DE1931025A1 - ?-Carbamoyl-3-arolpyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

i-Carbaraoyl-3-aroylpyrrolidine und Verfahren zu deren

Die Erfindung bezieht sich auf neue i-Carbamoyl-3-aroylpyrrolidine, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung·

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf 1-Carbaraoyl-3-aroylpyrrolidine der allgemeinen Formelt

(D

C=O

I «I '

in der

R₁ und R₂ Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Cycloalkyl- oder Arylgruppen, und

R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht unter 80 oder die Trifluormethylgruppe bedeuten·

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben wertvolle pharmakodynamische Wirkungen· Insbesondere haben die erfindungsgemässen Verbindungen krampflösende Eigenschaften, wie durch Anwendung herkömmlicher pharmakologischer Methoden bei Tieren nachgewiesen· Die ©sfindungsgemäessn Verbindungen bewirken beispielsweiße in Mäusen »acfe

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intraperitonealer Verabfolgung, die Ausschaltung dor tonischen Sxtensorkomponente im Krampfbild, hervorgerufen durch Stimulierung dor Cornea nit dor anerkannten oupra-raaxiinalen Elektroschock-Krampfmethode nach J.S,P, Tonan und Mitarb., J. Neurophysiol. %t 4? (19^6)·

Die bevorzugtes erfindungsgemäasen Verbindungen und ihre ED₅₀-WeTt*j ausgedrückt als »g/kg Körpergewicht» wurden nach der zuvor beschriebenen Kathode bestiarat, wobei die folgenden Wert· erhalten wurde» ι

Produkt nach Beispiel 4 BD₅₀ 88 ng/kg Produkt nach Beispiel 5 KD₅₀ 100 ag/kg Produkt Baeli Beispiel 10 ^30 ?5 mg/kg

foodukt atöh Beispiel 6 HJj-q 80 /

Mach der ite-fiMfclo* der Best· ist der vorsehenden Ibxmel uad wo diese 7.;*sst aeeh i» diessH fs^t- erncheiaen, haben diese Begriffe <?.i* folgeade Bedeutung s

* Bieder« Aikylgffuppe* uafaBt gerad&ettige und versweigte See te, ni% bis *u 8_t Torsugaweiee jedoch Bit nicht sehr ala 6 KolileastoXfatoaem» Beispiele solcher Beste »lad Methyl, Ithyl, Eropyl₉ Isopropyl, Butyl, aek· Butyl, bart. Butyl» Aayl, Zsasjtyl» Hesqrl» Heptyl oder Octyl.

"Niedere Cyoloalkylgruppe" unfaßt hauptsächlich cyclische Reste mit 5 bis 9 Kohlematoffat mea, d.h. Reste wie ζ·B. Cyclcp!*o{Qrl_f Oyclobufeyl, Oyolohexyl, Gyclopentyl, Hethylcydo-Itäylc\^lopoM*yl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl·

B#g£££t "Arylreat" bezieht sich auf deft nicht~substituierteB Pheylrest, oder auf einen Ehenylrent, substituiert durch eine« Best oder Reste» die nicht reaktiv sind oder sich auf irgendeine andere Ifeise umter den gegebene» Bedingungen an der Reaktion beteilige»· Reste dieser Art sind s»B« Biederes

BAD ORtGJNAL 909881/1718

Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluorraethyl oder Halogen, Die Arylreste habon vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten dor zuvor genannten Art, die sich an verschiedenen verfügbaren Por,itionen des Arylkernes befinden können· Wenn rack air» ο?η .Substituent an /esend ist, können diese gleich odor verschieden sein und können sich in verschiedenen Stellungskonbinationen zueinander befinden. O

Der "Aroylrest" hat die Formel -G- Aryl, Di© erx'indun&sceniässGn Verbindungen werden stufenweise, wie iin £oxsenden beschrieben» hergontellt:

1, Eii. i-Lenayl-J-cyano pyrrol id in. der Ponaol

horce<:tellt vie in der US-Patentöclirift 3 518 908 beschrieben, wird mit einem ^eringen Überschuß eines AryXraagneBiumhologenicLs nit der ail,;emeinen Formel

Äryl-MtS-X, v/orin X Chlor odc^r Brom ist,

untar den ;1 ichen Roaktionsbedingunßen, wie sie newölinlich' für eine Grignard-Reaktion an^ovendet worden, ura^oijützt, v/obei v/a£3.ji:-rfreier Äther als Reaktionsnediura ver\/endot v^ird, und dor Rea¹:tionnkonplex wird nach Beendigung der Reaktion mit verdünnbor natronlauge zu einem 1-Benzyl~3-aroylpyrrolidin aorsetzt·

2· Das i-Benzyl-J-aroylpyr'rolidin dt;r Formel

C₆H_rCH₂NCH₂CH( Aroyl )CH₂CH

horgoatellt, wie in Stufe 1 beschrieben, wird dam. mit einem geringen Überschuß Broracyan in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel wie z«B_e Chloroform umgesetzt« Nach Beendii^ing der Reaktion wird das Lösungsmittel verdampft und das aurückbloibende i-Cyano-3-aroylpyrrolidin v/ird ohne weitere

; f. t- 'Χ·

BAD ORIGINAL

9 0 9 8 8 1/17 18

odor Isolierung in 4n~Salzsäure bei Rückfluß zu einem 1-Garbanoyl-5~arOylpyriOlidin hydrolysiert. Diese Verbindung fällt unter uori Schuh:-.·-bereich dor Erfindung jomäß dor zuvor anfjO{..;obenon aiii jene inen Formel I« 3, Da3 1-Carbaraoyl*3-aroypyrrolidin der Forrael

her -or·.i.olli; v;ie in Stufe 2 beschrieben, v;ird durch Kochen bei Rückfluß für etwa 4-0 bis etwa 7? Stunden mit konzentrierter Salzsäure su einem ."-Aro lpyrrolndin hydrolysiert. "Nach einen al je ..-and öl ten Vox'fshren können die 5—Aroyl pyrrolidine direkt aus den zurückbleibenden i-Gyano-3-aroylpyrrolidinen, hercootellti wie in Stufe 2 boschrieben, erhalten werden, indem das Material bis zu 72 Stunden liiß in konzentrierter Salzsäure bei Rüclefluß Gerecht v/ird#

4·, Die 3-Aroyli>yrrolidine dor Formel

herßootellt wie in ütufe 3 bescliriobon, v/orden dann mit verschieilenon Rea;;ention, wie z.B. niederen Alkylioocyanaton, Aryl isocyanaten, H, Il-niederen Alkylcarbamoylhaloßeniden, oder N.IJ-Diarylcarbarioylhalo^enidon,. zu den neuen Vorbindunoen der allgemeinen Formel I unfj

Im Vorher;Teilenden erfolgte eine allfseneine Benclireibung der Herstellung Jor erfinduncemässen Verbindungen.

Die Brfindunc v;ird nachfolgend an Hand von Beispielen näher erläutert*.

Zu einer Lösung von 544 g (3»0 Hol) Hiejsylmacnesiuiabromiä

BAD ORIGINAL 9 0 9881/1718

in 1,3 Liter trockenem Äther werden inter Rühren 279 g (1,3 Hol) i-Benzyl-^-c/anopyrrolidia in 4-00 nl trockenem Äther so zu^e^-oben, daß ein leichter Rückfluß bestehen bleibt. Nach beendigter Zugabe v/ird die Mischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, abgekühlt» und dann rait 131 g (3,0 Mol) Amnoniumchlorid in 900 ml Wasser behandelt. Nach Verdampfung des Äthers v/ird. die wässrige Aufschlämmung über einem Dampfbad mehrere Stunden lang zur Hydrolyse des Ketimino erhitzt. Die Mischung x/ird dann rait Äther auspo.".ü_uOn, die Extrakte v/erden vereinigt, rait Wasser _t;ev/a.'-chen, und übor Magnesiumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel v/ird verdampf ti und das zurückbleibende öl v/ird bei herabgesetzten Druck eingeengt. Das bei 172-175° 0/0,08 mm siedende hellgelbe öl wiegt 210 β (Ausbeute 53 #)· Eine Teilnenge der freien Base (6 g) v/ird nit ^n- Salzsäure behandelt und das sich bildende kristalline Iiydrochlorid wird aus Wasnor unkrisballisiert· Das Salz wiegt 2,6 g und schnilzt bei 116-118° G·

Analyses (C₁₈H₂₂RO₂Gl) G H H

ber. 67,59 6,93

gef. 67,85 6

2u oiner örignard-Lösuiig, hergestellt aus 22,4 g (1,3 Hol) noHium und 300 g (1,3 KoI} m-ßeombonnotrifluorid in 4^0 al Äther, v/erden 186 g (IfO KoI) -HBeiisyl^^^anoT^iiEOlidiii in 200 Eil trockenem Äther unter Rühren so su^üs^eböii, daß ein laichtor Rückfluß erhalten bleibt» Vtiv Ilinchung x/ird bei Eück-

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fluß 1 Stunde lana gerührt, abgekühlt, und nit oinor Lösung von 70,0 g (1,3 Hol) Ammoniumchlorid in 600 ml Wasser behandelt* Nach Verdampfung des Äthers wird die Mischung 1 Stunde lang über einem Dampfbad zur Hydrolyse des Ketimine erhitzt* Die Mischung wi.ed mit Äther ausgezogen, die Extrakte werden voreinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel v/ird verdampft. Das zurückbleibende öl uird bei herabgesetztem Druck destilliert und die bei 165 - 167° C/C,Q7 nn siedende Fraktion wird aufgefangen. Das hellgelbe öl wiegt 125 S (Ausbeute 37 #)· Bine Teilmenge (3 g) der Substanz wird nochmals langsam destilliert und die bei 1*8. - 15O⁰ C/0,04- ram siedende Fraktion wird aufgefangen. Das Ol -./iegt IG g» Bine Teilnenge (10 g) de"3 Ül3 .ird in Äther gelöst und mit Ciilorwasserstoff in Äther behandelt* Das sich bildende v/eisse Hydrochlorid sehnLlzt bei 153-160_r5°C und wiegt, nach ttakristullisierung aus Mothyläthylketon, 9>β ß·

Analyse s (G^_nH^_nIi0CiF^) CH H-

bor·

CQf* 61,75 5,15 2*99

Boiapiel 3 1-Benzyl-5-( P-fluorbenzo.yl )-p.yrrolidinh.7drocalorid

Zu Ύίη-w Grijnard-LöoUiief hergestellt aus 42,5 S (1,76 Mol) H-ißnesium untl 503 g (1,76 Mol) p~Fluorbrom!>3nzol in 700 r.il Äther werden 16^}- 1; (O₉BB IToI) 1-Bonayl-5~eyanopyrr«~ lidin in 100 al trockenem Äther unter R ihren so zu:-;cr;ebeu₉ daß oin leichtor Rückflai f-rhalten bloibt. :)io IU^ehun^ wird 1 Stunde lang bei ZiaMr.rtcmper-^atur gerührt, abjokühlt, und mit oiner Lösung von 94 g (1,8 Mol) A.ai.ioniumchlopld ia 500 ml

BAD ORIGINAL

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.ioi* lohandolt. Dio so erhaltene Aufschläranunc wird unter RUJiren ir? i.Jt-inidQii lane übör einem Danrpfbad erhitzt, ab ;o~ hiililt und ηU; 500 fi 50 #-»ir*era IJaOH behandelt.' ]>ann wird Toluol xi: den Kolben eingetragen und dio I-Iiochung \;ird 1 Otun do laivj V.Y-O.V oinßin Danpi'bad iiur Hydrolync des Kotimins er-Mtüt. Die* Auf nchlaurcüiiß uirl filtrioirt- und dor \/ird n'>.t Toluol go'-.'anchon. i)io or.;ar:ischo Hiaso v;ird troimt, ni.t \/ac ior ;;ow. nchöii ur\d über Magnesiumsulfat co~ li.vocloiot· Das L-jsun;;ürnitto3 vjjjcd verdampft und dao aurückblcilonde Öl \'irxi boi herobjciotztGra Druck tlnrtilliart. JUo bei 16/-170° G/0,05 mn .liedondo Pralction v/ioct 103 g (Aubboute 'f-1 ^j)* iujjie Teilmonßo cior f ■ oien Bane (7₉6 g) \.»ird in J:5O^j > pyläM.Oj? . -eJost und n.it C!ilcn?£i3.^f;er;::toff in Äther boiiaiKiolt. Das 3ala v,^r;ie{;t I„3 ,; und sclimilst l>ei 163-16^° C, uacli UiVriotallisierunc aua einor'Itiaehimc von Ir.opropanol und Isopropylätlier.

Analyse: (G^qII^CIFIJQ) · G II H

bor, c^:7_ef>0 ^,99 ^»38 aef. 67,82 5*95 %5*

Durch An\.;cndung dos in Beispiel 3 benchriebenen Verfahrens \/e.den die folgenden Verbindungen aua den liier ange gebenen Aucijan^sstoffen hergodtellt: 1-jJenayl-3-(p-ätliylbGnaoyl)<-pyrrolidin aus

i-Benzyl-3-eyanopyrrolidin und p-Äthylphenylraacnesiunibromid»

1-Benayl-3-(p-chlorbenzoyl)-pyrrolidin aus

und p-Ghlorphenylnaßnesiuni-

broiid»

BAD 9 0988t/1718

Beispiel 4-3-Benzoyl-i-carbamoylpyrrolidln

Zu einer Lösung von 68_s8 g (0,6^ Γϊοΐ) Broracyan in 1 Liter Chloroform werden unter Rüliren inn iriialb von 5 Stunden 14G G (0,56 Mol) i-Berizyl-3-benzoylpyrrolidin la 200 ml Chloroform angegeben* Nach bnencleter Zugabe wird die Lönung 1 Stunde lang bei Rückfluß gekocht, v/orauf das Lösungiimittol bei herabgesetztem Druck verdampft wird. Das zurückbleibende Öl wird mit 1600 nl 4-n-Salzsäure behandelt und 16 Stunden lanß bei Rückfluß gekocht» Di® Mischuni; wird abgekühlt und mit Äther ausgezogen. Die wässrige Biase wird mit WaOH behandelt und dann mit Cliloroforra ausisezogen· Das Giiloroform wird verdampft und das zurückbleibende öl, welches beim Abkühlen kristallisiert, wird aus Äthylacetat unter Verwendung von Holzkolile ural:riatallisiert_# Das Produkt wiegt 37 Q (Ausbeute i?8 #) Nach Ifakriiitallisierung .us Äthylacetat schnilzt die Substanz bei 127,i? - 128,5° C.

Analyse ι (G₁₂H₁₄N₂O₂) CH N

ber, 66,03 6,46 12,8J

Sef. 65,83 6,48 12,71

Beispiel 5 yl-^-(p-f luorbengoyl)-n

Zu einer Lösung von 44-_t6 g (0,4-3 Mol) Bromeyan in 400 ml Chloroform werden unter Rühren Innerhalb von 5 Stunden 9j? g (O_f33 Mol) 1-Ben2yl-3-(p-fluopbenzoyl)-E3rs?roliöia in 100 ml Chloroform zugegeben« Nach beendeter Zugabe wird die Lösung

BAD ORIGINAL 909881 /1718

1 1/2 Stunden bei Rückfluß gekocht, worauf das LösungsmitLei bei herabgesetztem Druck verdampft wird, Das zurückbleibende Ql wird mit 1600 ml 4n-Salzsäure behandelt und.dann 16 Stunden lang bei Rückfluß gekocht« Die Mischung wird abgekühlt und mit Äther ausgezogen« Die wässrige Phase v/ird rait NaOII alkalisch gemacht und dann nit Chloroform ausgesogen· Das Chloroform v/ird verdampft und das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Abkühlen, Das kristalline Produkt wiegt 32 g (Ausbeute. 41 #) nach Verreiben mit Äthylacetat und Trocknen, Das irodukt wird aus eint.r Mischung von Äthylacetat und Äthanol UEikristallisiert und die v/eisse kristalline Substanz schmilzt bei 156,5 - 137,5° C

Analyse: CC₁₂H₁₅PR₂O₂) C H N

bor, 61,01 5»54 11,86 ββί· 61,09 5»41 11,61 .

Beispiel S 1-Carbamoyl-»3-(m-trifluormetliylbenzoyl)-pyrrolidin

Eine Mischung von 1,0 g (0,004 Mol) 3-(u-Trifluormethylbenzoyl)-pyrrolidin, 0,51 g (0,005 Mol) Nitroharnstoff und 25 ral 95 #-igem Äthanol v/ird solange auf etwa 60° C erhitzt bis die Bildung von Gas aufgehört hat» Nach Verdampfung des Lösungsmittels v/ird der beim Abkühlen kristallisierende Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther umkristallisiert· Die weisse Substanz schmilafc bei 130 [,5° C und wiegt 0,4 g (Ausbeute 35 #),

Analyse t (C^IL·,?, N₀O*) C H N

ber· 5&+55 4,58 9,79

BAD ORIGINAL 909881/1718

5^/»·,33 . -Ί-,56 9.Ö5

Beispiel 7 3-Bonzoylp.vrrolidinh.ydrochloridhydrat

Eine Lönun^ von 10 g p~Bonzoyl-1-carbamoylpyrrolidin in 120 r.il Icoiiaantriortor Salze:-ιι·β uird droi Ta ;o lang bei Rückfluß _?;o!:ocht, abgekühlt und ni 50 Jö-ifjen IlaOH alhalibch iioxiaclxt. Das nich abacUeidende ül v;ird pit Benzol aua^ozooen, die Extrakto v/erdon vereinigt, mit Wasser gei/a-dien, über liai;nesiuraaulfat c©trocknet, und das Löauncsniittel wird verdampft· Das zurückbleibende öl v/iegt 8,1 g (Ausbeute 53 #)· Bine Teilmenge (5,0 g) der Base v/ird in Isopropanol gelöst und mit Clilorwassoratott in Xther beha-dolt· Bas sich bildende Salz v/ird aus einer Mischung von Isoprojmol und Xther iaai Das Produkt wiegt 2₉5 B und schmilzt bei

59 - 61° C,

Analyse % (C₁₁H₁₆NO₂Ol) 0 HN

ber» 57,51 7,02 6,10

57,73 6,80 6,22

Beispiel 8

oyl)pyrrolidinoxalat

Eine Mischung voa 50 g

pyrrolidin in 400 ml konzentrierter Salzsäure wird drei Sa^e lang bei Rückfluß gekocht, abgekühlt und ait NaOH alkalisch (jenacht, Das sich abscheidend· Öl wird mit Benzol ausgezogen, die Äctrakte werden vereinigt, alt Wasser

BADORtGINAL

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gewaschen, über Maines niumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende öl v/iegt 19 e° g (Ausbeute 'KS #)_e Eine Teilmenge (1,9 c - 0_e01 Mol) der freien Base wird in Ir.opröpanol gelöst und mit 1,5 G (0,01 Hol) Oxalsäuredihydrat behandelt und mehrere Hinuten lang erhitzt· Dan sich beim Abkülilon abscheidende kristalline Salz wird noclmals aus den gleichen Losuncsrsittel unkristallisiert« Das Salz -uiegt 1,Bg und sclunilst bei 116 « 119° G (bei schneller! Erhitzen)» Bsi langsamem Erhitzen des Salzos wird es bei 115 - 117° C weich und schmilzt bei 120 - 124° C.

Analyse * (0_Λ,Η_Λ/ΙΡΙΙ0_κ) G H N

ber_o 55 »12 4,98

GCf₀

Zu einer Lösung von 44·,6 g (O$O4-3 Mol) Broracyan in 400 ml Cliloroform worden innerhalb von 4- Stunden 102 g (0,51 Hol) 1-Denzyl-5-<m«trifluormethylbensoyl)-pyrrolidiii unter Rühren zugegeben· -ifach beendeter Zugabe wird die Mischung 1 Stunde lang bei Rückfluß gekocht, worauf das Lösungsmittel bei herabgenetstem Druck verdampft wird. Eiae saure Lösung des S5urückbloibenden Öle in 1200 nl ^n-Salzsäur© wird 24-Stunden lang bei Rüclcfluß Gekocht «Die abgekülilte saure Lösung wird von einem dunklen c¹5_rekflüssigen Rückstand abgegossen, mit 25 #-igem Ifcitriunhydro3^d alkalisch gemacht, und die alkalische Lösung wird mit Benzol ausgezogene Die Extrakte wer* den vereinigt, mit Wasser gewaschen, über ^agnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft· Eins Lösung

• >-ν-t- gm ^p ORIGINAL

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dos ::urückbleib.mden Öls (ΡΆ- β - 0,1 Hol) in Isopöpyläther wird mit einer Lösung von 12,0 β (0«10 Hol) Oxalsäuredi» hydrat in Methanol boh-'\n<!olt· Bas Rieh bildende rohe Salz wird aus loopropanol unkristalliniert» Ausbeute 7$0 β (7 # Subf3tanz nit ο inen Öclinelzpunlct von 86 - 07° G«

Analyse: (O₁₄H₁₄F₃IJO₅) C H N

ber, 50,45 4,23 4,20

gef. 50,33 4,29 4

Nacili den auvor beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen wie JoI^t herijo-it

3-(j)-Chl'orbonsoyl)-pyrrolidin wird hergestellt, indem man 1-Benzyl-3-(p~chlorbon::c yl)-pyrrolidin nit Bromcyan un etzt und das dabei entstehende Produkt nit konzentrierter Salzsäure an Rückfluß erhitzt·

3-(p-iithylbimzoyl)-pyrrolidin '..'ird hergestellt-, indem nan 1-Dcnzyl-;^;-(p-äthvlbonzoyl)-pyriOlidin nit Bromcyan umsetzt und das dabei entstehende Produkt nit konzentrierter SaIzsäiu?e an Rückfluß erhitzt.

Buispiel 10

1-( If-Hüthylcarbarioyl )-^-(n-trif luoraethylbenzoyl)-

pyrrolidin

Zu einer Lönun.:; von ;2,0 g (0,0082 Hol) 3-(n-Trifluormetiiylbenzoyl)-pyrrolidin in 50 ml trockenem Benzol v/ird langsam unter Rühren eine Lösung von 0,i;7 g (0,01 Hol) Motliylisocyanat in 15 ml trockenem Benzol zugegeben· Räch beendeter Zugabe v/ird die Losung 30 IÜnuten lang =-ei Zimmerteaperatur

BAD ORIGINAL

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be Das Lösuiignnitbel. \rird boi herabcjoseb^ben Druck vordanpft und das zurückbleibende Öl, das bein Abkülilen krisUallijierb, wird aua looprop.yläbher urikrial;alli3iert· Die \;eisi:e Subabana schnilzt bei 102 - 103,5° G₆ Gewicht 1,8 g (Ausbeute 68 #),

Analyse; (G^JI^NoO^,) G II

bor. 56,00 5»04 9*33

56,27

Wacli dem in DoisiDiel 10 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen aus den hier angegebenen Aushergestellt 1

1-( NoHienylcarbaraoyl )->-ben3oylpyrrol idin aus 3-Benzoylpyrrolidin und Hienylisocyanat·

1- N-(p-Tolyl)-carbanoyl1-3- benzoylpyrrolidin aus p-G?olyllsocyanat und 5-Benzoylpyrrolidin·

1-( N-F?i3nylcarbamoyl )-3-C p-fluorbenzoyl )-pyrrolidin aus 3-(p-Pluorbenzoyl)-pyrrolidin und Phenylisocyanat·

1- N-(ra-Trifluormethylphenyl)-carbamoyij-J-benzoylpyrrolidin aus

3-Ben3oylpyrrolidin und m-Trifluorraotliylphenylisocyanat»

1- [ll-(m-Ghlorphenyl)-carbamoylj ~3-benzoylpyrrolidin aus 3-Benzoylpyrrolidin und n-Ohlorphonylisocyanat»

Beispiel 11

lorld

(?B_S4 g *> 0,4 Mol)

BAD ORIGINAL

9 {J 9 8 0 1/ ! 7 ! ti

lan.jnan tinbor Kühren au ainor kalten (10° C) Tolur llosung von 60 ΰ (θ,G Hol) Phosgen sußo&euen« Die neaktlonsniochunc wird 1 1/2 Stunden lanjj bei Zinn rtsnporatur ^orührt, dann bei 0^° G weitere 4- Stunden lany ^orührt, ab^elaililt, filtriert und dan Filtrafe wird boi horaL(jo::et2toa Druck zu 90 c H'-Jh— substanz elnGoeiist. Die rohe Substanz \/ird aus Lijrö.ln (GO - 90° G) unkristallisiorfc und ea \;orden 85,5 Q v/oisses lcristallines

clilorid orlialbon mit einem öciiciel;:punkt von 82 ·· 85

Beispiel 12

Hach den in Beispiel 11 beschriebenen Verrahren wird M-Mothylanilin ralti Fhosgen verraischt und zu H-H carbaaoylchlorid, Sclinelapuiüct 8£> - 0^,5° C» uraeesotat·

Beispiel 13 tl-Cyclopentyl->ir~p}ionylcarbamoylchloricl

^ Hach den in Beispiel 11 boscliriebenen Verfahren wird

" ίί-Cyclopoiitylanilin uit Fiioa,:;e» vermischt -Jid zu li-Cyclo—

PGrityl-ir-phenylcarbamoylchlorid, Sclmelspunkt 77»5 - 79*5° uiagesetat»

.Nach dem in Beispiel 11 besci^rIcbauen Verfahren die folgenden Verbindungen aus den hier anije_t;eb'onen A ijüoffen herzestellfer

-L₁ h.2iiylearbamoylehlori<l iis

:)Ι_:;ι».α^ ...,!:. :_iu Phosjen.

BAD ORIGINAL

90 98 8 i /17 i 0'

T .lyl)-carbarioylchiorid aus Di-p—tolylanin imd

H,N-Piäthylcarharaoylchlorid aus
Diüthylanin und

Boir piol
1 -( N-C ₁Y clopentyl-il-phGny lcarbaraoyl )-2-benzo;yl pyrrolidin.

Zu oincx* Lösung von 55> β (0,20 Hol) J-Benzoyl^yrrolidin in 1^0 nl brockonoo Toluol wird unter Rühren tropfonueise Qino LoSU]I(J von <V'v_t6 £ (0,20 Hol) N-GyclopGntyl-li-j-jhenylcarbanoylohlorid in 200 nl tiOckenen Toluol aice^oben· Bio IiGalcbioiionischunü \/ii'd nach beende bor Zugabe 2 ütundon lang bei Zinnortenperatur i:orülirt. Dann wird die 'JOnperatur lancoari bis zun Rüchfluß orhölit und dicno Tenpcratur v;ird (3 Stunden lcinij konstant erhalten* N;ich Koclien bei Rückfluß wird die Roaktionnnischunc ab;;ekülilt, mit Wasser Go"^a.ochon, über 1Ia-. triurisulfat r;etroulcnet, und das Toluol wird aus dor trockenen Lösung bei herabcosotztera Druck ontfornt, wobei das Produkt 1-( H-Cyclopuntyl-Ii-phenylcarbarioyl )-5"*bonsoylpyrrolidin als i/cisscr kx'iatalliner Font^toff erhalten v;ird_#

Nach dem zuvor bencliriöbonen Verxaliren werden die folgenden Ver^indunfjon aus den hier angegebenen A hergcGtellti

1-(II,li-I)iphenylcarbamoyl)-3-bGnaoylpyrr' lidin v/ird stollt aus

NjH-DiphenylcarbainoyiclLLorid tuid 3-Benzoylpyrrolidin.

1-(N,H-Diphenylcarbamoyl)-5-(p-Fluorbenaoyl)-pyrrolidin wird horgentolltjasus

BAD ORIGINAL

909881/17T8

⁵ NjN-Diphcnylcarbaßoylchlorld und pyrrelidi*.

wird hergestellt

H_f U-DIäthylcarbamoylchlorid und
pyrrolidin.

1-C N-Hethyl^
benzoyl)~pyrrolidiM wird hergestellt mm W H^otOiyl-H^pfaeayloarbaaoylcilloria «ad methylbenzoyl )-

i3enzoyl)-'pyiiroliäin wird

Dosierunßen einer Jeden zuvor gonannten pliarraakoloe;isch wirksameiti Verbinäungen können dom lebenden IFierr körper auf verschiedenen Wegen zugeführt werden, wie as«B. peroral als Kapseln oder Tabletten,

Wqtoi auch so geringe Mengen wie O_#i Millifipraiaia der er*· findungscemässen Wirkstoffe schon wirksam m$m& in Fällen von leichter Behandlung oder bei Verabfolgung an Personen mit re-* lativ niedrigem Körpergewicht_f enthalten Dosiereiriheiten ge— wohnlich 5 ag oder mehr, vorzugsweise Jedoch 2$, 50 oder 100 tas* Hengeii von ^ bis 50 »g scheißen die optimal· Dosiereinheit darzustellen, während größere Dosierapjumen sich gewöhnlich über Mengen von 1 bis 500 rag je Boaiereinheit erstrecken. Die orfindungssenässen Wirkstoffe können mit anderen phanaakologisch wirkoamen Substanzen, Biffern oder «4ntft0i4n zwecks Terabfolgung kombiniert werden, wobei der Anteil a»

BAD ORIGINAL 909881/4718

Wirkstoff aehr unteruchleüaich seia kan». Es ist nur not» wendig, daß der Wirkstoff in ei&er wirksame» Hone· vorhaj3d»n ist, d.h* ia einer HöHßö, die je nach Forwalienuig eine wirksame Dosis darstellt·

Die is folgend·«, beschriebenem Zubereitungen sind Beispiel« für einig· &ia phanaakalogiseh wirksamen Verbindung« enthaltend· Präparat·.

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werden Kapseln zu 5, 2ß und 50 ag Wirkstoff je sei hergestellt, flit steigend** Menge* von Wirkstoff kanu die Menge von Laktoae verringert verdea·

Typische Mischung ssixe

Abfüllung in Kapsel» ag j· Kapeel

Wirkstoff als SaIs 5,0

Laktoa» 296§7

Stärk« 129,0

40

Fonaulierune·» für Kapsln enthalten vorzugawelj*· höher· Doai· des W±jpkat«ires wi· folgt t

Bestandteile 100 »5 250 ag 500 ag

je Kapsel Je Kapeel j· Kapeel

Wirkstoff al· SaI* 100,0 250,0 500,0

Laktos· 2$1ψ$ 12&*5 51»1

Stärk« 99_ta 5*f2 13 t*

MagneoiiMstaarat 4,3 4,5 5,5

Oesaiat 435,0 435,0 550,0

jede dieser Zubereitungen wird der gewählte Wirkstoff mit LaJcfcose» Stärlce und itigaesiuisstearat vermischt und die Mischungwird inKapsel» abgefüllt·

BM OBiGiNAL 90S88 1/1718 '"' ' **'

Eine typische Foreuli orung für eine Tablette mit eine» Wixkstöfißehalt von f?_tO8g Je tablette wird im folgenden beschrieben« Diese PorKulIorui^ &*sn fttr andere Wirkstofftlooierungen angewendet werden mt%- AncleicLmng dee Dicalciiici-

Bestandteile aft .Ie !Tablette

1. Wirkßtoff «le Sal* *»_#0

5t Maisstärke (als Beste) 5$$

4* Laktose 79§3

5· Dicalciumphosphat 68_t0

6« Calciumstearat 0,9

Geeamt 170,1 Bg

Bestandteile 1,2,4 und 5 werden gleichmäßig vermischt♦-Bestandteil 3 wird als 10 ij-ige Baste mit Wasser subereitöt* Diese Ilischung vfird rait Starkepaste granuliert und das feuchte Granulat wird durch ein ^ieb mit einer lichten Hasehenv/eite von etwa 2_t4 mm (ß mesh) geführt· Bas feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein ^ieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 1,4 mm {12 mesh) geführt* Bas trockene Granulat wird mit Calciwastearat vermischt und Vörprößst*

3in folßenden vrerdea weitere iablettenfornRilientngen, be· sohriöb©n_t die vorzugsweise höher© Wirkstoffdosierungen ent* haltern

A, SQ tie, tablet tea

mst üi

Wirkstoff als ßal» 50,0

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Laktose Hilostärke Maisstärke Calciiinctearat

Gesamt 20OfO «ß

Wirkstoff, Laktose, Hllostärke und Maisstärke werden Gleichmäßig vermischt» Biese Mischung vrias! ia±t Wasser zu einem Granulat verarbeitet* Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite Ton etwa 2,4 ram (8 mesh) geführt und Über Nacht bei 60 - 71 _f 11° 0 (140 - 160° F) getroclcnet· Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit eiaer Hellten Maschenweite von etwa 1,7 nim (10 mesh) geführt und mit der vorgeschriebenen Menge Galciumetearat Vermischt· Diese Mischung wird dann auf einer Presse zu Tabletten verpresst·

B. 100 ng Tabletten

Beatandteile ng ,1e Tablette

Wirkstoff als Salz 100,0

Laktose 190,0

Dicalciumphosphat _, 172,2

Stärlce 5$₉O

Milostärke 21₁6

Calciuastearat 2,2

Gesamt 5%Q₉O ag

Wirkstoff, Laktoa«, Dicalclusphosphat, Stärk« und HiIostärke \erdon sleichmäßig venai3Cht_# Diese Mischung wird mt% Wasser granuliert und das feuchte Granulat wird durch ein Sieb alt einer lichten Baschenweite von etwa 2,4 en (8 maah)

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geführt. Baa feuchta Granulat wird über !facht bei 60 -71» 11° 0 (140 « 160° I) getrocknet» Ba« trocken* Granulat wird durch, ei» Sieb mit einer lichten Haachenweite von «twa
1|7 mm (10 iaeöh) cefülirt,. @it tier· vorsoschrioberjsn Hang· Calciuaufcearat ^-srraischfe und das nun ^ β it fähige Granulnt auf einer Brasse su Tabletten

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Claims (1)

1* 1-Carbamayl-3«aroylpyrrolIdin£der allgemein« Foraöl

α —-

Ι»

H^ und R₂ Wasser st of iatoi»» niedere Allqrl-, niedere

Arylgrupi>en βίΛΐΙ» uiid

ein Wasserstoff**©** eise nieder* Alkylgrupp· •in Hslogeiwtoe silt mimm Atoeee icht 80 oder die T*ifluo*»ethylgmpp«

3· 1-<B-nitdoras

3 , 1-< N-Arylcar

4» i-Carbaaoyl-5-bemieylpyrrolidia,

5· 1-Carbaiaoyl->5-(p-fluarben3oyl)-pyrrolidin.

BAD ORfGIfSlAL

23- ■ ■ 1B31025

~tH}h?^

10* Ver£;Jiren smr Herstellung von
lMJj3«n der allgemeinen, formel

»ν

in flor .. ...... '..,·■■■'

R^. und R₂ Wassorntoffatome, niedere Alkyl-, niedere Cycloalkyl- oder Arylcruppön und ein Wassorctoffatom, eine iiiedere Alkylsruppe, ein Halo^enatom mit einem Atoragev/icht unter 80, odor die Trifliioraethylgruppe bedeuten,

dadurch Gekennzeichnet_f daß man ein i-Benzyl-5-^yanopyrro* lidin mit einem Arylnacnesiumlialosenid in trockenem Äther als Reaktionsnodium uasetzt, das erhaltene 1-Benzyl-5-aroy!pyrrolidin mit Broncyan umsetzt, das dabei erhalten« i-Cyano-3-eroylpyrrolidin rait verdünnter Salzsäure «u einen 1^arbamoyl-3--aroylpyrrolidin hydrolysiert, dae dabei erhaltene 1M3arbamoyl«*5«-arc^rlpyrrolidin mit konzentrierter Salzsäure zu eineta 3—AroyXpyrrolidin hydrolysiert und das dabei erhaltene 3-Aroylpyrrolidin alt niederen Allrylisocyanatea, Arylieocyanatea,

kylcarbamoylhalooex£en oder N,N~Riarylcarbaiaoyl-halcseniden als Reaktionapartners umeetztt

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