CN1212695A - 4－氨基－嘧啶衍生物,含该化合物的药物制剂,其用途及其制造方法 - Google Patents

4－氨基－嘧啶衍生物,含该化合物的药物制剂,其用途及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的4－氨基嘧啶衍生物,式中的Ra、Rb、A与B如权利要求1所限定,其互变异构体,立体异构体及盐类,特别是其与无机或有机的酸或碱,所形成的生理学上可相容的盐类。它们具有重要的药物学特性,特别是用于抑制由酪氨酸激酶所引起的信号转导作用,它们的用于治疗疾病,尤其肿瘤的用途,以及它们的制备。

Description

4-氨基-嘧啶衍生物，含该 化合物的药物制剂，其 用途及其制造方法
本发明涉及通式(Ⅰ)的4-氨基-嘧啶衍生物，其互变异构体，立体异构体及盐类。特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的在生理学上可相容的盐类，它们具有重要的药物学特性，特别是用于抑制由酪氨酸激酶引起的信号转导作用，它们的用于治疗疾病，尤其***的用途，以及它们的制备。
在上述通式(Ⅰ)中，4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(1-哌啶基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶化合物是排除在本发明保护范围之外。
Ra是一个氢原子或甲基，
Rb是一个被R1-R3基取代的苯基，或者一个苯烷基，其中的苯基是被R1-R3所取代，其中，
R1是一个氢、氟、氯、溴或碘原子，一个烷基，三氟甲基，乙烯基，乙炔基，烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲氧基，氰基，氨基，烷氨基，二烷氨基，或硝基，
R2是一个氢、氟、氯或溴原子或一个烷基
R3是一个氢、氟、氯或溴原子，
A和B共同形成下列化学式的桥，
      -N=CRc-CH=CH-,
      -CH=N-CRc=CH-,
      -CH=CRc-N=CH,
      CH=CH-CRc=N-或
      -CH=N-CRc=N-，
其中，桥的左端与嘧啶环的第五位置相连接，桥的右端与嘧啶环的第六位置相连接，
Rc是一个必要时被一个或两个烷基取代的吗啉代基；一个必要时被一个或两个烷基取代的1-哌嗪基；
一个必要时被一个或两个烷基取代的3-氧代-哌嗪基；
一个1-哌嗪基，该基团在第四位置上被C3-6环烷基所取代，或者被3-四氢呋喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基，3-吡咯烷基，1-烷基-3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-烷基-3-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代，
一个必要时被R4取代的1-氮杂环丁烷，1-吡咯烷基，1-哌啶基，或1-氮杂环庚-1基，而
R4是羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷羰基氨基、N-烷基-烷羰基氨基、2-氧-1-吡咯烷基，2-氧-哌啶基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、C3-6环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1-烷基-吡咯烷基哌啶基、1-烷基-哌啶基、吗啉代基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、烷氨基羰基、二烷基氨羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-烷基-1-哌嗪基羰基或氰基。
1-氮杂环丁烷，其中第三位置上的两个氢原子被一个具有4或5个碳原子的直链亚烷桥所代替。其中在上述的亚烷基桥中的每个亚烷基可以被氧原子或被亚氨基或N-烷基亚氨基所代替。
1-吡咯烷基，其中在碳架上两个氢原子被一个直链的亚烷基桥所代替，当上述两个氢原子位于同一个碳原子上时，该桥含有3-5个碳原子，或当上述两个氢原子位于相邻的碳原子上时，该桥含有3或4个碳原子，或当上述两个氢原子位于被一个原子隔开的碳原子上时，该桥含有2或3个碳原子，其中在上面提及的亚烷基桥中，每个亚烷基可以被一个氧原子或一个亚氨基或N-烷基亚氨基所替代。
一个1-哌啶基，其中在碳架上的两个氢原子被一个直链的亚烷基桥所代替，当上述两个氢原子位于同一个碳原子上时，该桥含有3-5个碳原子，或当上述两个氢原子位于相邻的碳原子上时，该桥含有3或4个碳原子，或当上述两个氢原子位于被一个原子隔开的碳原子上时，该桥含有2或3个碳原子，当二个氢原子位于被二个原子隔开的碳原子上时，该桥含有1或2个碳原子，其中在前面提及的亚烷基桥中的每个亚甲基可以被一个氧原子或一个亚氨基或烷基亚氨基所替代。
或者Rc是一个(R5NR6)基，
R5是氢原子或烷基，
R6是一个被R4取代的C5-7环烷基，其中R4如前述限定。
3-四氢呋喃基，
3-或4-四氢吡喃基，
3-吡咯烷基，或者3-或4-哌啶基，其中前述基中的每个环氮原子可以被烷基、烷羰基、烷磺酰基、烷氧羰基、C3-6环烷基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢吡喃基、3-吡咯烷基、1-烷基-3-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-烷基-3-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代。
被R4取代的C2-6烷基，其中的R4如前述限定，
3-或4-奎宁环基，或者
托烷基或去甲基-3-托烷基，
此外，除非另有说明，上述的烷基一般各具有1-4个碳原子。
上述通式(Ⅰ)的优选化合物，其互变异构体、立体异构体及其盐是，其中：
Ra是氢原子或甲基，
Rb是被R1-R3基所取代的苯基，其中，
R1是一个氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲氧基、氰基、硝基或氨基，
R2是一个氢、氟、氯或溴原子，
R3是一个氢、氟、氯或溴原子，
A和B共同形成下列化学式的桥
      -N=CRc-CH=CH-,
      -CH=N-CRc=CH-,
      -CH=CRc-N=CH-,
      -CH=CH-CRc=N-或
      -CH=N-CRc=N-,
其中，桥的左端与嘧啶环的第五位置相连接，桥的右端与嘧啶环的第六位置相连接，
Rc可以是必要时被一个或两个甲基所取代的吗啉代基，
必要时被1个或2个甲基取代的1-哌嗪基，
1-哌嗪基，其中在第4位置上被一个4-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代，
在其3位置上被R4取代的1-吡咯烷基，或一个在其3或4位置上被R4取代的1-哌啶基，
R4是氨基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、哌啶基、1-甲基哌啶基、吗啉代基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、羟基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基或吗啉代羰基，
或者(R5NR6)基，
R5是氢原子或甲基或乙基，
R6是一个被R4取代的环戊基或环己基，其中的R4如前述限定，
3-吡咯烷基或3-或4-哌啶基，其中上述基的各环氮原子可以被甲基、乙基、C1-4烷氧羰基、乙酰基或甲磺酰基所取代，
被R4取代的C2-4烷基，其中R4如上述限定，
3-或4-奎宁环基，或
3-托烷基，
特别优选的上述通式(Ⅰ)的化合物、其互变异构体，立体异构体，及其盐类是，其中，
Ra是氢原子，
Rb是被R1-R3基所取代的苯基，其中：
R1是一个氢、氟、氯、或溴原子，甲基或氨基，
R2是氢、氟、氯或溴原子，
R3是氢、氟、氯或溴原子，
A和B共同形成下列化学式的桥
      -N=CRc-CH=CH-,
      -CH=N-CRc=CH-,
      -CH=CRc-N=CH-,
      -CH=CH-CRc=N-,
      -CH=N-CRc=N-，
其中，桥的左端与嘧啶环的第5位置相连接，桥的右端与嘧啶基的第6位置相连接，其中，
Rc是一个吗啉代基，
1-哌啶基，其中在第3或4位置上被氨基、哌啶基或1-甲基哌啶基所取代，
或是(R5NR6)基，其中：
R5是氢原子或甲基，
R6是环己基，该环己基被羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、吗啉代羰基或羟基所取代，
3-或4-哌啶基，其中的环氮原子可以各被甲基、乙基或C1-4烷基氧羰基所取代，
被氨基取代的C2-4烷基，
3-托烷基或3-奎宁环基。
作为特别优选的化合物及其盐类，下面列基的实例有；
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶，
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶，
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶，
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-奎宁环基)氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶，
(5)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反-4-羟基环己基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶，
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-吡啶基)吡啶-1-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶。
根据下列方法可以制备通式(Ⅰ)的化合物；
把通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物进行反应，
Figure A9719278700131
通式(Ⅱ)中，Ra与Rb如上述所限定，
A′与B′共同形成下列化学式的桥
      -N=CZ1-CH=CH-,
      -CH=N-CZ1=CH-,
      -CH=CZ1-N=CH-,
      -CH=CH-CZ1=N-或，
      -CH=N-CZ1=N-，
其中的Z1是一个离去基，如卤原子，取代的羟基，巯基、亚硫酰基或磺酰基、如氟、氯或溴原子、甲氧基、乙氧基、苯氧基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基，而且桥的左端是与嘧啶环的第5个位置相连接，桥的右端是与嘧啶环的第6个位置相连接。
      X1-H    (Ⅲ)
式(Ⅲ)中的X1表示上述Rc基中的一个，
上述反应可以在溶剂中，如异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、乙二醇-甲基醚、乙二醇二乙基醚或环丁砜中进行；必要时在无机的碱，如碳酸钠或氢氧化钾，或者叔有机碱，如三乙胺或吡啶存在下，其中后者还同时可作为溶剂，此外，必要时还可以有反应促进剂，如铜盐，相应的胺-氢卤化物或碱金属的卤化物参与反应，反应是在0-180℃温度下，优选是20-150℃温度之间进行的。上述反应也可以在无溶剂的条件下，或加入过量的通式(Ⅲ)的化合物的条件下，进行的。
按本发明制得的含有氨基或亚氨基的通式(Ⅰ)的化合物，可以通过烷基化或还原的烷基化反应，可以转化成相应的通式(Ⅰ)的烷基化合物。
含有羧基或酯基的通式(Ⅰ)的化合物，可通过酰胺化反应而转化成相应的通式(Ⅰ)的酰胺。
随后的烷基化反应，可以在溶剂或溶剂混合物中例如氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃或二噁烷中，用一种烷基化剂，例如相应的卤化物或磺酸酯，如用甲基碘化物，乙基溴化物，硫酸二甲酯，苯甲基氯化物；必要时可以有叔有机碱或无机碱参与反应下在0-150℃温度下进行，并以0-100℃的温度为宜。
随的还原性烷基化反应，可以用相应的羰基化合物，如甲醛、乙醛、丙醛或丙酮，在有一种复合的金属氢化物，如硼氢化钠，硼氢化锂或氰硼氢化钠参与下，在pH=6-7，室温下；或者在有一种氢化催化剂参与下，例如用钯/碳存在下的氢在氢压力为1-5巴而进行的。该甲基化还可以在有甲酸作为还原剂的存在下在提高的温度，如60-120℃温度的条件下而进行的。
随后的酰胺化，是通过相应的反应性的羧酸衍生物与相应的胺，必要时在溶剂或溶剂混合物，如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃或二噁烷中进行反应，其中，所用的胺同时也可用作溶剂，必要时在有叔有机碱或无机碱的参与下，或者与相应的羧酸，在有脱水剂，例如氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基基脲鎓-四氟硼酸盐、N,N′-二环己基羰化二亚胺、N,N′-二环己基羰化二亚胺/N-羟基琥珀胺或1-羟苯并***的参与下，必要时在有4-二甲基氨基吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的参与下，在0-150℃的，优选在0-80℃的温度下进行的。
在上述的反应中，必要时所存在的反应基，如氨基或亚氨基或羧基，在反应过程中通过常用的保护基进行保护，并在反应后再将后者裂解掉。
作为氨基或亚氨基的保护基，其实例可以包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。此外，邻苯二甲酰基还可用作氨基的保护基。
可用作羧基的保护基包括：三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢呋喃基。
必要时，对所用的保护基的裂解反应，如可以在含水溶剂中进行水解，例如，在水、甲醇/水、醋酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水，在有酸，如三氟醋酸、盐酸或硫酸的参与下，或有碱金属碱，如氢氧化钠或氢氧化钾，或有对质子惰性的，如碘三甲基硅烷的参与下，在0-120℃，优选0-100℃的温度下进行的。
苄基、甲氧苄基或苄氧羰基的裂解可以用氢解，例如，用有钯/碳的催化剂存在下的氢气，在合适的溶剂中，如甲醇、乙醇、醋酸乙酯或冰醋酸，必要时加入酸，如盐酸，在0-100℃温度下，优选在20-60℃的温度下，及在1-7巴，优选3-5巴的氢气压力下进行氢解反应。2,4-二甲氧基苄基的裂解优选在三氟醋酸中，并有茴香醚参与下进行。
叔丁基羰基或叔丁氧基羰基的裂解优选是用一种酸，如三氟醋酸或盐酸，或用碘三甲基硅烷处理，必要时在一个溶剂中，如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或二***中。
三氟乙酰基的裂解优选是用酸，如盐酸处理，必要时在有溶剂，如乙酸存在下，在50-120℃下进行，或用苛性钠溶液处理，必要时在溶剂如四氢呋喃存在下在0-50℃下进行。
苯二甲酰基的裂解优选是在有肼或伯胺，如甲胺、乙胺或正丁胺的参与下，并在溶剂中，如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中，在20-50℃温度下进行。
此外，还可以将制得的通式(Ⅰ)化合物，按已有方法分离成其对映体和/或非对映体。因此，可以由其顺/反式混合物分离成其顺式和反式异构体，以及至少具有一个旋光性碳原子的化合物可分离成其对映体化合物。
由此，所制得的顺/反混合物可用色层分离法分离成其顺式与反式异构体，所制得的产生外消旋物的通式(Ⅰ)的化合物，可用已知方法(参阅AllingerN.L.和Eliel E.L.在“Topics in Stereo Chemistry”(“立体化学中的主题”)第6卷，Wiley Interscience,1971年))将其分离成光学的对映体；具有至少两个不对称的碳原子的通式Ⅰ化合物，通过用已知的方法，即通过色层分离法和/或分步结晶法，基于其物化特性的差别，而分离成其非对映体。若该化合物是外消旋的，则如上述可以分离成对映体。
对映体的分离优选是通过在手征性相上进行柱分离，或通过在旋光性溶剂中的再结晶，或者通过能与外消旋化合物特别是酸及其活性衍生物或其醇形成盐或衍生物，如酯或酰胺的旋光性物质，进行反应。并根据不同的溶解度分离所得到的盐或衍生物的非对映体的混合物，而通过适合的化学试剂的作用，可从纯的非对映体盐或衍生物分出游离的对映体。特别常用的旋光活性的酸是，D型或L型的酒石酸、或二苄酰基酒石酸、二氧甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸；作为旋光活性的醇包括(+)-或(-)-的醇；作为酰胺的旋光活性酰基，包括(+)-或(-)-的基氧羰基。
此外，所得通式(Ⅰ)化合物还可以与无机的或有机的酸反应，转化成其盐，特别是用于药物学的，转化成其生理学上相容的盐。可用的酸，包括盐酸、溴氢酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
作为原料，所用的通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物，部分可由文献中已知，或者也可以由文选中已知的方法(如Wo 95/19774)制得。
如前所述，本发明的通式(Ⅰ)的化合物及其在生理学上相容的盐，具有有价值的药物学特性。特别是对由表皮生长因子-受体(EGF-R)所引起的信号转导具有特定的抑制作用。其中，例如它可以通过抑制配位体的结合，受体二聚化或酪氨酸激酶而实施。此外，它还可以阻断位于其下游组分的信号转导作用。
以下，对本发明的新化合物的生物学特性进行研究：
由EGF-R引发的信号转导的抑制作用例如可以用表达人体的EGF-R的细胞进行检测，并且其存活和增殖是取决EGF或TGF-α的刺激。使用一种白细胞介素-3(1L-3)有关的鼠源细胞系，使它在基因上进行如此的变化以便它表达功能性人体的EGF-R。因而已知称谓F/L-HERc的这种细胞的增殖，可以被鼠的1L-3或被EGF所刺激(参阅，Rüden T.等人，在EMBO期刊，1,2749-2756页(1988)，和Pierce.J.H.等人，在Science 239628-631页(1988))。
用于F/L-HERC细胞的原料是细胞系FDC-P1，其制备方法已描述于Dexter.T.M.等人，在J.Exp.Med,152.1036-1047页(1980)中。此外，还可以使用其他的生长因子有关的细胞(参见Pierce,J.H.等人，在Science。239,628-631页(1988)；Shibuya,H.等人在Cell,70,57-67页(1992)；以及Alexancler,W.S.等人在EMBO J.,10 3683-3691页(1991)。为了表达人体的EGF-R cDNA(参见Ullrich,A.等人，在Nature,309,418-425页，(1984))，按Ruden,T.等人在EMBO期刊，7,2749-2756页，(1988)所描述的使用重组逆转录病毒，它不同于使用用于表达EGF-R cDNA的逆转录病毒的载体LXSN(参见Miller,A.D.等人，在Bio Techniques 7,980-990页(1989)，而把细胞系GP+E86(参见Markowitz,D.等人在J.Virol,62,1120-1124(1988)用作包装细胞。
如下进行试验：
将F/L-HERC细胞在补充有10％的胎牛血清(FCS,BoehringerMannheim),2mM谷氨酰胺(Bio Whittaker)，标准抗生素与20ng/ml的人体EGF(Promega)的RPM1/1640培养基中(Bio Whittaker)，在37℃和5％CO2条件下进行培养。为了测定据本发明化合物的抑制活性，一式3份地，在96孔板中，以每孔1.5×104细胞，在上述培养基(200μl)中进行培养。其中，细胞的增殖或用EGF(20ng/ml)或用鼠IL-3进行刺激。IL-3得自细胞系X63/0mIL-3的培养上清液(参见Karasuyama,H.等人，在Eur.J.Immunol,18,97-104页(1988))。将本发明的化合物溶解在100％的二甲基亚砜(DMSO)中，并以不同的稀释度加到培养物中，其中最高的DMSO浓度为1％。然后，在37℃下，将该培养物培育48个小时。
为了测定本发明化合物的抑制活性，用Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)[细胞滴度96TM含水的非辐射性细胞的增殖试验]，以光密度(O.D.)为单位测定相对的细胞数。相对的细胞数是以相对于对照试验(不含抑制剂的F/LHERc细胞)的百分率计算。它可推算出即将细胞的增殖抑制到50％(IC50)的有效物质的浓度。
化合物(实例序号) EGF相关的增生的抑制IC50[μM] IL-3相关的增生的抑制IC50[μM]
    1     0.30     5
    1(1)     0.05     5
    1(11)     0.001     ＞10
    1(4)     0.2     ＞10
    3     0.5     ＞10
    4     0.25     ＞10
    1(2)     0.1     ＞1
    5     0.06     ＞1
    1(15)     0.065     10
    5(1)     0.007     ＞1
    1(16)     0.04     ＞1
    1(17)     0.02     ＞10
    1(20)     0.001     10
    1(21)     0.11     ＞1
    5(2)     0.04     ＞1
    1(22)     0.15     ＞10
    2     0.2     ＞10
    1(34)     0.13     ＞10
因此，本发明的通式(Ⅰ)的化合物能够抑制因酪氨酸激酶引起的信号转导，如用人体的EGF受体的实例所表明。因此，它们适用于因酪氨酸激酶的机能亢进而引起的病理生理学过程的处理。它们包括良性或恶性肿瘤，特别是上皮源和神经上皮源肿瘤，转移性肿瘤，以及血管内皮细胞的异常增殖(新成血管形成)。
此外，本发明的通式(Ⅰ)化合物及其在生理学上可用盐类，还可以用于治疗因酪氨酸激酶的异常功能引起的其他疾病。例如，表皮的增生过多(牛皮癣)，炎症过程，免疫***的病变，造血细胞的增生过多，等。
根据本发明化合物的生理学特性，它可以单独地使用，或可以与其他的药学上有效的活性化合物一起组合使用。例如，在***中可作为单独治疗，或和其他的抗肿瘤药物结合治疗。例如，和局部异构酶抑制剂(如，表鬼臼毒素吡喃葡糖苷)，有丝***抑制剂(如，长春碱)，和核酸反应的化合物(如，顺式铂，环磷酰胺，阿霉素)，激素拮抗药(如，三苯氧胺)，新陈代谢过程病变的抑制剂(如，5-Fu等)，细胞***素(如，干扰素)或抗体等一起组合使用。上述组合物，可以同时地，也可以按顺序地给药。
本发明化合物在药物学上的用途，通常是用于温血的脊椎动物，特别是用于人体。其剂量一般是0.01～100毫克/公斤体重，优选是0.1～15毫克/公斤体重。对于给药，通常是和一个或多个惯用的惰性的载体和/或稀释剂，例如玉米淀粉、乳糖、粗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧基甲基纤维素，或者含脂的物质，如硬脂或其合适的混合物，加工成常规的制剂，如片剂、糖衣丸、胶囊、粉剂、悬浮剂、液剂、喷雾剂或栓剂。
下面的实例进一步描述本发明，但并不限制本发明。
实施例Ⅰ
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶
把230mg的7-氟-4-羟基-吡啶并[4,3-d]嘧啶放入10毫升的磷氧氯化物中回流加热3.5个小时。浓缩上述反应混合物，将得到的残余物溶于100毫升的二氯甲烷中，并加入25毫升的饱和碳酸钠溶液，搅拌15分钟，分离出有机相，并按每次100毫升的二氯甲烷两次萃取所得的水相。用水洗涤纯的有机相，并用硫酸镁干燥。向该溶液中加入1.26克的3-氯-4-氟苯胺，20毫克3-氯-4-氟苯胺-氢氯化物与5毫升异丙醇。真空分离除去二氯甲烷，并在室温下，搅拌上述反应混合物一小时。将该混合物浓缩干燥，并向残留物，用每次100毫升的石油醚搅拌两次，将不溶于石油醚的残留物用色谱分离法，在硅胶柱上分离纯化。
收率：100毫克(理论值的25％)
熔点：290-295℃分解，(分解，在约250℃结晶结构开始变化)。
Rf值：0.50(硅胶；环己烷/醋酸乙酯=1∶1)。
按实例Ⅰ类似方法。制备下列化合物：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-氟-吡啶并[3,4-d]嘧啶，
熔点：264-266℃，
Rf值：0.58(硅胶；石油醚/醋酸乙酯=1∶1)
(2)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-氟-吡啶并[3,4-d]嘧啶，
熔点：235-237℃，
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/醋酸乙酯=1∶1)
实施例1
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶
把100毫克的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶和202毫克的4-氨基哌啶基，放入3毫升的异丙醇中，在90℃下搅拌4个小时，并在室温下搅拌18个小时。将所生成的粗混合物直接放在硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)纯化。
收率：65毫克(理论值的51％)
熔点：231-233℃
Rf值：0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氨=4∶1∶0.1)
质谱：M+=37214
按实例1类似的方法制得下列化合物：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
熔点：253-256℃，
Rf值：0.42(硅胶；三氯甲烷/甲醇/氨=4∶1∶0.1)
质谱：M+=386/8
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
熔点：273-275℃
Rf值：0.32(反相硅胶；甲醇/5％的食盐水=6∶4)
质谱：M+=440/2
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
熔点：232-235℃，
Rf值：0.41(硅胶；醋酸乙酯)
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-(甲氧羰基)环己基)]氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
熔点：253-254℃，
Rf值：0.50(硅胶；醋酸乙酯)
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-吗啉代-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-羟基环己基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(2-氨基-2-甲基-1-丙基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(3-奎宁环基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-吗啉代-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶
熔点：307-309℃(分解)
Rf值：0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.1)
(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(13)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(反-4-羟环己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(14)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反-4-(甲氧羰基)环己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(15)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)哌啶-1基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=2∶1∶0.15)
(16)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(2-氨基-2-甲基-1-丙基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
Rf值：0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.1)
(17)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-奎宁环基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
Rf值：0.34(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=6∶1∶0.1)
(18)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[[1-(叔丁氧羰基-)-4-哌啶基]氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(19)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(20)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反-4-羟基环己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
熔点：170℃(分解)
Rf值：0.40(硅胶；石油醚/醋酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
质谱：M+=506/508/510(2Br)
(21)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)哌啶-1基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
Rf值：0.27(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=2∶1∶0.1)
质谱：M+=559/561/563(2Br)
(22)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(2-氨基-2-甲基-1-丙基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
Rf值：0.23(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=6∶1∶0.1)
质谱：M+=479/481/483(2Br)
(23)4-[(3-氯苯基)氨基]-6-吗啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶
(24)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-氨基-1-哌啶基)氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
(25)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[[(反-4(甲氧羰基)环己基]氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
(26)4-[(3-甲苯基)氨基]-7-吗啉代-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(27)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(28)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-羟基环己基)氨基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(29)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-吗啉代-嘧啶并[4,5-d]嘧啶
(30)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶
(31)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶
(32)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4(甲氧羰基)环己基氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶
(33)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(3-托烷基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(34)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(3-托烷基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
熔点：从150℃起烧结，从170℃起分解
Rf值：0.17(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=6∶1∶0.1)
质谱：M+=531/533/535(2Br)
(35)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-氨基环己基-氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(36)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-甲氨基环己基-氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶
(37)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-二甲氨基环己基-氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶
(38)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基环己基-氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶
(39)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氨基环己基-氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶
(40)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-二甲氨基环己基-氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶
(41)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-氨基环己基-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶
(42)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-甲氨基环己基-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶
(43)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-二甲氨基环己基-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶
(44)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-氨基环己基-氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶
(45)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-甲氨基环己基-氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶
(46)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-二甲氨基环己基-氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶
(47)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基环己基-氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
(48)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氨基环己基-氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
(49)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-二甲氨基环己基-氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
实施例2
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将186毫克的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶，2毫升的二氯甲烷和2毫升的三氟乙酸在室温下搅拌一小时。接着浓缩干燥，加入5毫升的水，并用1N的碱性荷性钠溶液调节。在室温下搅拌30分钟后，抽吸出沉淀，用水洗涤，并在70℃下真空干燥。
收率：115毫克(理论值的78％)
熔点：265-267℃，
Rf值：0.50(反相硅胶；乙腈/水(1∶1)+1％三氟乙酸)
按实施例2方法，制得下列化合物：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-哌啶基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-哌嗪基)-1-吡啶基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶，
(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶，
(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
实施例3
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-羰基环己基)氨基]吡啶并[4,3-d]嘧啶
把溶于2毫升甲醇中的210毫克的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4(甲氧基羰基)环己基]-氨基-吡啶并[4,3-d]嘧啶和2毫升的1N苛性钠溶液相混合，并在室温下搅拌两个小时。再加入2.1毫升的1N盐酸，并真空除去甲醇。加入5毫升的水后，放入冰浴中搅拌30分钟。抽滤出沉淀，并用冰水洗涤并干燥之。
收率：170毫克(理论值的84％)
熔点：306-310℃
Rf值：0.10(硅胶；醋酸乙酯)
按实例3的方法，制得下列化合物：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反-4-羧基环己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反-4-羧基环己基)氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(反-4-羧基环己基)氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶
实施例4
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[反-4-(吗啉代羰基)环己基]-氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向溶于1毫升的二甲基甲酰胺的140毫克的4-[(3-氯-4-氟一苯基)氨基]-7-[(反-4-羧基环己基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶的溶液中，加入135毫克的2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐，0.19毫升的三乙胺，以及0.06毫升的吗啉，并在室温下搅拌1.5个小时，然后，加入10毫升的水，并搅拌20分钟，吸滤出沉淀，用水洗涤，并在60℃下真空干燥。
收率：130毫克(理论值的82％)
熔点：278-283℃
Rf值：0.54(硅胶；二氯甲烷/甲醇=6∶1)
按实例4的方法，制得下列化合物：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反-4(吗啉代羰基)环己基]氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[[反-4(吗啉代羰基)环己基]氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[[反-4(吗啉代羰基)环己基]氨基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶
实施例5
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-甲基-4-哌啶基)哌啶-1基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向在30毫升甲醇的365毫克的4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-哌啶基)哌啶基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶的悬浮液中，加入0.07毫升37％的甲醛水溶液和57毫克的氰硼氢化钠。在室温下搅拌30分钟以后，再加入10毫升的二氯甲烷，并搅拌3个小时。然后，进行溶液干燥。加入15毫升的水，搅拌30分钟。吸滤出沉淀。并通过色谱法，在硅胶柱，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9∶1∶0.1)进行纯化。
收率：196毫克(理论值的52％)
熔点：291-292℃
Rf值：0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=6∶1∶0.1)
按实施例5的方法，可制得下列化合物：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)哌啶-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
熔点：180-185℃(分解，自168℃起烧结)
Rf值：0.43(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=6∶1∶0.1)
(2)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)哌啶-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶
熔点：220-222℃
Rf值：0.24(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=10∶1∶0.1)
质谱：M+=573/575/577(2Br)
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-d]嘧啶
(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[4,5-d]嘧啶
(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[4,5-d]嘧啶
(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶
实施例6
含有75毫克活性物质的糖衣片。
每一片糖衣片核含有：
活性物质          75.0毫克
磷酸钙            93.0毫克
玉米淀粉          35.5毫克
聚乙烯吡咯烷酮    10.0毫克
羟丙基甲基纤维素  15.0毫克
硬脂酸镁           1.5毫克
                 230.0毫克
制备：
把活性物质和磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及一半加入量的硬脂酸镁混合。在压片机中压成直径约为13毫米的压片。然后，用适当的机器，将其研磨通过1.5毫米孔径的筛网，并和剩余量的硬脂酸镁相混合。将颗粒在压片机中压成所要求形状。
核重：230毫克
冲模：9毫米，成拱形。
将上述制得的药核涂上一层基本上由羟丙基甲基纤维素组成的膜。将制得的包膜片用蜂蜡抛光。
糖衣片重量：245毫克
实施例7
含有100毫克活性物质的片剂
组成：
一个片剂含有：
活性物质          100.0毫克
乳糖               80.0毫克
玉米淀粉           34.0毫克
聚乙烯吡咯烷酮      4.0毫克
硬脂酸镁            2.0毫克
                  220.0毫克
制备：
将活性物质，乳糖与淀粉相混合，并用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿。将上述润湿物质筛分(2.00毫米的筛孔)并在栅格式干燥箱中在50℃下干燥以后，又重新将其筛分(1.5毫米的筛孔)，并加入润滑剂。用压片机将混合物压成片剂。
片重：220毫克
直径：10毫米，具有双侧光面的两面，并在一面有槽。
实施例8
含有150毫克活性物质的片剂
组成：
一个片剂含有：
活性物质          150.0毫克
乳糖粉             89.0毫克
玉米淀粉           40.0毫克
胶体硅胶酸         10.0毫克
聚乙烯吡咯烷酮     10.0毫克
硬脂酸镁            1.0毫克
                  300.0毫克
制备：
用20％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液将和乳糖、玉米淀粉、硅酸相混合的活性物质润湿，并用1.5毫米筛孔的筛进行处理。将在45℃下干燥后的上述颗粒物，又用同一个筛网进行研磨，然后，和给定量的硬脂酸镁相混合。用压片机压成片剂
片重：300毫克
冲模：10毫米，平面
实施例9
含有150毫克活性物质的硬质明胶胶囊
一粒胶囊含有：
活性物质            150.0毫克
玉米淀粉(干)        约180.0毫克
乳糖粉              约87.0毫克
硬脂酸镁            3.0毫克
                    约420.0毫克
制备：
将活性物质和助剂相混合，然后，通过网孔为0.75毫米的筛网，并在合适的设备中使其均匀混合。将最终得到的混合物填入型号1的硬明胶囊中。
胶囊填充物：约320毫克
胶囊包壳：硬明胶胶囊，型号1。
实施例10
含有150毫克活性物质的栓剂
每粒栓剂含有：
活性物质                  150.0毫克
聚乙二醇1500              550.0毫克
聚乙二醇6000              460.0毫克
聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯840.0毫克
                         2000.0毫克
制备：
栓用物质熔融后，将活性物质均匀地分布在其中。并将上述熔融物注入予冷的模子中。
实施例11
含有50毫克活性物质的悬浮液
每100毫升悬浮液中含有：
活性物质                  1.00克
羧甲基纤维素钠盐          0.10克
对羟基苯甲酸乙酯          0.05克
对羟基苯甲酸丙酯          0.01克
粗糖                     10.00克
甘油                      5.00克
山梨糖醇液(70％)         20.00克
香料                      0.30克
蒸馏水          加到100毫升
制备
把蒸馏水加热到70℃，搅拌下，把上述对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，以及甘油，羧甲基纤维素钠盐溶解于水，接着，将其冷却至室温。并在搅拌下，加入活性物质，使其均匀分散。然后，再加入并溶解糖、山梨糖醇溶液以及香料。最后，搅拌下，将上述悬浮液抽真空除空气。
每5毫升悬浮液中含有50毫克的活性物质。

Claims (9)

1．具有如下通式(Ⅰ)的4-氨基-嘧啶衍生物，其互变异构体、立体异构体及其盐类：
Figure A9719278700021
其中，4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物排除于本发明保护范围之外：
Ra是氢原子或甲基，
Rb是被R1-R3基取代的苯基，或者一个苯烷基，其中的苯基也被R1-R3所取代，
R1是氢、氟、氯、溴或碘原子，烷基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、烷氧基、C3-6环烷基、三氟甲氧基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、或硝基，
R2是氢、氟、氯或溴原子或烷基，
R3是氢、氟、氯或溴原子，
A和B共同形成下列式的桥，
      -N=CRc-CH=CH-,
      -CH=N-CRc=CH-,
      -CH=CRc-N=CH-,
      -CH=CH-CRc=N-或
      -CH=N-CRc=N-，
其中，桥的左端与嘧啶环的第五位置相连接，桥的右端与嘧啶环的第六位置相连接，其中：
Rc是一个必要时被一个或两个烷基取代的吗啉代基；
必要时被一个或两个烷基取代的1-哌嗪基；
必要时被一个或两个烷基取代的3-氧代-1-哌嗪基，
1-哌嗪基，该基团在第四位置上被C3-6环烷基、被3-四氢呋喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基，3-吡咯烷基，1-烷基-3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-烷基-3-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代，
必要时被R4取代的1-氮杂环丁烷，1-吡咯烷基，1-哌啶基，或1-氮杂环庚-1基，其中，
R4是羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷羰基氨基、N-烷基-烷羰基氨基、2-氧-1-吡咯烷基，2-氧-1-哌啶基、烷氧基羰基氨基、N-烷基-烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷基-烷基磺酰基氨基、C3-6环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、1-烷基-吡咯烷基、哌啶基、1-烷基-哌啶基、吗啉代基、1-哌嗪基、4-烷基-哌嗪基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、羧基、烷氧基羰基、氨羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基、4-烷基-哌嗪基羰基或氰基，
1-氮杂环丁烷，其中第三位置上的两个氢原子被具有4或5个碳原子的直链亚烷桥所代替。在前述的亚烷基桥中的每个亚烷基可以被氧原子或被亚氨基或N-烷基亚氨基所代替。
1-吡咯烷基，其中在碳架上两个氢原子被一个直链的亚烷基桥所代替，当上述两个氢原子位于同一个碳原子上时，该桥含有3-5个碳原子，或当上述两个氢原子位于相邻的碳原子上时，该桥含有3或4个碳原子，或当上述两个氢原子位于被一个原子隔开的碳原子上时，该桥含有2或3个碳原子，其中在上面提及的亚烷基桥中，每个亚烷基可以被氧原子或亚氨基或N-烷基亚氨基所替代。
1-哌啶基，其中在碳架上的两个氢原子被一个直链的亚烷基桥所代替，当上述两个氢原子位于同一碳原子上时，该桥含有3-5个碳原子，当上述两个氢原子位于相邻的碳原子上时，该桥含有3或4个碳原子，当上述两个氢原子位于被一个原子隔开的碳原子上时，该桥含有2或3个碳原子，或当上述两个氢原子位于被两个原子隔开的碳原子上时，该桥含有1或2个碳原子，其中在前面提及的亚烷基桥中，每个亚烷基可以被一个氧原子或一个亚氨基或N-烷基亚氨基所替代，
或者Rc是(R5NR6)基，其中：
R5是氢原子或烷基，
R6是被R4取代的C5-7环烷基，而R4如前述所限定，
3-四氢呋喃基，
3-或4-四氢吡喃基，
3-吡咯烷基，或者3-或4-哌啶基，其中上述基中的环氮原子可以被一个烷基、烷羰基、烷磺酰基、烷氧羰基、C3-6环烷基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢吡喃基、3-吡咯烷基、1-烷基-3-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1-烷基-3-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代，
被R4取代的C2-6烷基，其中的R4如上述限定，
3-或4-奎宁环基，或者
3-托烷基或去甲基-3-托烷基，
此外，除非另有说明，上述的烷基一般各具有1-4个碳原子。
2．根据权利要求1的通式(Ⅰ)的4-氨基-嘧啶衍生物、其互变异构体、立体异构体及其盐类，其中，4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(1-哌啶基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶的化合物排除在保护范围之外，
Ra是氢原子或甲基，
Rb是一个被R1-R3基所取代的苯基，其中，
R1是一个氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲氧基、氰基、硝基或氨基，
R2是一个氢、氟、氯或溴原子，
R3是一个氢、氟、氯或溴原子，
A和B共同形成下列化学式的桥
      -N=CRc-CH=CH-,
      -CH=N-CRc=CH-,
      -CH=CRc-N=CH-,
      -CH=CH-CRc=N-或
      -CH=N-CRc=N-，
其中，桥的左端与嘧啶环的第五位置相连接，桥的右端与嘧啶环的第六位置相连接，
Rc是必要时被一个或两个甲基所取代的吗啉代基，
必要时被1个或2个甲基取代的1-哌嗪基，
1-哌嗪基，其中在第4位置上被一个4-哌啶基或1-烷基-4-哌啶基所取代；
在其第3位置上被R4取代的1-吡咯烷基，或在其第3或第4位置上被R4取代的1-哌啶基，其中：
R4是氨基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、哌啶基、1-甲基哌啶基、吗啉代基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、羟基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基或吗啉代羰基，
或者(R5NR6)基，其中，
R5是氢原子或甲基或乙基，
R6是被R4取代的环戊基或环己基，其中的R4如上述所限定，
3-吡咯烷基或3-哌啶基或4-哌啶基，其中上述基的环氮原子可以被甲基、乙基、C1-4烷氧羰基、乙酰基或甲磺酰基所取代，
R4取代的C2-4烷基，其中的R4如上述所限定，
3-或4-奎宁环基，或
3-托烷基。
3．根据权利要求1的通式(Ⅰ)的4-氨基-嘧啶衍生物、其互变异构体、立体异构体及其盐类，其中，4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶的化合物是排除在本发明保护范围之外，
Ra是氢原子，
Rb是被R1-R3基所取代的苯基，其中，
R1是氢、氟、氯或溴原子、甲基或氨基，
R2是氢、氟、氯或溴原子，
R3是氢、氟、氯或溴原子，
A和B共同形成下列化学式的桥
      -N=CRc-CH=CH-,
      -CH=N-CRc=CH-,
      -CH=CRc-N=CH-,
      -CH=CH-CRc=N-或，
      -CH=N-CRc=N-，
其中，桥的左端与嘧啶环的第5位置相连接，桥的右端与嘧啶基的第6位置相连接，
Rc是吗啉代基，
1-哌啶基，其中在第3或4位置上被氨基、哌啶基或1-甲基哌啶基所取代，
或是(R5NR6)基，其中
R5是氢原子或甲基，
R6是环己基，该基团被羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、码啉代羰基或羟基所取代，
3-或4-哌啶基，其中的环氮原子可以被甲基、乙基或C1-4烷氧羰基所取代，
被氨基取代的C2-4烷基，
3-托烷基或3-奎宁环基，
4．根据权利要求1通式(Ⅰ)的下列4-氨基-嘧啶衍生物及其盐类，
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶，
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶，
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-氨基-1-哌啶基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶，
(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-奎宁环基)氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶，
(5)4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反-4-羟基环己基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶，
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶。
5．根据权利要求1-4中至少一个化合物和无机的或有机的酸或碱所形成的，生理学上相容的盐类。
6．一种药物制剂，含有权利要求1-4中的至少一个化合物，或权利要求5中的生理学上可用盐，以及必要时加入的一个或多个的惰性载体物质和/或稀释剂。
7．根据权利要求1-5中至少一个化合物在制备药物制剂中的用途，该制剂适用于治疗良性或恶性肿瘤，特别是上皮源的及神经上皮源的肿瘤，转移性肿瘤以及血管内皮细胞的异常增生。
8．根据权利要求6的药物制剂的制备方法，其特征是，采用非化学方法，将权利要求1-5中的至少一种化合物加入到一种或多种惰性载体物质和/或稀释剂中。
9．根据权利要求1-5中之一的通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征是，把通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物进行反应，
Figure A9719278700071
通式(Ⅰ)中，Ra与Rb如权利要求1-4中限定，A′与B′共同形成下列化学式的桥
      -N=CZ1-CH=CH-,
      -CH=N-CZ1=CH-,
      -CH=CZ1-N=CH-,
      -CH=CH-CZ1=N-或，
      -CH=N-CZ1=N-，式中，Z1是一个离去基，而且桥的左端是与嘧啶环的第5个位置相连接，桥的右端是与嘧啶环第6个位置相连接，
      X1-H    (Ⅲ)式(Ⅲ)中，X1表示权利要求1-4中所提及的Rc基中的一个，
必要时将所制得的含有氨基或亚氨基的通式Ⅰ化合物进行烷基化或还原的烷基化而转化成相应的通式(Ⅰ)的烷基化合物，
将含有羧基或酯基的通式(Ⅰ)的化合物通过酰胺化而转化成相应的通式(Ⅰ)的酰胺，
必要时，把上述反应所用的保护基再裂解而除去，和/或
必要时，将上述制得的通式(Ⅰ)的化合物分离成其立体异构体，和/或
把上述制得的通式(Ⅰ)的化合物转化成其盐类，特别是转化成药学适用的其生理学上可用盐类。
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