DE19824983A1 - Wasserstabiles Derivat der L-Ascorbinsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und das Derivat enthaltende kosmetische Zubereitung zur Aufhellung der Haut - Google Patents
Wasserstabiles Derivat der L-Ascorbinsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und das Derivat enthaltende kosmetische Zubereitung zur Aufhellung der HautInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Derivat der L-Ascorbinsäure mit verbes
serter Wasserstabilität, ein Verfahren zu seiner Herstellung und eine kosmeti
sche Zubereitung zur Aufhellung der Haut, die das Derivat als einen aktiven
Bestandteil enthält.
L-Ascorbinsäure hat eine hohe Antioxidationsaktivität, die die Biosynthese von
Collagen und die Proliferation von Fibroblasten fördert. Insbesondere ist es ein
sehr wirksamer Inhibitor der Melaninbildung und kann deshalb für örtliche An
wendungen zur Verhinderung einer abnormalen Pigmentierung wie etwa Som
mersprossen eingesetzt werden.
Ascorbinsäure wird jedoch in wäßrigem Medium leicht durch Oxidation zersetzt,
was zu einer Verringerung der Aktivität während längerer Lagerung führt.
Unter diesen Umständen wurden die jüngsten Untersuchungen durchgeführt,
um ein neues, in wäßrigem Medium stabiles Derivat zu erhalten. Die vorge
schlagenen Derivate liegen in Form der Ester vor, die durch Veresterung der
Hydroxylgruppe in der 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung der L-Ascorbinsäure mit einer
Phosphat- oder Sulfatgruppe oder mit einer Fettsäure wie Stearinsäure oder
Palmitinsäure erhalten werden. Die Esterbindung dieser Derivate kann durch
ein hydrolytisches Enzym leicht gespalten werden, um L-Ascorbinsäure freizu
setzen und damit für eine effektive physiologische Wirkung der L-Ascorbinsäure
zu sorgen. Ein Beispiel ist Magnesium-2-phosphatoascorbat. Diese Verbindung
kann durch die Einführung der Phosphatgruppe leicht perkutan resorbiert wer
den und liefert der Lederhaut L-Ascorbinsäure, gleichzeitig ist sie selbst im
wäßrigen Medium ohne jegliche oxidative Verfärbung sehr stabil. So wurde
diese Verbindung als ein aktiver Bestandteil für kosmetische Zubereitungen zur
Aufhellung der Haut vorgeschlagen (JP 1-283208A, JP 3-227907A).
Magnesium-2-phosphatoascorbat weist trotz der Verbesserung seiner Stabilität
jedoch Nachteile auf, weil es im wäßrigen Medium selbst unlösliche Kristalle
oder mit anderen Inhaltsstoffen wie anionischen Polymeren und oberflächenak
tiven Stoffen Niederschläge bildet. Diese Niederschläge sind vermutlich auf
eine geringe Löslichkeit in Wasser zurückzuführen.
Kürzlich ist Ascorbinsäure-2-O-α-glucosid als neues Material vorgeschlagen
worden, das keines der obengenannten Probleme oder Nachteile hat. Dieses
Derivat wird durch Fermentation hergestellt. Jedoch sind bis heute die perku
tane Resorption oder eine Wirkung zur Inhibierung der Melaninbildung unge
wiß. Zusätzlich ist es sehr teuer, da es durch Fermentation erzeugt wird.
Deshalb haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfangreiche Untersu
chungen durchgeführt, um ein neues Derivat zur Verfügung zu stellen, das
selbst sehr stabil ist und im wäßrigen Medium keine Niederschläge bildet. Sie
haben Anstrengungen unternommen, um L-Ascorbinsäure mit einer Phosphat
gruppe an der 2-Hydroxylgruppe zu finden. Als diese Phosphatgruppe zogen
sie 3-Aminpropylphosphorsäure in Betracht, die in Wasser eine gute Löslichkeit
aufweist, und in jeglicher Art von kosmetischen Zubereitung verwendet werden
kann, sofern diese etwas Wasser enthält. Um es genau auszudrücken, führten
sie 3-Aminpropylphosphorsäure an der die 2-Hydroxylgruppe der L-Ascorbin
säure über eine Phosphatesterbindung ein, um 2-(3-Aminpropylphosphor
säure)-L-ascorbat herzustellen.
Speziell 3-Aminopropylphosphorsäure ist selbst ein aktiver kosmetischer Stoff,
der die Fähigkeiten der Haut zur Retention von Feuchtigkeit und zur Erholung
bei Narbenbildung sowie ihre Festigkeit erhöhen kann und daher die Hautalte
rung wirksam verzögert. Zusätzlich verursacht es keine Hautreizung und ist
stabil, so daß es einfach in die kosmetischen Produkte formuliert werden kann,
weiterhin kann es das Zellwachstum und die Biosynthese des Hautkollagens
fördern. Basierend auf diesen Effekten und Wirkungen wurden im US-Patent
Nr. 5,723,645 kosmetische Zubereitungen vorgeschlagen, die
3-Aminopropylphosphorsäure enthalten.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung bestätigten, daß 2-(3-
Aminopropylphosphorsäure)-L-ascorbat selbst sehr stabil ist, ohne jegliche
Entfärbung und Verringerung der Aktivität durch Oxidation, und daß es keinerlei
Niederschläge im wäßrigen Medium verursacht. Weil dieses Derivat durch die
Phosphatgruppe leicht perkutan resorbiert und, sobald es aufgenommen ist,
leicht durch ein hydrolytisches Enzym zersetzt werden kann und Ascorbinsäure
und 3-Aminopropylphosphorsäure freisetzt, kann darüber hinaus erwartet wer
den, daß eine kosmetische Zubereitung, die dieses Derivat enthält, auf der
Haut die effektiven physiologischen Wirkungen sowohl von Ascorbinsäure als
auch von 3-Aminopropylphosphorsäure zeigen kann. Basierend auf dieser An
nahme wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, ein neues, durch die folgende allgemeine
Formel (I) dargestelltes Derivat der L-Ascorbinsäure zur Verfügung zu stellen,
das sehr stabil ist und im wäßrigen Medium keinerlei Niederschläge verursacht:
Darüber hinaus ist es eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein
Verfahren zur Herstellung des besagten Derivats (I) der L-Ascorbinsäure und
eine hautaufhellende kosmetische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die
das besagte Derivat (I) der L-Ascorbinsäure als einen wirksamen Bestandteil
enthält, und die die Melaninbildung inhibieren kann und damit einen hautauf
hellenden Effekt hat, ebenso wie sie Faltenbildung der Haut verhindern kann
und damit wirksam die Hautalterung verzögert.
Das durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellte Derivat der L-
Ascorbinsäure ist das durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellte
2-(3-Aminopropylphosphorsäure)-L-ascorbat:
Das Derivat (I) der L-Ascorbinsäure (im folgenden wird diese Verbindung als
"AsA-APPA" bezeichnet, was den abgekürzten englischsprachigen Namen für
Ascorbinsäure - Aminopropylphosphorsäurediester bedeutet) ist eine Verbin
dung, bei der 3-Aminopropylphosphorsäure mit der 2-Hydroxylgruppe der
Ascorbinsäure durch eine Phosphorsäureesterbindung verknüpft ist. Diese
Verbindung ist sehr stabil, ohne jegliche Entfärbung und Verringerung der Akti
vität durch Oxidation im wäßrigen Medium, ist in Wasser gut löslich und verur
sacht keinerlei Niederschläge. Darüber hinaus kann es durch die Phosphat
gruppe leicht perkutan resorbiert werden und die einmal absorbierte Verbin
dung kann leicht durch ein hydrolytisches Enzym zersetzt werden, um Ascor
binsäure und 3-Aminopropylphosphorsäure freizusetzen. Als ein Ergebnis kann
diese Verbindung durch die Ascorbinsäure eine Wirkung zur Inhibierung der
Melaninbildung und durch 3-Aminopropylphosphorsäure eine Aktivität zur Ver
zögerung der Hautalterung aufweisen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt das Verfahren zur Herstellung des
durch die Formel (I) dargestellten AsA-APPA ein Verfahren zur Herstellung von
3-Aminopropylphosphorsäure (3-APPA), das im US-Patent 5,723,645 offenge
legt wurde. Das offengelegte Herstellungsverfahren von 3-APPA ist einfach und
wirtschaftlich, weil es ein zweistufiges Verfahren ist, preiswertes
Phosphoroxichlorid eingesetzt wird, und es damit vorteilhafterweise in indu
striellem Maßstab angewendet werden kann.
Im einzelnen umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des De
rivats (I) der L-Ascorbinsäure die folgenden Stufen:
- (1) Die Umsetzung von 3-Amino-i-propanol mit Phosphoroxichlorid in einem
äquivalenten Verhältnis von 1 : 1 bis 1.3 in einem organischen Lösungsmittel in
Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis 5°C
über 1 bis 2 Stunden, um das durch die folgende allgemeine Formel (II) darge
stellte 2-Chlortetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphinin-P-oxid herzustellen:
- (2) die Umsetzung der besagten Verbindung (II) aus der besagten Stufe (1) mit
L-Ascorbinsäure mit geschützten 5,6-Hydroxylgruppen in Gegenwart einer or
ganischen Base in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung des durch
die folgende allgemeine Formel (III) dargestellten Derivats der L-Ascorbinsäure:
- (3) die Hydrolyse des Derivats (III) der L-Ascorbinsäure aus der besagten Stufe (2) durch die Zugabe von destilliertem Wasser bei einer Temperatur von etwa 5 bis 100°C über etwa 3 Stunden zur Herstellung von 2-(3-Aminopropylphos phorsäure)-L-ascorbat;
- (4) das Umkristallisieren des Produkts der besagten Stufe (3) mit einem polaren organischen Lösungsmittel; und
- (5) wahlweise die Neutralisierung des Produkts der besagten Stufe (4) mit Al kali oder einer Base, um ein Salz herzustellen.
Das Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
In Stufe (1) ist es vorteilhaft, die Umsetzung von 3-Amino-1-propanol und
Phosphoroxichlorid in einem äquivalenten Verhältnis von 1 : 1 bis 1.3 durchzu
führen. Falls das Verhältnis kleiner als 1 : 1 ist, kann das gewünschte Produkt
nicht erhalten werden, während in Fällen, in denen das Verhältnis größer als
1 : 1.3 ist, neben dem gewünschten Produkt in hohem Maße Nebenprodukte
erhalten werden.
Bei dieser Stufe wird als Zwischenprodukt in einer Ausbeute von 95% oder
mehr ein 1 : 1-Komplex von 3-Amino-1-propanol und Phosphoroxichlorid gebil
det, und als ein Nebenprodukt wird in einer Ausbeute von 1 bis 2% oder
darunter ein 1 : 2-Komplex von 3-Amino-1-propanol und Phosphoroxichlorid
gebildet. Das Nebenprodukt kann jedoch chromatographisch oder durch
Kristallisation aus Toluol entfernt werden. Im speziellen werden zwei der Chlo
ratome des Phosphoroxichlorids durch die funktionellen Hydroxyl- und Amino
gruppen von 3-Amino-1-propanol ersetzt und es wird zu 2-Chlortetrahydro-2H-
1,3,2-oxazaphosphinin-P-oxid cyclisiert. Das dritte Chloratom wird bei einer
tiefen Temperatur von 5°C oder darunter inaktiviert und nicht ersetzt. Der
Grund ist, daß das Chloratom von 2-Chlortetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphospho
rin-P-oxid in einem inerten nichtwäßrigen Lösungsmittel stabil ist und nicht
leicht durch 3-Amino-1-propanol ersetzt werden kann. Deshalb ist es vorteilhaft,
die Umsetzung der Stufe (1) bei einer Temperatur von 5°C oder darunter
durchzuführen, um die Bildung des 2 : 1-Nebenproduktes von 3-Amino-1-pro
panol und Phosphoroxichlorid zu verhindern. Das Verfahren kann in diesem
Fall auf einem einfachen und leichtem Weg durchgeführt werden, da es nicht
nötig ist, das dritte Chloratom des Phosphoroxichlorids beispielsweise durch
Ester- oder Amidgruppen zu schützen. Weil bei einer Temperatur unter 0°C die
Löslichkeit der Reaktanten verringert sein kann und die Umsetzung langsam
und mit Schwierigkeiten ablaufen kann, kann die Menge an nicht umgesetztem
Material ansteigen, was zu einer verringerten Ausbeute führt. Deshalb ist es
vorteilhaft, die Umsetzung von Stufe (1) bei einer Temperatur von 0 bis 5°C
durchzuführen.
Die in dieser Stufe verwendete organische Base kann Pyrimidin und Triethyla
min umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt. Unter diesen kann vorzugs
weise Triethylamin verwendet werden.
Darüber hinaus kann das bei dieser Stufe verwendete organische Lösungsmit
tel Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, Chloroform,
Ethylether und andere inerte Lösungsmittel umfassen, ist aber nicht darauf be
schränkt. Unter diesen kann vorzugsweise Dichlormethan eingesetzt werden.
In Stufe (2) können die 5,6-Hydroxylgruppen der L-Ascorbinsäure durch eine
Schutzgruppe wie Benzyliden, Phenylethyliden und Isopropyliden maskiert
werden. Unter ihnen kann Isopropyliden bevorzugt als Schutzgruppe verwendet
werden.
Die in Stufe (2) verwendete organische Base kann Pyrimidin und Triethylamin
umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt. Unter diesen kann Triethylamin be
vorzugt eingesetzt werden.
Darüber hinaus kann das in Stufe (2) verwendete organische Lösungsmittel
Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, Chloroform, Ethylether
und andere inerte Lösungsmittel umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt.
Unter diesen kann vorzugsweise Chloroform eingesetzt werden.
Die in Stufe (2) hergestellte Verbindung (III) ist in wäßriger Lösung eine starke
Säure (beispielsweise pH 2 in einprozentiger wäßriger Lösung.) Daher können
die Schutzgruppen der 5,6-Hydroxylgruppen der Ascorbateinheit und die P-N-
Bindung der cyclischen Oxaphosphorinineinheit ohne Zusatz von saurem Ka
talysator leicht durch die Zugabe von destilliertem Wasser und anschließendes
Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 100°C, vorzugsweise von etwa 50°C,
über etwa drei Stunden hydrolysiert werden.
Das Produkt kann durch Umkristallisieren in einem polaren organischen Lö
sungsmittel gereinigt werden. Das polare Lösungsmittel kann Methanol, Etha
nol, Isopropanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dioxan umfassen, ist
aber nicht darauf beschränkt.
Darüber hinaus kann das Produkt, AsA-APPA, vorzugsweise in Form seiner
durch Neutralisation mit Alkali oder einer Base erhaltenen Salze eingesetzt
werden, weil das Produkt selbst sauer ist. Ein in dieser Stufe (5) eingesetztes
Neutralisierungsmittel kann Alkali oder Metalloxide wie Natriumcarbonat,
Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid,
Magnesiumhydroxid, Calciumoxid und Magnesiumoxid; basische Aminosäuren
wie Lysin, Arginin und Histidin; Ammoniak oder Amine wie Triethanolamin; ka
tionische Polymere wie Polyquarternium-4, -6, -7, -10, -11 und -16, und kationi
sche oberflächenaktive Substanzen wie Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid
und Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid umfassen, ist aber nicht darauf
beschränkt.
Weiterhin kann die Erfindung eine kosmetische Zubereitung zur Aufhellung der
Haut zur Verfügung stellen, die durch das oben beschriebene Verfahren herge
stelltes 2-(3-Aminopropylphosphorsäure)-L-ascorbat oder dessen Salz als ei
nen aktiven Bestandteil enthält, der die Melaninbildung inhibieren kann und
damit einen hautaufhellenden Effekt hat, ebenso wie er die Proliferation von
Fibroblasten fördert und damit die Hautalterung wirksam verzögert. Die Zube
reitung kann 2-(3-Aminopropylphosphorsäure)-L-ascorbat oder dessen Salz in
einer Menge von 0.005 bis 10 Gew.-% enthalten, vorzugsweise 0.01 bis 3
Gew.-%, was abhängig von den Formulierungen oder dem Zweck der Zuberei
tung gewählt werden kann. Weiterhin kann die Zubereitung in Hautweichma
chern, Adstringenzien, nährenden Toilettenwässern, Nährcremes, Massage
cremes, Essenzen, Augencremes, Augenessenzen, Reinigungscremes, Reini
gungsschäumen, Reinigungswässern, Packungen, Pudern, Körperlotionen,
Körpercremes, Körperölen oder Körperessenzen formuliert werden, ist aber
nicht darauf beschränkt.
Die vorliegende Erfindung wird in näheren Einzelheiten durch die folgenden
Beispiele beschrieben. Dennoch werden diese Beispiele nur zum Zwecke der
Verdeutlichung widergegeben und sind nicht als den Rahmen der Erfindung
beschränkend auszulegen, der in den anhängenden Ansprüchen genau be
schrieben ist.
34 ml (0.36 mol) Phosphoroxichlorid wurden in 400 ml Dichlormethan gelöst.
Die resultierende Lösung wurde anschließend in einem Eisbad auf 0 bis 5°C
abgekühlt.
In einem anderen Reaktor wurden 28 ml (0.36 mol) 3-Amino-1-propanol und
102 ml (0.73 mol) Triethylamin mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und allmäh
lich über 2 Stunden zu der oben beschriebenen Lösung gegeben. Nach der
Zugabe wurde das entstandene Gemisch filtriert, um Triethylammoniumchlorid
zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen und
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringer
tem Druck aufkonzentriert. Dazu wurde Toluol gegeben, damit Kristalle ent
standen. Dann wurde das Produkt unter verringertem Druck getrocknet, um 53
g der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten, das mittels IR und NMR
identifiziert wurde.
Schmelzpunkt: 79-82°C
IR (CHCl3, cm⁻1): 3254, 1477, 1274, 1092, 1036, 996
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 1.7 (m, 1H), 1,1 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.9 (br, 1H)
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 25.78, 25.85, 42.05, 42.11, 71.69, 71.81
Schmelzpunkt: 79-82°C
IR (CHCl3, cm⁻1): 3254, 1477, 1274, 1092, 1036, 996
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 1.7 (m, 1H), 1,1 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.9 (br, 1H)
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm) = 25.78, 25.85, 42.05, 42.11, 71.69, 71.81
10 g (0.04 mol) L-Ascorbinsäure, deren 5,6-Hydroxylgruppen isopropyliden
maskiert waren, wurden in 100 Chloroform gelöst, dann wurden dazu bei 5°C
in einem Eisbad 12.9 ml (0.093 mol) Triethylamin zugegeben. Bei derselben
Temperatur wurden 8.6 g (0.055 mol) im Herstellungsbeispiel 1 hergestelltes 2-
Chlorotetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphinin-P-oxid in 20 ml Chloroform gelöst
und allmählich zu der oben beschriebenen Lösung gegeben. Nach der Zugabe
wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Phosphorsäurelösung gewa
schen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle
entfärbt. Die Lösung wurde filtriert und unter verringertem Druck aufkonzen
triert. 30 ml destilliertes Wasser wurden zugegeben und 3 Stunden lang wurde
in einem Thermostaten bei 50°C gerührt. Dann wurden 150 ml Isopropanol
zugegeben, um Kristalle zu erhalten. Anschließend wurde das Produkt unter
verringertem Druck getrocknet, um 6 g der Titelverbindung als weißes Pulver
zu ergeben, das mittels IR und NMR identifiziert wurde.
Schmelzpunkt: 176-180°C
IR (KBr, cm⁻1): 3407, 3322, 3101, 2914, 1747, 1673, 1664, 1533, 1364, 1218, 1072
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.9 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 4.90 (s, 1H)
13C-NMR (D2O): δ(ppm) =26.76, 22.86, 32.35, 57.30, 59.77, 59.84, 64.15, 71.55, 71.72, 109.79, 156.58, 156.63, 167.32, 167.38
Schmelzpunkt: 176-180°C
IR (KBr, cm⁻1): 3407, 3322, 3101, 2914, 1747, 1673, 1664, 1533, 1364, 1218, 1072
1H-NMR (D2O): δ(ppm) = 1.9 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 4.90 (s, 1H)
13C-NMR (D2O): δ(ppm) =26.76, 22.86, 32.35, 57.30, 59.77, 59.84, 64.15, 71.55, 71.72, 109.79, 156.58, 156.63, 167.32, 167.38
In jedem Beispiel wurde 1 g des in Herstellungsbeispiel 2 hergestellten AsA-
APPA in 30 ml destilliertem Wasser gelöst und dann wurde in Herstellungsbei
spiel 3 5%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung, in Herstellungsbeispiel 45%ige
wäßrige Kaliumcarbonatlösung, in Herstellungsbeispiel 5 5%ige wäßrige
Calciumhydroxidlösung, in Herstellungsbeispiel 6 Magnesiumoxid, und in Her
stellungsbeispiel 75%ige wäßrige Triethanolaminlösung zugegeben, um ei
nen pH-Wert von 7 einzustellen. Die resultierenden Lösungen wurden gefrier
getrocknet, um die jeweiligen Salze als weiße Feststoffe zu ergeben.
L-Ascorbinsäure und in Herstellungsbeispiel 2 hergestelltes AsA-APPA wurden
in Pufferlösungen bei pH 7 in Konzentrationen von jeweils 50 µM gelöst und
dann in einem Thermostaten auf 50°C gehalten. In konstanten Intervallen
wurden UV-Absorptionen von AsA-APPA bei 259 nm und von L-Ascorbinsäure
bei 266 nm gemessen, um die Stabilitäten der Testproben als Restverhältnis in
% zu messen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
Wie in der obigen Tabelle 1 dargestellt, wurde die L-Ascorbinsäure innerhalb
einer Stunde zersetzt, während erfindungsgemäßes AsA-APPA in der neutralen
wäßrigen Lösung sehr stabil war.
Jeweils 3 g der Verbindungen aus den Herstellungsbeispielen 3 und 6 sowie
Magnesium-2-phosphato-L-ascorbat wurden in 100 ml destilliertem Wasser
gelöst und dann in einem Thermostat 30 min lang auf 50°C gehalten. Nieder
schlag und Entfärbung wurden im Lauf der Zeit beobachtet. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 2 dargestellt.
Wie in der obigen Tabelle 2 dargestellt ist, verursachten die Komponenten der
vorliegenden Erfindung keinen Niederschlag im wäßrigen Medium und keine
Verfärbung mit der Zeit.
Die aus neuem epidermischem Gewebe erhaltene Haut wurde mit Collagenase
vom Typ 1 behandelt, um Epidermis zu entfernen. Die erhaltenen Fibroblasten
wurden in nach Dubelcco modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) kultiviert.
Die Menge an Fibroblasten wurde nach der MTT-Methode gemessen. Das Er
gebnis zeigte, daß die Verbindung aus Herstellungsbeispiel 2 in einer Konzen
tration von lediglich 10 mM eine wirksame Fibroblastenproliferation zeigt.
Weil kosmetische Materialien auf die Haut aufgetragen werden, ist ihre Un
schädlichkeit für den lebenden Körper sehr wichtig. In der vorliegenden Erfin
dung wurden die Toxizität und die Reizwirkung von AsA-APPA auf den Körper
durch die folgenden Versuche untersucht. Die Ergebnisse bewiesen, daß AsA-
APPA für den lebenden Körper unschädlich war.
10 ml/kg AsA-APPA aus Herstellungsbeispiel 2 wurden mit physiologischer
Salzlösung zu einer 50%igen Testprobe verdünnt. Diese Testprobe wurde
zehn (10) ICR-Mäusen (fünf männlichen und fünf weiblichen) mit einem Ge
wicht von 20 bis 33 g oral verabreicht (verabreichte Menge von AsA-APPA: 5
g/kg Gewicht). Als Kontrollgruppe wurde zehn (10) ICR-Mäusen (fünf männli
chen und fünf weiblichen) mit einem Gewicht von 20 bis 33 g 10 ml/kg physio
logische Kochsalzlösung oral verabreicht (verabreichte Menge von AsA-APPA:
0 g/kg Gewicht).
An diesem Tag wurde sechs Stunden lang stündlich das allgemeine Aussehen
beobachtet und vom nächsten bis zum 14. Tag wurden jeden Tag das allge
meine Aussehen (klinische Symptome), toxische Symptome, Tod und ähnliches
beobachtet. Darüber hinaus wurden Gewichtsänderungen am 1., 3., 7. und 14.
Tag gemessen.
Jede während der Beobachtungszeit gestorbene Maus wurde sofort einer
Autopsie unterzogen, und überlebende Mäuse wurden nach der Beobach
tungsperiode einer Autopsie unterzogen. Innere Organe wurden mit bloßem
Auge untersucht und in Fällen anormaler Symptome pathologischen Gewebe
tests unterzogen.
Ein Ergebnis ist, daß es keine toten Mäuse gab und kein bemerkenswerter
Unterschied der Gewichtsveränderung im Vergleich mit der Kontrollgruppe be
obachtet wurde. Das Autopsieprotokoll besagt weiterhin, daß keine anormalen
Symptome beobachtet wurden.
Gemäß der Lichfield-Wilcoxon-Methode beträgt die LD50 (Dosis letalis) von
AsA-APPA bei der akuten oralen Einnahme 5 g/kg.
4 ml/kg AsA-APPA aus Herstellungsbeispiel 2 wurden mit physiologischer
Kochsalzlösung zu einer 50%igen Testprobe verdünnt. Diese Testprobe
wurde zehn (10) ICR-Mäusen (fünf männlichen und fünf weiblichen) mit einem
Gewicht von 20 bis 33 g perkutan verabreicht (verabreichte Menge von AsA-
APPA: 2 g/kg Gewicht). Als Kontrollgruppe wurde zehn (10) ICR-Mäusen (fünf
männlichen und fünf weiblichen) mit einem Gewicht von 20 bis 33 g 10 ml/kg
physiologische Kochsalzlösung perkutan verabreicht (verabreichte Menge von
AsA-APPA: 0 g/kg Gewicht).
Etwa 24 Stunden zuvor war der Rücken jeder Maus in einem Bereich von 1.5 x
1.5 cm2 enthaart worden. Dann wurde jeder enthaarte Bereich mit einem Stück
Mull von 1×1 cm2 Größe bedeckt, das mit einer der Test- und Kontrollproben
versehen war und mit einem nichtreizenden Klebeband 24 Stunden lang fixiert
wurde.
An diesem Tag wurde sechs Stunden lang stündlich das allgemeine Aussehen
beobachtet, und vom nächsten bis zum 14. Tag wurden jeden Tag das allge
meine Aussehen (klinische Symptome), toxische Symptome, Tod und ähnliches
beobachtet. Darüber hinaus wurden Gewichtsänderungen am 1., 3., 7. und 14.
Tag gemessen.
Jede während der Beobachtungszeit gestorbene Maus wurde sofort einer
Autopsie unterzogen, und überlebende Mäuse wurden nach der Beobach
tungsperiode einer Autopsie unterzogen. Innere Organe wurden mit bloßem
Auge untersucht und in Fällen anormaler Symptome pathologischen Gewebe
tests unterzogen.
Ein Ergebnis ist, daß es keine toten Mäuse gab und kein bemerkenswerter
Unterschied der Gewichtsveränderung im Vergleich mit der Kontrollgruppe
beobachtet wurde. Das Autopsieprotokoll besagt weiterhin, daß keine anorma
len Symptome beobachtet wurden.
Weiterhin beträgt gemäß der der Lichfield-Wilcoxon-Methode die LD50 (Dosis
letalis) von AsA-APPA beim akuten dermalen Kontakt 2 g/kg.
Der Test wurde an zwölf (12) männlichen Kaninchen der Rasse "New Zealand
White" durchgeführt, deren Rücken 24 Stunden zuvor enthaart worden waren.
0.1 ml AsA-APPA aus Herstellungsbeispiel 2 wurde mit physiologischer Koch
salzlösung zu einer 50%igen Testprobe verdünnt.
Die Testprobe wurde auf zwei Stellen (2.5 cm×2.5 cm) der rechten Seite des
Rückens aufgetragen (Menge an AsA-APPA pro Stelle: 0.5 ml). Zur Kontrolle
wurden zwei Stellen (2.5 cm×2.5 cm) der linken Seite des Rückens mit phy
siologischer Kochsalzlösung behandelt. Jede getestete Stelle wurde mit Mull
abgedeckt, das unter Verwendung eines nicht reizenden Klebebandes befestigt
wurde. 24 Stunden später wurden die getesteten Stellen mit physiologischer
Kochsalzlösung abgewaschen.
Das Ergebnis war, daß 24 oder 72 Stunden nach dem Entfernen der Mull
flecken keine Hautabnormalitäten wie Erytheme oder ein Ödeme beobachtet
wurden. Der von Erythemen verursachte PII (Primärer Rötungsindex) nach
Draize beträgt 0.13, was zeigt, daß AsA-APPA nicht reizend oder höchstens
schwach reizend ist.
Der Test wurde an neun (9) Kaninchen der Rasse "New Zealand White" durch
geführt.
0.1 ml AsA-APPA aus Herstellungsbeispiel 2 wurden mit physiologischer Koch
salzlösung zu einer 10%igen Testprobe verdünnt. Diese Testprobe wurde auf
das rechte Auge jedes Kaninchens getropft, während das linke zur Kontrolle
verwendet wurde. Nach 20 bis 30 Sekunden wurde nur bei drei (3) dieser Ka
ninchen ausreichend mit sterilisierter Kochsalzlösung gewaschen.
Nach 24 Stunden oder 48 Stunden wurde keine Augenreizung an Hornhaut, Iris
und Bindehaut beobachtet. Die Reizrate der Augenschleimhaut (M.O.I.) betrug
0.0 sowohl in den Fällen, in denen gewaschen wurde, als auch in den Fällen, in
denen nicht gewaschen wurde.
Der Test wurde an sechs (6) (drei männlichen und drei weiblichen) Meer
schweinchen (Hartley-Albino-Meerschweinchen) mit einem Gewicht von 300 bis
360 g nach dem Verfahren nach Maggnusson und Kligman (Meerschweinchen-
Maximierungstest) durchgeführt.
Um die Konzentrationen der beim Induktionstest für leichte Reizung und dem
Provokationstest ohne Reizung zu verwendenden Testproben zu bestimmen,
wurden bei drei (3) der Meerschweinchen für jeden Test Primärreizungen mit
6.25%-, 12.5%- und 25%-igen Testproben durchgeführt. Bei jedem Tier
wurde jede Stelle (2.5 cm×2.5 cm) auf der rechten und linken Seite des
Rückens mit drei Konzentrationen der Testproben mit einer Menge von 0.5 ml
AsA-APPA pro Stelle behandelt und dann 24 Stunden mit Mull abgedeckt, das
unter Verwendung eines nicht reizenden Klebebandes befestigt wurde. An
schließend wurden zwei Schweinchen (einem männlichen und einem weibli
chen) 0.1 ml 25%iges AsA-APPA unter Verwendung einer 26-er Nadel von
1,27 cm (0,5 Inch) intradermal injiziert. 7 Tage später wurden dieselben Stellen
mit 10%igem SLS in Petroleum enthaart. Dann wurde jede getestete Stelle mit
0.5 ml AsA-APPA pro Stelle behandelt und dann 48 Stunden lang mit Mull ab
gedeckt, das unter Verwendung eines nicht reizenden Klebebandes befestigt
wurde. Zwei Wochen später wurde die linke Seite jedes enthaarten Schwein
chens mit der Testprobe behandelt und die rechte Seite wurde mit physiologi
scher Kochsalzlösung behandelt. 24 Stunden später wurden die behandelten
Stellen mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen.
Zur Kontrolle wurde der Test mit physiologischer Kochsalzlösung statt der
Testprobe im selben Verfahren durchgeführt.
Das Ergebnis war, daß 24, 48 und 72 Stunden nach dem Entfernen der Mull
flecken keine Hautanormalitäten wie Erytheme oder Ödeme beobachtet wur
den, und gemäß dem Kligman-Kriterium wurde AsA-APPA in Klasse 1 einge
ordnet, was besagt, daß AsA-APPA für die Haut sehr sicher ist.
Der Test wurde mit dreißig (30) gesunden weiblichen Personen im Alter zwi
schen 20 und 30 Jahren entsprechend des CTFA-Leitfadens (The Cosmetic,
Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington D.C. 20023, 1991)
durchgeführt.
Der Rücken der Beobachtungspersonen wurde mit 70%igem Ethanol gewa
schen und getrocknet und dann wurde mit einer Rippenkammer, die 20 µl des
10% AsA-APPA aus Herstellungsbeispiel 2 enthaltenden Tupfermediums ent
hielt, die Probe aufgetragen. Die Rippenkammer wurde mit einem feinporigen
Klebeband auf der zu testenden Stelle befestigt. 24 Stunden später wurden das
Klebeband und die Kammer entfernt und die getestete Stelle mit einem Mar
kierstift markiert. Nach 24 oder 48 Stunden wurden Hautreaktionen oder gete
steten Stelle beobachtet und Hautreizungen entsprechend dem ICDRG-Krite
rium (International Contact Dermatitis Research Group) ausgewertet.
Das Ergebnis war, daß kaum primäre Hautreizungsreaktionen, mit der Aus
nahme von einem Prozent Erytheme, beobachtet wurden, aber nach 48 Stun
den waren alle Hautreizungen abgeklungen. Die durchschnittliche Reaktion
betrug 0.42.
Der Test wurde mit zwanzig (20) gesunden weiblichen Personen im Alter zwi
schen 20 und 30 Jahren entsprechend des CTFA-Leitfadens (The Cosmetic,
Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington D.C. 20023, 1991)
durchgeführt.
Der Rücken der Beobachtungspersonen wurde mit 70%igem Propanol gewa
schen und getrocknet und dann wurde mit einer Rippenkammer, die 20 µl des
10% AsA-APPA aus Herstellungsbeispiel 2 enthaltenden Tupfermediums ent
hielt, die Probe aufgetragen. Das Auftragen wurde drei Wochen lang (Induk
tionszeitraum) alle 24 Stunden wiederholt. Nach etwa zwei Wochen wurde der
Provokationstupfentest durchgeführt. In dieser Stufe wurden während des In
duktionszeitraums getestete und neue Stellen 24 Stunden lang mit Tupfern
versehen. Später wurden die Tupfer entfernt und die Hautreaktionen der gete
steten Stellen 24, 48 und 72 Stunden danach beobachtet und die Hautreizung
wurde entsprechend dem ICDRG-Kriterium (International Contact Dermatitis
Research Group) ausgewertet.
Das Ergebnis war, daß keine Reizung durch Wiederholung oder Reizung durch
Sensibilisierung beobachtet wurde. Die durchschnittliche Reaktion lag bei 0.14
oder 0 während des Induktions- oder Provokationszeitraums.
Die Ergebnisse der Tests (4-1) bis (4-7) sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.
Durch die oben aufgeführten Tests wurde bewiesen, daß AsA-APPA ein siche
res Material zur örtlichen Verwendung auf der Haut ist.
Um die Sicherheit für die Haut von AsA-APPA enthaltenden aufhellenden kos
metischen Zubereitungen auf der Haut beurteilen zu können, wurde der kon
ventionelle Tupfertest für die Zubereitungen der Beispiele 1 bis 2 und der Ver
gleichsbeispiele 1 bis 10 durchgeführt und das Maß der Hautreizung wurde
entsprechend dem folgenden Wertungssystem eingestuft:
+++ Extrem starke Reizung, Einstufung: als kosmetisches Mittel ungeeignet
++ Starke Reizung, Einstufung: besser nicht als kosmetisches Mittel ver wenden
+ Leichte Reizung, Einstufung: mit Vorsicht als kosmetisches Mittel ver wenden
± Leichte Reizung
- Keine Reizung, Einstufung: geeignet für empfindliche Haut
= Keine Reizung bei wiederholter Anwendung
++ Starke Reizung, Einstufung: besser nicht als kosmetisches Mittel ver wenden
+ Leichte Reizung, Einstufung: mit Vorsicht als kosmetisches Mittel ver wenden
± Leichte Reizung
- Keine Reizung, Einstufung: geeignet für empfindliche Haut
= Keine Reizung bei wiederholter Anwendung
Wie in Tabelle 6 gezeigt wird, sind die AsA-APPA enthaltenden Zubereitungen
nicht hautreizend.
Um den Aufhellungseffekt AsA-APPA enthaltender kosmetischer Zusammen
setzungen für die Haut zu bewerten, wurde für die Zusammensetzungen der
Beispiele 1 und 2 und der Vergleichsbeispiele 1 bis 10 das folgende Experi
ment durchgeführt.
Auf die unteren Bereiche beider Arme von zehn (10) gesunden Freiwilligen
wurde ein Tupfer mit vier (4) Löchern mit einem Durchmesser von 1.5 cm an
gebracht und mit UV-Strahlung unter Verwendung einer TL20 W/12 UV-Lampe
(Philips) und einer TL20 W/09 UV-Lampe (Philips) aus einem Abstand von 10
cm mit 1.5 MED zwei Tage lang einmal täglich bestrahlt. Dann wurden die Ver
suchspersonen in zwei Gruppen, A und B, aufgeteilt. Bei Gruppe A wurde jede
der in Beispiel 1 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 5 hergestellten Cremes,
und bei Gruppe B wurde jeder der in Beispiel 2 und den Versuchsbeispielen 6
bis 10 hergestellten Hautweichmacher sechs Wochen lang zweimal täglich an
gewendet. Die Hautaufhellungswirkung wurde mit bloßem Auge beobachtet und
als wirkungslos, wirksam oder sehr wirksam bewertet: Die Ergebnisse sind in
Tabelle 7 dargestellt.
Wie in Tabelle 7 gezeigt wird, ist der Aufhellungseffekt AsA-APPA enthaltender
kosmetischer Zusammensetzungen (Beispiele 1 oder 2) ähnlich demjenigen
von Magnesium-2-phosphato-L-ascorbat enthaltenden Zusammensetzungen
(Vergleichsbeispiele 4 oder 9), während er wenig geringer ist als derjenige der
AsA enthaltenden Zusammensetzung (Vergleichsbeispiele 2 oder 7).
Claims (12)
1. 1-(3-Aminopropylphosphorsäure)-L-ascorbat der folgenden allgemeinen
Formel (I) und seine Salze:
2. 2-(3-Aminopropylphosphorsäure)-L-ascorbat nach Anspruch 1, wobei das
Salz aus einer Gruppe gewählt wird, die aus Salzen der Alkalimetalle wie
Natrium und Kalium; Salzen der Erdalkalimetalle wie Calcium und Magne
sium; Salzen der Aminosäuren wie Lysin, Arginin und Histidin; Ammo
niumsalzen oder Salzen der Amine wie Triethanolamin; Salzen von katio
nischen Polymeren wie Polyquarternium-4, -6, -7, -10, -11 und -16; und
Salzen von kationischen oberflächenaktiven Substanzen wie
Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid und
Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid besteht.
3. Verfahren zur Herstellung des 2-(3-Aminopropylphosphorsäure)-L-
ascorbats nach Anspruch 1, das folgende Stufen umfaßt:
- (1) Die Umsetzung von 3-Amino-1-propanol mit Phosphoroxichlorid in ei
nem äquivalenten Verhältnis von 1 : 1 bis 1.3 in einem organischen Lö
sungsmittel in Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur
von 0 bis 5°C über 1 bis 2 Stunden, um das durch die folgende allge
meine Formel (II) dargestellte 2- Chlortetrahydro-2H-1,3,2-
oxazaphosphinin-P-oxid herzustellen:
- (2) die Umsetzung der Verbindung (II) aus der Stufe (1) mit L-Ascorbin
säure mit geschützten 5,6-Hydroxylgruppen in Gegenwart einer organi
schen Base in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung des
durch die folgende allgemeine Formel (III) dargestellten Derivats der L-
Ascorbinsäure:
- (3) die Hydrolyse des Derivats (III) der L-Ascorbinsäure aus der Stufe (2) durch die Zugabe von destilliertem Wasser bei einer Temperatur von etwa 5 bis 100°C über etwa 3 Stunden zur Herstellung von 2-(3- Aminopropylphosphorsäure)-L-ascorbat;
- (4) das Umkristallisieren des Produkts der besagten Stufe (3) mit einem polaren organischen Lösungsmittel; und
- (5) wahlweise die Neutralisierung des Produkts der besagten Stufe (4) mit Alkali oder einer Base, um ein Salz herzustellen.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die organische
Base in Stufe (1) Pyridin ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das organi
sche Lösungsmittel in Stufe (1) aus der von Dichlormethan,
Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, Chloroform, Ethylether und ande
ren inerten Lösungsmitteln gebildeten Gruppe ausgewählt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutz
gruppe zur Maskierung der 5,6-Hydroxylgruppen der L-Ascorbinsäure aus
der aus Benzyliden, Phenylethyliden und Isopropyliden bestehenden
Gruppe ausgewählt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die organische
Base in Stufe (2) Pyridin oder Triethylamin ist.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das organi
sche Lösungsmittel in Stufe (2) aus der aus Dichlormethan,
Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, Chloroform, Ethylether und ande
ren inerten Lösungsmitteln bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz gebil
det wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (5) ein
Neutralisierungsagens verwendet wird, das aus einer aus Alkali oder
Metalloxiden wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat,
Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumoxid und
Magnesiumoxid; basischen Aminosäuren wie Lysin, Arginin und Histidin;
Ammoniak oder Aminen wie Triethanolamin; kationischen Polymeren wie
Polyquarternium-4, -6, -7, -10, -11 und -16, und kationischen oberflächen
aktiven Substanzen wie Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid und
Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid bestehenden Gruppe ausgewählt
wird.
11. Hautaufhellende kosmetische Zubereitung, die 2(3-Aminopropylphosphor
säure)-L-ascorbat oder sein Salz nach Anspruch 1 enthält.
12. Hautaufhellende kosmetische Zubereitung nach Anspruch 11, die 2(3-
Aminopropylphosphorsäure)-L-ascorbat oder sein Salz in einer Menge
von 0.005 bis 10 Gew.-% enthält.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019970023005A KR100230653B1 (ko) | 1997-06-04 | 1997-06-04 | 수안정형 l-아스코르빈산 유도체 및 그의 제조방법 |
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Country Status (5)
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