DE2850483C2

DE2850483C2 -

Info

Publication number: DE2850483C2
Application number: DE2850483A
Authority: DE
Inventors: Kohei Kokubunji Tokio/Tokyo Jp Miyao; Yoshitaka Chigasaki Kanagawa Jp Ito; Tsuneo Tokio/Tokyo Jp Wachi
Original assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Current assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Priority date: 1977-11-22
Filing date: 1978-11-21
Publication date: 1987-07-09
Also published as: FR2409048B1; DE2850483A1; GB2007975A; JPS5473129A; JPS617164B2; FR2409048A1; GB2007975B; US4229468A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein kosmetisches Mittel zur Hautbehandlung und insbesondere zum Glätten der Haut und zur Heilung von Melanose.

Es ist bekannt, daß bestimmte Organogermanium-Verbindungen die Proliferation von Ehrlichs Ascites-Carzinom-Zellen inhibieren. Sie sind ferner wirksam zur Behandlung verschiedener visceraler Carzinome, von Leukämie und Leberfunktionserkrankungen, sowie zur Behandlung von hohem Blutdruck und klimaterischen Erkrankungen.

Bisher wurde jedoch die Wirksamkeit von Organogermanium- Verbindungen bei der Hautbehandlung bei topischer externer Anwendung nicht untersucht.

Die Erfinder haben die Wirkungen von bestimmten Organogermanium- Verbindungen bei Hautbehandlungen, die Resorption durch die Haut und die Stabilität von kosmetischen Mitteln mit solchen Organogermanium-Verbindungen untersucht. Es wurde festgestellt, daß diese Mittel sich zur Behandlung verschiedener Dermatosen eignen und insbesondere zur Behandlung von Melanose. Sie sind ferner wirksam zur Beseitigung von Falten und zur Erzielung einer glatten Haut. Es wurde festgestellt, daß Organogermanium-Verbindungen im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen für Malonose (Vitamin-C-Derivate, Glutathion-Derivate und Wasserstoffperoxid) recht stabil sind. Sie werden in hohem Maße von der Haut absorbiert und eignen sich daher für eine wirksame Hautbehandlung.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein kosmetisches Präparat zur Hautbehandlung zu schaffen, welches zu einer glatten Haut führt und sich zur Heilung von Melanose und anderen Dermatosen eignet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein kosmetisches Mittel zur Hautbehandlung gelöst, welches als Wirkstoff Carboxyäthylgermaniumsesquioxid der folgenden allgemeinen Formel

(Ge · CH₂ CH₂ · COOH)₂O₃ (I)

umfaßt oder ein Alkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz, ein Aminsalz oder ein Amidsalz derselben in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gew.-%, sowie einen Trägerstoff für Kosmetika.

Das Carboxyäthylgermaniumsesquioxid hat die folgende Strukturformel:

Es kann hergestellt werden durch Umsetzung von Trichlorgermanium mit Acrylnitril unter Bildung von β -Cyanoäthyltrichlorgermanium. Dieses Produkt wird sodann in Gegenwart von Mineralsäure hydrolisiert und mit Thionylchlorid umgesetzt, wobei man Trichlorgermaniumpropionylchlorid erhält. Dieses wird mit Wasser hydrolysiert. Die Reaktionsfolge kann durch folgende Reaktionsgleichungen wiedergegeben werden:

In den Formeln bedeuten R und R′ Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome.

Das Carboxyäthylgermaniumsesquioxid kann ferner hergestellt werden durch Umsetzung von Trichlorgermanium mit einem Alkylacrylat und durch Hydrolyse des Produkts. Das Carboxyäthylgermaniumsesquioxid kann leicht in ein pharmazeutisches Salz, z. B. in ein Alkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz, ein Aminsalz oder in eine Amid-Derivat umgewandelt werden. Typische Salze sind Salzes des Natriums, Kaliums, Ammoniums, der Alkylamine, der Alkanolamine und anderer Amine. Solche Salze können durch Neutralisation der entsprechenden Base gebildet werden. Typische Amid-Derivate können erhalten werden durch Umsetzung einer Acylhalogenid-Form der Carboxyäthylgermanium-Verbindung der folgenden Formel Cl₃GeCH₂CH₂COCl mit einem Amin, z. B. einem Alkylamin oder einem heterocyclischen Amin.

Die Trägerstoffe für die erfindungsgemäßen kosmetischen Mittel zur Hautbehandlung können nach der gewünschten Applikationsform gewählt werden. Typische Anwendungsformen des erfindungsgemäßen Hautbehandlungsmittels sind Cremes, Salben, Flüssigkeiten, Pulver und feste Massen.

Zur Herstellung von Cremes werden Wasser, verschiedene Fette und Öle, Ester derselben und Emulgatoren und andere übliche Zusatzstoffe verwendet. Zur Herstellung von Salben werden verschiedene Fette und Öle, Ester derselben und Emulgatoren und andere übliche Zusatzstoffe verwendet. Bei der Herstellung von Hautwasser verwendet man Wasser, Alkohole und andere übliche Hilfsstoffe. Zur Herstellung von Puder verwendet man Pulverbasen und andere Hilfsstoffe, welche üblicherweise zur Herstellung von Pulvern oder Puder verwendet werden. Die genannten Fette und Öle, Ester, Emulgatoren und Pulverbasen, sowie die anderen Verdünnungsstoffe sind dem Fachmann bekannt und z. B. im "Handbook of Cosmetic Science"; H. W. Hibbott, Seiten 229-430, Pergamon Press (1963) beschrieben.

Man kann die Organogermanium-Verbindung mit einem anderen Wirkstoff für die Hautglättung oder für die Beseitigung von Melaminabscheidungen kombinieren, z. B. mit Derivaten von Vitamin C und mit Glutathionderivaten. Die Organogermanium- Verbindungen kann zur Herstellung des Hautbehandlungsmittels in kristalliner Form zugemischt werden, sowie in öliger Form oder in Form einer Lösung. Dies gilt für Carboxyäthylgermaniumsesquioxid, Alkalisalze, Aminsalze und Amidderivate desselben. Die spezielle Organogermanium-Verbindung wird je nach dem Trägerstoff für das kosmetische Mittel ausgewählt.

Bei Anwendung des erfindungsgemäßen kosmetischen Mittels erzielt man einen ausgezeichneten Hautglättungseffekt. Dieser Hautglättungseffekt des erfindungsgemäßen kosmetischen Mittels soll im folgenden näher erläutert werden. Als Probe I verwendet man eine Hautcreme mit einem Natriumcarboxyäthylgermaniumsesquioxid gemäß Beispiel 1. Als Probe II verwendet man eine Hautcreme, bei der das Natriumcarboxyäthylgermaniumsesquioxid durch die gleiche Menge des Distearats von Vitamin C ersetzt ist. Als Probe III verwendet man eine Hautcreme, bei der das Natriumcarboxyäthylgermaniumsesquioxid durch die gleiche Menge destilliertes Wasser ersetzt ist, wobei die Zusammensetzung im übrigen der Probe I entspricht. Mit den Proben I, II und III werden die folgenden klinischen Tests durchgeführt.

16 Frauen in einem Alter von 32 bis 60 Jahren mit Melanose werden als Patienten ausgewählt und in drei Gruppen eingeteilt. Die Probe I wird ständig auf die Gesichtshaut von 8 Frauen der ersten Gruppe aufgebracht. Die Probe II wird kontinuierlich auf die Gesichtshaut von 4 Frauen der zweiten Gruppe aufgebracht und die Probe III wird ständig auf die Gesichtshaut von 4 Frauen der dritten Gruppe aufgebracht, und zwar jeweils während 6 Monaten. Während der Versuchsdauer benutzten die Patienten kein anderes Hautmittel. Die Ergebnisse der Hautbehandlungsversuche wurden durch die Patienten selbst sowie durch Ärzte beurteilt. Sie sind in Tabelle I zusammengestellt. Man erkennt aus Tabelle I, daß bei ständiger Anwendug des Mittels I mit einem Gehalt an Natriumcarboxyäthylgermaniumsesquioxid während 6 Monaten die Effekte der Heilung von Melanose und die Beseitigung von Melano-Flecken aufgrund von Geburtsvorgängen und Sonnenbränden wesentlich günstiger sind als im Falle der Behandlung mit den Proben II und III. Bei Behandlung mit der Probe I verschwinden Falten in der Haut und die Haut erhält ein glattes glänzendes Aussehen und die Haut wird ausreichend feucht gehalten. Während der Versuchsdauer treten keinerlei Dermatose-Erscheinungen und andere Nebeneffekte auf.

Die akute Toxizität des Carboxyäthylgermaniumsesquioxids liegt bei oraler Verabreichung bei männlichen Ratten und weiblichen Ratten über 10 g/kg. Zur Feststellung der chronischen Toxizität wurde das Mittel während 6 Monaten oral in einer Dosis von 30 mg/kg bis 3000 mg/kg pro Tag verabreicht. Es traten keine unnormalen Erscheinungen bei den verschiedensten Funktionstests auf. Der körperliche Zustand blieb unverändert, und zwar insbesondere hinsichtlich des Körpergewichts, des Blutes und der Organgewichte. Alle Ratten überlebten den 6monatigen Test.

Ferner wurde die topische Reizung von Kaninchen durch das Carboxyäthylgermaniumsesquioxid nach dem Draize-Verfahren untersucht. Hautreizungen, z. B. Dermatokelidose, Dermatophyma und Dermohämie werden bei Anwendungen im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-% nicht festgestellt. Ferner wurde das Auftreten von topischen Hautreizungen bei menschlicher Haut untersucht. Es wurde festgestellt, daß bei Konzentrationen von weniger als 1 Gew.-% keinerlei Hautreizungen auftreten.

Schließlich wurden Versuche zur Ermittlung der Hautabsorption des Carboxyäthylgermaniumsesquioxids durchgeführt. Hierzu wurde die Probe I (Hautcreme) gemäß Beispiel 1 verwendet. Das Mittel wurde bei Kaninchen auf die Rückenhaut aufgebracht und die Kaninchen wurden durch eine spezielle Vorrichtung am Hals daran gehindert, das Mittel abzulecken. Die Kaninchen wurden in einem metabolischen Käfig gefüttert und der Urin wurde gewonnen und zur Messung der Konzentration der Germanium-Komponente im Urin nach dem atom-absorptiometrischen Verfahren analysiert. Die Ausscheidung der Germaniumkomponente beginnt 1 h nach der Anwendung des Mittels und erstreckt sich über mehrere Tage. Auf diese Weise wurde die Hautabsorption des Mittels bestätigt.

Die Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Mittel sich ausgezeichnet als Wirkstoff für die Hautbehandlung eignet und mit keinem Sicherheitsrisiko verbunden ist.

Bisher wurden als Wirkstoffe zur Behandlung von Melanose Derivate von Vitamin C, Glutathion-Derivate, Wasserstoffperoxid und Hydrochinon-Derivate verwendet. Diese Wirkstoffe werden jedoch leicht oxidiert oder reduziert und sind bei Anwendung von Wärme, Licht, Säuren oder Basen instabil. Wenn daher diese bekannten Wirkstoffe Medikamenten zur äußerlichen Anwendung einverleibt werden, so kommt es allmählich zu einer Zersetzung des Wirkstoffs und zu einem Aktivitätsverlust. In einigen Fällen ändert sich die Farbe und der Geruch des Mittels.

Andererseits sind die erfindungsgemäßen kosmetischen Hautbehandlungsmittel mit einem Gehalt einer Organogermanium-Verbindung als Wirkstoff äußerst stabil gegen Einwirkung von Wärme und Licht und es kommt nicht zu einer Farbänderung oder zu einer Geruchsentwicklung. Bei der Lagerung des Mittels kommt es nicht zu einer Zersetzung oder Deaktivierung des Wirkstoffs. Daher kann der erfindungsgemäße eingesetzte Wirkstoff leicht kosmetischen Mitteln verschiedenster Form einverleibt werden, ohne seine Stabilität zu verlieren.

Zur Prüfung der Stabilität wird eine wäßrige Lösung von Carboxyäthylgermaniumsesquioxid (0,6 Gew.-%) in eine farblose Glasampulle eingeführt und während etwa 3 h pro Tag mit Sonnenlicht belichtet. Die Änderung des Gehaltes an Carboxyäthylgermaniumsesquioxid wird festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Es zeigt sich, daß die Verbindung im Verlauf von 12 Monaten keiner Zersetzung unterliegt und vollkommen stabil ist. Andererseits wird zur Prüfung der thermischen Stabilität die Verbindung in eine Glasampulle eingeführt und diese wird in einem Thermostatenbad mit einer konstanten Temperatur von 50°C gelagert. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

Man erkennt, daß die Verbindung während 3 Monaten vollkommen stabil ist und keine Zersetzung zeigt. Wenn man Kristalle von Carboxyäthylgermaniumsesquioxid während 3 Monaten bei 50°C lagert, so beobachtet man keinerlei Änderung des Infrarotabsorptionsspektrums.

Tabelle I

Tabelle II

Tabelle III

Die kosmetischen Hautbehandlungsmittel gemäß vorliegender Erfindung zeigen eine ausgezeichnete Wirkung hinsichtlich der Entfernung von Melamin-Abscheidungen und hinsichtlich der Hautglättung. Sie eignen sich daher ausgezeichnet als Medikamente für externe Anwendungen und als Kosmetika, und zwar insbesondere als Hautwasser zur Behandlung der Kopfhaut (Beispiel 2), als Hautwasser zur Akne-Behandlung (Beispiel 3) und als Hautpuder auf Talkumbasis (Beispiel 4). Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Mittel auch verwendbar zur Behandlung von zu Haarausfall führenden Erkrankungen zur Behandlung von Schuppen, rauher Haut, Akne, Ekzemen und Körpergeruch. Daher können die erfindungsgemäßen Hautbehandlungsmittel als Medikamente, Arzneimittel und Kosmetika verwendet werden.

Der Wirkungsmechanismus der Organogermaniumverbindung ist nicht geklärt. Es wird angenommen, daß die Hautheilungsfunktion auf einer Steuerung des Oberflächenmembranpotentials von biologisch abnormalen Zellen beruht. Es wird angenommen, daß es aufgrund der Germaniumsesquioxidgruppe zu einer biologischen Dehydrogenierung kommt sowie zu einem glatten Verlauf der biologischen Oxydations- und Reduktionsvorgänge und einer Inhibierung der Peroxydation. Die wichtigste Funktion des erfindungsgemäßen Mittels besteht in der Verhinderung von rauher Haut, in der Erzeugung von glatter Haut und in der Beseitigung von Melamin-Abscheidungen in der Haut.

Beispiel 1 Hautcreme

Gew.-%

A) Squalan10,0

Vaseline10,0

Bienenwachs 3,0

mikrokristallines Wachs 9,0

Spermazet 3,0

Isopropylmyristat12,0

Emulgator¹) 4,5

Emulgator²) 5,0

Methyl-p-hydroxy-benzoat 0,1

B) Propylenglycol10,0

Natriumcarboxyäthylgermaniumsesquioxid 0,5

destilliertes Wasser32,4

C) Parfum 0,5

¹) Polyoxyethylen(45)monostearat
²) Sorbitanmonostearat

Beispiel 2 Hautwasser zur Kopfhautbehandlung

Gew.-%

A) flüssiges Paraffin40,0

wasserfreies Lanolin 0,5

Emulgator²) 5,0

B) Salicylsäure 0,1

Propylenglycol 2,0

destilliertes Wasser50,0

C)1-Menthol 0,1

Carboxymethylgermaniumsesquioxid 1,0

Parfum 1,2

Die öligen Komponenten (A) und die wäßrigen Komponenten (B) werden jeweils auf 80°C erhitzt und dann zur Herbeiführung der Emulgierung durchmischt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 60°C werden die Parfum-Komponenten (C) unter Mischen hinzugesetzt und die Flüssigkeit wird sodann auf 30°C abgekühlt.

Beispiel 3 Hautwasser zur Aknebehandlung

Gew.-%

Polyoxyäthylenlauryläther 1,0

1-Menthol 0,05

Propylenglycol 5,00

Natriumcarboxyäthylgermaniumsesquioxid 0,50

Äthanol15,00

Parfum 0,50

Rest destilliertes Wasser77,95

Die Komponenten werden zu einem Hautwasser vermischt.

Beispiel 4 Hautpuder

Gew.-%

A) Talkum95

Zinkoxid 2

Zinkstearat 2

Natriumcarboxyäthylgermaniumsesquioxid 1

B) ParfumSpuren

Die Puder-Komponenten (A) werden sorgfältig durchmischt und das Parfum wird dem erhaltenen Puder zugesetzt.

Claims

1. Kosmetisches Hautbehandlungsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Organogermanium-Verbindung der Formel (Ge · CH₂CH₂ · COOH)₂O₃(Carboxyäthylgermaniumsesquioxid) oder einem Alkalimetallsalz, einem Ammoniumsalz, einem Aminsalz oder einem Amid-Derivat derselben als Wirkstoff und einem Trägerstoff für Kosmetika.

2. Hautbehandlungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Organogermanium-Verbindung als Carboxyäthylgermaniumsesquioxid oder als Alkalimetall desselben vorliegt.

3. Hautbehandlungsmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Trägerstoff für eine Hautcreme, eine Salbe, ein Hautwasser, einen Puder oder eine kuchenartige Masse.

4. Hautbehandlungsmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 0,01 bis 5 Gew.-% der Organogermanium-Verbindung bezogen auf das Hautbehandlungsmittel.

5. Hautbehandlungsmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine der Hautglättung angepaßte Zusammensetzung.

6. Hautbehandlungsmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine der Entfernung von Melamin-Abscheidungen und der Heilung von Melanosen angepaßte Zusammensetzung.

7. Hautbehandlungsmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Trägerstoff für die Bildung einer Hautcreme oder eines Hautwassers mit einer Öl-Komponente, einer wäßrigen Komponente und einem Emulgator.