空浓缩，冷却结晶，离心收集结晶，得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品；
3)将粗品加1～1.2倍重量的水溶解，加活性炭脱色，过滤，冷却结晶，离心收集晶体，烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
优选地，所述L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的重量比为1～2∶1。
进一步优选地，步骤1)中，向反应釜中加入重量含量为50％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液，然后加入氢氧化钠溶液，调节pH值为10，开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应，当反应液的温度上升到60℃时，将反应液通过热交换装置进行循环，使反应釜中的反应液温度保持在60℃，直到乙酸酐加完，然后保温1小时。
由于L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐在进行酰化反应时会产生大量的热量，导致反应液温度急剧上升，本发明通过缓缓加入乙酸酐并将反应液通过冷凝装置进行循环，从而将温度控制在60℃左右，实验表明，在该温度条件下，不仅L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更加充分，而且产物中的副产物N-乙酰-D-半胱氨酸及其它相关物质的含量很低。
另外，由于本发明严格控制了反应条件，如L-半胱氨酸盐酸盐水溶液的浓度、反应的pH值、温度、压力、以及乙酸酐的加入方式(缓缓加入，而CN 103102295A是一次性加入)，导致L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的反应更加充分，酰化反应不需要过量的乙酸酐，从而降低了产品的杂质含量和生产成本。
具体实施方式
实施例1
一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法，包括以下步骤：
1)向反应釜中加入1200Kg重量含量为50％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液(折合L-半胱氨酸盐酸盐一水物600kg)，然后加入20％的氢氧化钠溶液，调节pH值为10，开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应，当反应液的温度上升到60℃时，将反应液通过热交换装置进行循环，使反应釜中的反应液温度保持在60℃，直到乙酸酐加完(总共加入了300Kg，耗时1.5小时)，然后继续保温1小时；
2)向反应液中加入盐酸，调节pH值为2，真空浓缩，冷却结晶，离心收集结晶，得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品；
3)将粗品加1.2倍重量的水溶解，加活性炭脱色，过滤，冷却结晶，离心收集晶体，烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
实施例2
一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法，包括以下步骤：
1)向反应釜中加入1090Kg重量含量为55％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液(折合半胱氨酸盐酸盐一水物600kg)，然后加入氢氧化钠溶液，调节pH值为8，开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应，当反应液的温度上升到20℃时，将反应液通过热交换装置进行循环，使反应釜中的反应液温度保持在50℃，直到乙酸酐加完(总共加入了300Kg，耗时1.5小时)，然后保温2小时；
2)向反应液中加入盐酸，调节pH值为2.5，真空浓缩，冷却结晶，离心收集结晶，得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品；
3)将粗品加1倍重量的水溶解，加活性炭脱色，过滤，冷却结晶，离心收集晶体，烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
实施例3
一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法，包括以下步骤：
1)向反应釜中加入1000Kg重量含量为60％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液(折合半胱氨酸盐酸盐一水物600kg)，然后加入氢氧化钠溶液，调节pH值为11，开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应，当反应液的温度上升到90℃时，将反应液通过热交换装置进行循环，使反应釜中的反应液温度保持在70℃，直到乙酸酐加完(总共加入了300Kg，耗时1小时)，然后保温0.5小时；
2)向反应液中加入盐酸，调节pH值为2，真空浓缩，冷却结晶，离心收集结晶，得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品；
3)将粗品加1.1倍重量的水溶解，加活性炭脱色，过滤，冷却结晶，离心收集晶体，烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
试验例：
对实施例1～3进行检测，包括相关物质、产品收率、N-乙酰-L-半胱氨酸纯度等，以CN 103102295A为对比例，结果见下表：
表1实施例和对比例的检测结果
| 检测结果 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例 |
| L-胱氨酸％ | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.1 |
| L-半胱氨酸％ | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.1 |
| 杂质C(N N-Diacetyl-L-Cystine)％ | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.2 |
| 杂质D(N S-Diacetyl-L-Cystine)％ | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.2 |
| 最大单个未知杂质％ | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.1 |
| 总杂质％ | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.62 |
| 产品收率％ | 82.6 | 78.8 | 79.2 | 65.1 |
| N-乙酰-L-半胱氨酸纯度％ | 99.5 | 99.6 | 99.8 | 98.5 |
| N-乙酰-D-半胱氨酸含量％ | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 | ＜0.1 |
结果表明，实施例1～3的相关物质和N-乙酰-D-半胱氨酸的含量明显低于CN 103102295A，且产品收率明显高于CN 103102295A，其中实施例1的产品收率最高。
为进一步考察酰化温度对N-乙酰-D-半胱氨酸和其它相关物质含量的影响，继续进行了以下试验：
1)向反应釜中加入1200Kg重量含量为50％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液，然后用氢氧化钠溶液调节pH值为10，开始缓缓加入300Kg乙酸酐并在常压下进行酰化反应，控制反应液的温度分别为40、60、80、100、120、140℃，直到乙酸酐加完，继续保温1小时。
2)向反应液中加入盐酸，调节pH值为2.5，真空浓缩，冷却结晶，离心收集结晶，得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品。
3)将粗品加1倍重量的水溶解，加活性炭脱色，过滤，冷却结晶，离心收集晶体，烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
用手性荧光衍生RP-HPLC分离N-乙酰-DL半胱氨酸，分别检测步骤1)酰化液及步骤2)分离粗品后的结晶母液中的N-乙酰-D-半胱氨酸的含量，结果见下表：
表2不同酰化温度对酰化液和结晶母液中N-乙酰-D-半胱氨酸含量的影响
从试验结果可以看出，N-乙酰-D-半胱氨酸的含量随反应温度的升高不断增加，特别是当温度高于60℃以后，N-乙酰-D-半胱氨酸的含量增幅最大。在工艺过程中，由于温度、原材料、反应条件等诸原因的影响，也会产生其它一些杂质，这些杂质也是与酰化温度有关系的，步骤3)得到的终产品中的杂质检测结果见下表：
表3酰化温度与对成品中的相关物质及产品收率的影响
综合分析后，采用在60℃条件下进行酰化反应比较合理，在该温度下，不仅反应更加充分，而且副产物N-乙酰-D-半胱氨酸更少，其他杂质含量更低，产品收率最高。
Claims (3)
1.一种N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法，其特征在于包括以下步骤：
1)向反应釜中加入重量含量为50～60％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液，然后加入氢氧化钠溶液，调节pH值为8～11，开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应，当反应液的温度上升到20～90℃时，将反应液通过热交换装置进行循环，使反应釜中的反应液温度保持在50～70℃，直到乙酸酐加完，然后保温0.5～2小时；
2)向反应液中加入盐酸，调节pH值为2～2.5，真空浓缩，冷却结晶，离心收集结晶，得N-乙酰-L-半胱氨酸粗品；
3)将粗品加1～1.2倍重量的水溶解，加活性炭脱色，过滤，冷却结晶，离心收集晶体，烘干得到N-乙酰-L-半胱氨酸纯品。
2.如权利要求1所述的N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法，其特征在于：所述L-半胱氨酸盐酸盐与乙酸酐的重量比为1～2∶1。
3.如权利要求1或2所述的N-乙酰-L-半胱氨酸的生产方法，其特征在于：步骤1)中，向反应釜中加入重量含量为50％的L-半胱氨酸盐酸盐一水物的水溶液，然后加入氢氧化钠溶液，调节pH值为10，开始缓缓加入乙酸酐并在常压下进行酰化反应，当反应液的温度上升到60℃时，将反应液通过热交换装置进行循环，使反应釜中的反应液温度保持在60℃，直到乙酸酐加完，然后保温1小时。
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|---|---|
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109096161A (zh) * | 2018-08-24 | 2018-12-28 | 武汉远大弘元股份有限公司 | 一种n-乙酰半胱氨酸的制备方法 |
| CN110344077A (zh) * | 2019-07-01 | 2019-10-18 | 吉林大学 | 一种由l-胱氨酸电化学合成n-乙酰-l半胱氨酸的方法 |
| CN110615749A (zh) * | 2018-06-19 | 2019-12-27 | 武汉远大弘元股份有限公司 | N-乙酰半胱氨酸生产废液的处理方法 |
| CN113461580A (zh) * | 2021-06-25 | 2021-10-01 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 一种n-乙酰-l-半胱氨酸合成方法 |
| WO2022082859A1 (zh) | 2020-10-22 | 2022-04-28 | 武汉远大弘元股份有限公司 | 氨基酸或其衍生物的精制方法及该氨基酸或其衍生物 |
| CN114989055A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-09-02 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的制备方法 |
| CN115772104A (zh) * | 2022-11-15 | 2023-03-10 | 广东百澳药业有限公司 | 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207038B (en) * | 1990-02-28 | 1993-03-01 | Eva Barbarics | New process for producing n-acetyl-1-cysteine |
| DE19844061A1 (de) * | 1998-09-25 | 2000-03-30 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-Alkanoylcysteinen |
| CN1288004A (zh) * | 2000-08-02 | 2001-03-21 | 南通市丰田助剂厂 | N－苄氧羰基s－苯基l－半胱氨酸的生产方法 |
| CN101585792A (zh) * | 2009-06-12 | 2009-11-25 | 中国科学院亚热带农业生态研究所 | 一种仔猪肠道屏障功能调控物质-n-乙酰半胱氨酸的制备方法 |
| CN103102295A (zh) * | 2012-03-28 | 2013-05-15 | 新沂市汉菱生物工程有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸的生产方法 |
-
2015
- 2015-03-25 CN CN201510131849.7A patent/CN104844488B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207038B (en) * | 1990-02-28 | 1993-03-01 | Eva Barbarics | New process for producing n-acetyl-1-cysteine |
| DE19844061A1 (de) * | 1998-09-25 | 2000-03-30 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-Alkanoylcysteinen |
| CN1288004A (zh) * | 2000-08-02 | 2001-03-21 | 南通市丰田助剂厂 | N－苄氧羰基s－苯基l－半胱氨酸的生产方法 |
| CN101585792A (zh) * | 2009-06-12 | 2009-11-25 | 中国科学院亚热带农业生态研究所 | 一种仔猪肠道屏障功能调控物质-n-乙酰半胱氨酸的制备方法 |
| CN103102295A (zh) * | 2012-03-28 | 2013-05-15 | 新沂市汉菱生物工程有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸的生产方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A.G. CHAPKANOV 等: "A facile synthesis and IR-LD spectral elucidation of N-acetyl amino acid derivatives", 《BULGARIAN CHEMICAL COMMUNICATIONS》 * |
| 徐衡 等: "N-乙酰-L-半胱氨酸合成新方法", 《精细化工》 * |
| 胡宏纹: "《有机化学》", 31 October 1990 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110615749A (zh) * | 2018-06-19 | 2019-12-27 | 武汉远大弘元股份有限公司 | N-乙酰半胱氨酸生产废液的处理方法 |
| CN110615749B (zh) * | 2018-06-19 | 2022-06-17 | 武汉远大弘元股份有限公司 | N-乙酰半胱氨酸生产废液的处理方法 |
| CN109096161A (zh) * | 2018-08-24 | 2018-12-28 | 武汉远大弘元股份有限公司 | 一种n-乙酰半胱氨酸的制备方法 |
| CN110344077A (zh) * | 2019-07-01 | 2019-10-18 | 吉林大学 | 一种由l-胱氨酸电化学合成n-乙酰-l半胱氨酸的方法 |
| WO2022082859A1 (zh) | 2020-10-22 | 2022-04-28 | 武汉远大弘元股份有限公司 | 氨基酸或其衍生物的精制方法及该氨基酸或其衍生物 |
| CN113461580A (zh) * | 2021-06-25 | 2021-10-01 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 一种n-乙酰-l-半胱氨酸合成方法 |
| CN113461580B (zh) * | 2021-06-25 | 2023-08-15 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 一种n-乙酰-l-半胱氨酸合成方法 |
| CN114989055A (zh) * | 2022-07-06 | 2022-09-02 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的制备方法 |
| CN114989055B (zh) * | 2022-07-06 | 2024-05-07 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的制备方法 |
| CN115772104A (zh) * | 2022-11-15 | 2023-03-10 | 广东百澳药业有限公司 | 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN104844488B (zh) | 2016-08-24 |
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