CN118215662A - Ccr6受体调节剂 - Google Patents

Ccr6受体调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN118215662A
CN118215662A CN202280071200.9A CN202280071200A CN118215662A CN 118215662 A CN118215662 A CN 118215662A CN 202280071200 A CN202280071200 A CN 202280071200A CN 118215662 A CN118215662 A CN 118215662A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridin
triazol
isopropyl
phenyl
azetidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280071200.9A
Other languages
English (en)
Inventor
奥利弗·阿勒曼
伊娃·卡罗夫
弗朗西斯·胡伯勒
埃玛纽尔·梅耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN118215662A publication Critical patent/CN118215662A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其合成及作为CCR6受体调节剂用于预防或治疗例如发炎性/自体免疫疾病/病症及癌症的用途。

Description

CCR6受体调节剂
技术领域
本发明涉及新颖式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及其作为CCR6受体调节剂用于治疗或预防通过调节该受体而改善的各种疾病、病状或病症的用途。此外，本发明涉及相关方面，例如含有一种或多种式(I)化合物的医药组合物，及用于制备所述化合物的方法。
背景技术
趋化因子受体包含识别且结合于肽趋化因子配体的家族G蛋白偶合受体(GPCR)。趋化因子受体及其配体的主要功能为在稳定状态下以及在感染或发炎的情况下诱发白血球往返于淋巴器官及组织之间的移行。另外，趋化因子信号传导事件可诱发免疫细胞表面上整合素分子的活化，使得牢固黏附至活化内皮，促进自血液迁移至发炎组织中(Montresor A,Frontiers in Imm.,2012；Meissner A,Blood,2003)。趋化因子受体6(CCR6，别名BN-1、C-C CKR-6、CD196、CKRL3、CMKBR6、DCR2、DRY6、GPR29、GPRCY4、STRL22)为一种GPCR，其主要表达于效应CD4+T辅助细胞上，但也存在于B细胞、CD8+细胞毒性T细胞、调节性T细胞(Treg)、不成熟树突状细胞(DC)及3型先天性淋巴细胞(ILC3)上(Cua DJ,NatRev Immunol.2010年7月；10(7):479-89.doi:10.1038/nri2800)。CCR6结合至趋化因子CCL20(趋化因子(C-C基序)配体20)(Greaves DR,J Exp Med.1997年9月15日；186(6):837-44.doi:10.1084/jem.186.6.837.)。CCL20也称为巨噬细胞发炎性蛋白3a(MIP-3a)、肝脏及活化调节的趋化因子(LARC)或Exodus-1(Schutyser E,Cytokine Growth FactorRev.2003年10月；14(5):409-26.doi:10.1016/s1359-6101(03)00049-2)。CCR6/CCL20相互作用指示肠黏膜中的体液反应且为小肠黏膜中的淋巴球内稳态所需(Cook DN,Immunity.2000年5月；12(5):495-503.doi:10.1016/s1074-7613(00)80201-0)。在稳态条件下，CCR6及CCL20调节肠中IgA的产生，其中在派尔斑(Peyer's patches)中表达的CCL20将CCR6+IgA+B细胞引导至黏膜且分泌性IgA可释放至肠内腔中(Lin YL,FrontImmunol.2017；8:805.doi:10.3389/fimmu.2017.00805；Reboldi A,Science.2016年5月13日；352(6287):aaf4822.doi:10.1126/science.aaf4822)。在发炎性病状下，在内皮与上皮细胞(Harper EG,J Invest Dermatol.2009年9月；129(9):2175-83.doi:10.1038/jid.2009.65；PLoS One.2015；10(11):e0141710.doi:10.1371/journal.pone.0141710)及组织纤维母细胞(Hattori T,Mediators Inflamm.2015；2015:436067.doi:10.1155/2015/436067)中，CCL20的表达由包括IL-17A、TNFa及IL-1b的促炎性细胞因子高度上调。介白素(IL)-17A表达受限于表达转录因子RORgt的细胞(Cell.2006年9月22日；126(6):1121-33.doi:10.1016/j.cell.2006.07.035)。IL-17A表达已显示在人类T细胞上与CCR6表达分离(Singh SP,J Immunol.2008年1月1日；180(1):214-21.doi:10.4049/jimmunol.180.1.214；Nat Immunol.2007年6月；8(6):639-46.doi:10.1038/ni1467)。CCR6也描述为RORgt的目标基因(PLoS One.2017；12(8):e0181868.doi:10.1371/journal.pone.0181868；Skepner J,JImmunol.2014年3月15日；192(6):2564-75.doi:10.4049/jimmunol.1302190)，由此阐明IL-17A及CCR6在RORgt+细胞类型中的共表达。
现有技术中的某些披露内容可视为与CCR6的调节相关。例如，Tawaraishia等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,第28卷,第18期,2018,第3067-3072页,ISSN0960-894X,https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2018.07.042)披露一系列作为选择性CCR6抑制剂的苯磺酰基-氨基环己烷衍生物。CN103588697教导作为CCR6拮抗剂的磺酰胺衍生物及其在治疗CCR6介导的疾病，例如自体免疫疾病、发炎、牛皮癣、多发性硬化症或癌症中的用途。WO2014/075580描述金精三羧酸用于靶向趋化因子受体的用途。WO2015/084842教导可用于治疗CCR6相关疾病的某些磺酰胺。WO2017/087607、WO2010/131145、WO2013/061004、WO2013/061005、WO2019/036374及WO2020/058869提供用于治疗趋化因子/CCR6相关的疾病的某些环丁烯二酮。WO2019/136370教导一种治疗某一类型牛皮癣的方法。WO2019/147862提出可用作趋化因子调节剂的氮杂环丁烷衍生物。WO2021219849涉及某些CCR6受体调节剂。
此外，WO1999/43664披露具有消炎及止痛特性的某些吡咯烷酮。在WO2019/105915中提供可用作MAGL抑制剂的某些杂环化合物。WO2015/057626、US2015/0105366、WO2014/062658、WO2015/057205及Tanis VM等人(Bioorg Med Chem Lett.2019年6月15日；29(12):1463-1470.doi:10.1016/j.bmcl.2019.04.021)涉及可用于治疗类风湿性关节炎或牛皮癣的RORγt受体调节剂。WO03/022808提出用作杀虫剂的某些氮杂环丁烷衍生物。WO2008/103426及WO2007/022351披露可用作蕈毒碱受体拮抗剂的某些四级铵化合物。WO2006/136830教导某些作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基-烷基胺。WO91/13359提出杂环胆碱能增强剂。US3458635教导可用于治疗抑郁症的某些吡咯烷。GB 1304650披露解痉吡咯烷。US3479370、US3489769、US3499002、US 3542807及US3651085涉及具有止痛/镇静活性的某些吡咯烷。
发明内容
本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防以下疾病或病症：类风湿性关节炎(RA)造成关节的慢性发炎且趋化因子调节发炎细胞对发炎滑膜的浸润。RA的特征在于CCL20的释放增加及随后CCR6+T细胞募集至发炎关节。CCL20高度表达于RA的滑液(Hirota,JExp Med.2007年11月26日；204(12):2803-12.doi:10.1084/jem.20071397；Matsui T,Clin Exp Immunol.2001年7月；125(1):155-61.doi:10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x)中。在RA患者中，CCR6+Th细胞已发现于发炎滑膜中，且在早期RA患者中已发现末梢血液CCR6+Th细胞的比例增加(van Hamburg JP,Arthritis Rheum.2011年1月；63(1):73-83.doi:10.1002/art.30093；Leipe J Arthritis Rheum.2010年10月；62(10):2876-85.doi:10.1002/art.27622；Nistala K,Arthritis Rheum.2008年3月；58(3):875-87.doi:10.1002/art.23291)。已知CCL20的产生在刺激TNF-a、IL-1b及IL-17后在来自RA患者的滑膜外植体或纤维母细胞样滑膜细胞中上调(Matsui T,Clin Exp Immunol.2001年7月；125(1):155-61.doi:10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x；J Immunol.2001年11月15日；167(10):6015-20.doi:10.4049/jimmunol.167.10.6015；Chevrel G,Ann RheumDis.2002年8月；61(8):730-3.doi:10.1136/ard.61.8.730)。已报导RA滑膜中的CCR6+B细胞，其通过抗原呈现、自体抗体产生和/或发炎性细胞因子产生引起发病机制。此外，利妥昔单抗(Rituximab)为一种RA有效疗法(Cohen SB,Arthritis Rheum.2006年9月；54(9):2793-806.doi:10.1002/art.22025)，支撑CCR6+B细胞在RA发病机制中的作用。另外，缺乏CCR6的小鼠的IgG1依赖性记忆B细胞反应受损(J Immunol.2015年1月15日；194(2):505-13.doi:10.4049/jimmunol.1401553)。临床前啮齿动物模型显示缺乏CCR6的小鼠在胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)模型中出现不太严重的关节发炎。相比于WT小鼠，观测到缺乏CCR6的小鼠中胶原蛋白特异性抗体的产生减少，且关节炎发炎也减少(J Cell Mol Med.2018年11月；22(11):5278-5285.doi:10.1111/jcmm.13783)。此外，CCR6+细胞的耗竭降低SKG关节炎的严重程度(Hirota K,J Exp Med.2007年11月26日；204(12):2803-12.doi:10.1084/jem.20071397)。
僵直性脊椎炎患者的末梢血液中CCR6+Th17增加(Shen H,Arthritis Rheum.2009年6月；60(6):1647-56.doi:10.1002/art.24568)。也在活动性僵直性脊椎炎患者中报导循环介白素-17-分泌型介白素-23受体-阳性γ/δT细胞(Kenna TJ,Arthritis Rheum.2012年5月；64(5):1420-9.doi:10.1002/art.33507)。苏金单抗(Secukinumab)，即一种IL-17A抑制剂，已显示对僵直性脊椎炎(AS)有效(Baeten D,N Engl J Med.2015年12月24日；373(26):2534-48.doi:10.1056/NEJMoa1505066)。AS中记忆B细胞上的CD32B表达增加且与疾病活动度相关。此外，CCR6+细胞毒性T细胞及CD32B+记忆B细胞在AS患者的滑液腔内高度富集(Sucur A,Clin Exp Rheumatol.2019年11月20日；PMID:31820725)。
牛皮癣为常出现的自体免疫皮肤病。Th17相关细胞因子的作用已得到临床验证，且其在牛皮癣性发炎中的作用得到证实(Paul C,J Eur Acad Dermatol Venereol.2015年6月；29(6):1082-90.doi:10.1111/jdv.12751)。IL-17R-阻断抗体(布罗达单抗(brodalumab)，AMG 827)显示减少牛皮癣的临床表达，且也减少牛皮癣患者的皮肤活体组织切片中的CCL20表达(Papp KA,N Engl J Med.2012年3月29日；366(13):1181-9.doi:10.1056/NEJMoa1109017)。此外，IL-23中和抗体(古塞库单抗(guselkumab))显示有效减少牛皮癣性发炎(Reich K,Lancet.2019年9月7日；394(10201):831-839.doi:10.1016/S0140-6736(19)31773-8)。缺乏CCR6的小鼠在皮内IL-23注射后未能显现牛皮癣状皮肤病变(Hedrick MN,J Clin Invest.2009年8月；119(8):2317-29.doi:10.1172/jci37378)。小分子CCR6拮抗剂也显示在注射Aldara及IL-36a的小鼠牛皮癣模型中有效(Campbell JJ,JImmunol.2019年3月15日；202(6):1687-1692.doi:10.4049/jimmunol.1801519；CampbellJJ,JImmunol.2017年11月1日；199(9):3129-3136.doi:10.4049/jimmunol.1700826)。此外，已显示缺乏CCR6的小鼠经保护免于咪奎莫特(imiquimod)诱发的耳部肿胀(Yu S,JInvest Dermatol.2019年2月；139(2):485-488.doi:10.1016/j.jid.2018.07.036)。
也显示抗CCR6中和抗体在小鼠中Aldara诱发的耳部肿胀中的功效(Robert R,JCIInsight.2017年8月3日；2(15):e94821.2017年8月3日在线公开.doi:10.1172/jci.insight.94821)。显示结合CCR6但抑制T细胞迁移的经工程改造的二硫键连接的CCL20二聚体在牛皮癣的IL-23依赖性小鼠模型中减少皮肤肿胀(Getschman AE,Proc Natl AcadSci U S A.2017年11月21日；114(47):12460-12465.doi:10.1073/pnas.1704958114)。总体而言，这些数据显示，由表皮及真皮产生CCL20、有效募集CCR6+T细胞或至发炎牛皮癣性皮肤中、通过IL-23的活化及对IL-17A及IL-22的表达组成的正反馈驱动牛皮癣性皮肤病变中的病原性Th17反应。因此，CCR6的抑制已认可为治疗牛皮癣的潜在治疗路径(HedrickMN,Expert Opin Ther Targets.2010年9月；14(9):911-22.doi:10.1517/14728222.2010.504716；Mabuchi T,JDermatol Sci.2012年1月；65(1):4-11.doi:10.1016/j.jdermsci.2011.11.007)。显示CCR6表达在牛皮癣性关节炎(PsA)患者的滑液膜中上调(Dolcino M,PLoS One.2015年6月18日；10(6):e0128262.doi:10.1371/journal.pone.0128262)。自PsA患者的滑液分离的表达IL-17A及GM-CSF的CD4+T细胞也表达CCR6(Al-Mossawi等人,Nat Commun.2017年11月15日；8(1):1510.doi:10.1038/s41467-017-01771-2)。显示CCL20在自PsA患者撷取的滑液中高度上调(Melis L,Ann RheumDis.2010年3月；69(3):618-23.doi:10.1136/ard.2009.107649)。
已显示包括红斑痤疮的其他发炎性皮肤病症在发炎皮肤中具有高度升高含量的CCL20(Buhl T,JID,2015)。
CCR6及CCL20在活动性克罗恩氏病(Crohn's disease，CD)及溃疡性结肠炎(UC)中高度升高(Skovdahl等人,PLoS One.2015年11月4日；10(11):e0141710.doi:10.1371/journal.pone.0141710)。已提出增加的肠上皮细胞CCL20产生在大肠急躁症(IBD)中结肠上皮细胞的淋巴球募集中起重要作用(Kwon JH,Gut.2002年12月；51(6):818-26.doi:10.1136/gut.51.6.818)。CCL20及CCR6表达也与自UC患者切除的直肠中的组织学严重程度相关。病理学检查后慢性UC中的CCL20表达高于急性UC中的表达(Uchida K,GastroenterolRes Pract.2015；2015:856532.doi:10.1155/2015/856532)。与正常健康对照的表达相比，UC患者的PBMC中CCL20的表达显著上调。用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)及GC处理的UC组显示PBMC中CCL20的表达减少，伴有疾病得到改善。TNFα或IL-1β诱发的CCL20分泌因人类肠上皮细胞株的柳氮磺胺吡啶和/或GC治疗而强烈减少(Lee HJ,2Inflamm Bowel Dis.2005年12月；11(12):1070-9.doi:10.1097/01.mib.0000187576.26043.ac)。CCR6缺乏引起用聚葡萄糖硫酸钠(DSS)处理以诱发结肠发炎的小鼠的肠病变减少(Varona R,EurJImmunol.2003年10月；33(10):2937-46.doi:10.1002/eji.200324347)。
表达CCR6的Th17细胞显示为介导干眼病(DED)(眼表面的发炎状态，可能引起角膜穿孔)的重要效应子。DED小鼠模型中抗体介导的CCL20的中和减少Th17募集至眼表面中，引起临床读数改善(Dohlman TH,Invest Ophthalmol Vis Sci.2013年6月12日；54(6):4081-91.doi:10.1167/iovs.12-11216)。因此，提出CCR6/CCL20轴的抑制作为治疗DED的治疗机制。
已在自多发性硬化症(MS)患者的脑脊髓液分离的T细胞上描述CCR6表达(vanLangelaar J,Brain,2018年5月1日；141(5):1334-1349.doi:10.1093/brain/awy069)。在实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)中浸润发炎CNS的T细胞上也显示CCR6表达(Mony JT,FrontCell Neurosci.2014；8:187.doi:10.3389/fncel.2014.00187)。此外，CCL20基因多形现象已显示与MS患者群体相关(El Sharkav等人,Gene.2019年2月15日；685:164-169.doi:10.1016/j.gene.2018.11.006)。临床前数据显示CCR6对于EAE的发展至关重要(ReboldiA,Nat Immunol.2009年5月；10(5):514-23.doi:10.1038/ni.1716)。此发现在随后研究中得到证实，显示缺乏CCR6的小鼠对疾病诱发具有抗性，峰值严重程度降低。在同一研究中，用hCCL20进行疫苗接种在宿主小鼠中产生抗小鼠CCL20反应，这足以降低临床分数(Abraham M,Clin Immunol.2017年10月；183:316-324.doi:10.1016/j.clim.2017.09.018)。然而，关于CCR6在EAE发展中的作用的数据存在冲突(JNeuroimmunol.2009年8月18日；213(1-2):91-9.doi:10.1016/j.jneuroim.2009.05.011)。在第一次临床表达时注射抗CCL20后EAE严重程度及病理组织学显著降低(Kohler RE,JImmunol.2003年6月15日；170(12):6298-306.doi:10.4049/jimmunol.170.12.6298)。展示抗CCR6中和抗体降低小鼠的EAE的严重程度(Robert R,JCI Insight.2017年8月3日；2(15):e94821.2017年8月3日在线公开.doi:10.1172/jci.insight.94821)。IL-6及IL-17增加CCL20自鼠类星形胶质细胞的表达(Meares GP,Glia.2012年5月；60(5):771-81.doi:10.1002/glia.22307)。
提出CCR6及CCL20影响生发中心(GC)形成及B细胞反应的动力学，且CCR6被视为小鼠与人类生发中心两者中的标记物记忆B细胞前驱体(Suan D,Immunity.2017年12月19日；47(6):1142-1153.e4.doi:10.1016/j.immuni.2017.11.022)。全身性红斑狼疮(SLE)患者的周边B细胞中原始、前GC、GC/浆细胞及记忆B细胞上CCR6的表达增加(Lee AYS,ClinRheumatol.2017年6月；36(6):1453-1456.doi:10.1007/s10067-017-3652-3)。CD4+CCR6+细胞也可影响SLE患者中的疾病严重程度且显示在抗DNA+SLE患者中增加，其与疾病严重程度及红血球沉降率相关(Zhong W,PeerJ.2018；6:e4294.doi:10.7717/peerj.4294)。
证实患有原发性斯耶格伦氏综合征(primarysyndrome，pSS)的患者的唾液腺中CCR6表达增加[Scand J Immunol.2020年3月；91(3):e12852.doi:10.1111/sji.12852]。也观测到CCL20mRNA表达增加的趋势。证实相比于健康对照(HC)，pSS患者的循环中CCR6+Th细胞(CCR9-及CCR9+两者)显著减少[Scand J Immunol.2020年3月；91(3):e12852.doi:10.1111/sji.12852]。
在自体免疫肝炎(AIH)的动物模型中，施用抗TNF-α抑制肝CCL20表达。接受抗CCL20的小鼠显示AIH减少。此外，TNFα刺激增强肝细胞中的CCL20表达。这些发现表明TNFα在经由肝CCL20表达上调诱发AIH中为必要的，这募集驱动病理学的CCR6+T细胞(ClinImmunol.2013年1月；146(1):15-25.doi:10.1016/j.clim.2012.10.008)。
本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防自体免疫疾病或病症，包括后眼色素层炎、过敏性结膜炎、胃肠道过敏性疾病、I型糖尿病及子宫内膜异位(Medicina(Kaunas).2018年11月16日；54(5).doi:10.3390/medicina54050088)。CCR6调节剂也可单独或组合用于治疗已记录到升高含量的IL-17A的眼表面疾病，包括睑板腺功能障碍；GVHD，即移植物抗宿主疾病；自体免疫角膜炎、丝状角膜炎、伴有风湿性关节炎的干眼综合征；无全身性疾病的干眼综合征；史蒂芬斯-江森综合征(Stevens-Johnson syndrome)。(JKorean Med Sci.2011年7月；26(7):938-44.doi:10.3346/jkms.2011.26.7.938)。
本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防恶性疾病。已显示作为单一药剂或与用于预防/防治或治疗癌症的免疫疗法(尤其例如阻断PD1和/或PDL1)组合，使用siRNA、shRNA、CCR6基因剔除动物、CCL20配体治疗或抗体调节CCR6/CCL20轴会改变实验疾病模型中的肿瘤生长及转移过程。
已在使用小干扰RNA(siRNA)或小发夹RNA(shRNA)介导的CCR6或CCL20缄默的肿瘤小鼠模型中描述调节此轴以治疗恶性病的治疗潜力。具体而言，在皮肤T细胞淋巴瘤(My-La细胞)的小鼠模型中，Abe等人报导与对照动物相比较，靶向CCR6的siRNA的施用延长动物的存活期(Oncotarget.2017年1月31日；8(5):7572-7585.doi:10.18632/oncotarget.13810.)。使用另一方法，Ito及同事证明，注射含有使CCR6缄默的siRNA构建体的T淋巴瘤细胞(My-La)的小鼠存活期显著长于注射对照细胞的小鼠(Blood.2014年3月6日；123(10):1499-511.doi:10.1182/blood-2013-09-527739.)。Zhu及同事证明，当借助于shRNA使癌细胞中的CCR6缄默时，皮下注射一组大肠直肠癌细胞株的小鼠中肿瘤结节的平均体积及重量减小(PMID Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2018年2月；1864(2):387-397.doi:10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在使用患者来源的神经胶母细胞瘤细胞株的神经胶母细胞瘤异种移植模型中，注射含有使CCR6表达缄默的shRNA构建体的细胞的小鼠比注射对照细胞的小鼠存活更长时间。另外，组织学及免疫组织化学显示，由具有靶向CCR6的shRNA的神经胶质瘤细胞形成的肿瘤小得多，且肿瘤血管形成相对于对照肿瘤明显较低。总体而言，这些数据进一步支撑CCR6信号传导增强包括淋巴瘤、大肠直肠肿瘤及神经胶母细胞瘤的恶性病的致癌潜力的概念(Oncogene.2018年6月；37(23):3070-3087.doi:10.1038/s41388-018-0182-7.)。具体而言，文献中报导使用CCR6基因剔除动物，CCR6/CCL20轴与肿瘤形成有关系。在大肠直肠癌(CRC)的CMT93小鼠模型中，相比于野生型动物，在缺乏CCR6的小鼠的肿瘤中完全阻止T调节细胞的浸润。所报导的资料进一步表明肿瘤浸润性T调节细胞的归巢及移行至肿瘤块视活体内趋化因子受体CCR6而定(PLoS One.2011年4月29日；6(4):e19495.doi:10.1371/journal.pone.0019495.)。根据Nandi及同事，在自发性肠肿瘤形成的小鼠模型[APCMIN/+小鼠，对于结肠腺瘤息肉病(APC)基因中的突变为异种接合]中，缺乏CCR6的小鼠的自发性肠肿瘤形成发生率较低(PLoS One.2014；9(5):e97566.doi:10.1371/journal.pone.0097566.)。
CCR6/CCL20轴在肿瘤形成中的潜在作用也通过施用重组CCL20趋化因子证明。具体而言，在小鼠大肠直肠癌模型(CMT93细胞)中，Liu及同事显示用重组小鼠CCL20处理的小鼠中的肿瘤尺寸相较于PBS对照显著增加，这表明CCL20在大肠直肠癌生长及发育中的关键作用(PLoS One.2011年4月29日；6(4):e19495.doi:10.1371/journal.pone.0019495.)。
具体而言，使用中和CCL20抗体，在文献中使用小鼠模型证明CCR6/CCL20轴在肿瘤促进中的潜在作用。Ikeda及同事使用特定的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)小鼠模型，其中动物死于CTCL细胞转移至多个器官中。然而，施用中和CCL20抗体显著延长异种移植小鼠的存活期(Oncotarget.2016年3月22日；7(12):13563-74.doi:10.18632/oncotarget.6916.)。Lee及同事描述，在小鼠转移性乳癌模型(MDA-MB-231细胞注射至裸小鼠的左心室中)中，施用抗CCL20抗体预防骨转移的发展，骨骼是人类疾病中乳癌转移的主要部位之一(SciRep.2017年8月29日；7(1):9610.doi:10.1038/s41598-017-09040-4.)。在鼻咽癌的人类化小鼠模型中，Mrizak等人观测到，与假处理的动物相比，当小鼠注射抗CCL20单株抗体时，募集至肿瘤中的T调节细胞显著减少(J Natl Cancer Inst.2015年1月；107(1):363.doi:10.1093/jnci/dju363.)。另外，在小鼠肝癌模型(Hepa1-6细胞)中，使用抗CCL20抗体阻断免疫活性(immunocompetent)小鼠中的CCL20活性降低肿瘤发生率，限制肿瘤生长及远程转移。此外，作者报导，在此小鼠模型中，在CCL20中和时，肿瘤血管生成得到显著抑制。(He等人,PMID 28560063-Am J Cancer Res.2017；7(5):1151-1163.)。使用相同小鼠模型，施用抗CCL20中和抗体显著减少T调节细胞浸润至肿瘤中，尤其CCR6阳性T调节细胞，且显著减少肿瘤生长。当小鼠用抗PDL-1抗体共治疗时，抗肿瘤功效得到进一步增强。总体而言，这些数据集表明CCL20阻断可通过抑制T调节细胞向肿瘤的募集来消除小鼠肝癌模型中的抗PD-L1抗性(Hepatology.2019年7月；70(1):198-214.doi:10.1002/hep.30593.)。
具体而言，在文献中描述CCR6/CCL20轴在肿瘤转移中的潜在作用。Dellacasagrande及同事报导，在小鼠浆细胞瘤模型中，相比于原发性肿瘤的肿瘤细胞(来自小鼠浆细胞瘤的皮下注射(MOPC315))，散播至肝脏的肿瘤细胞过度表达功能性CCR6。同一作者发现，与正常肝脏相比，CCR6在大肠癌、甲状腺癌及卵巢癌的小肝脏转移中过度表达(Scand J Immunol.2003年6月；57(6):534-44.doi:10.1046/j.1365-3083.2003.01263.x.)。
此外，本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防其中CCR6和/或CCL20的表达与疾病进展及对标准治疗护理的抗性相关的癌症。具体而言，文献中针对许多癌症适应症描述CCR6表达与疾病进展的相关性。举例而言，在肾细胞癌中，CCR6表达与较低总存活期相关(Cancers(Basel).2019年12月30日；12(1).doi:10.3390/cancers12010089.)。在大肠直肠癌中，CCR6的肿瘤表达与转移正相关且上调的CCR6预测不良存活期、较短无病存活期(PLoS One.2014；9(6):e101137.doi:10.1371/journal.pone.0101137.)及不良5年总存活期(Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2018年2月；1864(2):387-397.doi:10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在卵巢癌中，高CCR6mRNA表达也与较差预后有关(Cancer Lett.2020年3月1日；472:59-69.doi:10.1016/j.canlet.2019.12.024.)。CCR6表达与直肠癌侵袭性相关，实际上，在放射线疗法无反应者中CCR6蛋白的高表达量比反应者中更常见(Cancer Res Treat.2018年10月；50(4):1203-1213.doi:10.4143/crt.2017.538.)。***癌中CCR6的表达量与更晚期及更具侵袭性的疾病的临床及病理学特征相关(J Cancer Res Clin Oncol.2008年11月；134(11):1181-9.doi:10.1007/s00432-008-0403-5.)。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，高CCR6表达与较短无病存活期相关且赋予非疾病阶段依赖性的疾病复发风险增加5倍(PLoS One.2011；6(9):e24856.doi:10.1371/journal.pone.0024856.)。肿瘤组织中浸润CCR6阳性免疫细胞增加的肝癌患者显示预后不良(Am J Cancer Res.2017；7(5):1151-1163.)。
类似于CCR6，据报导其配体CCL20的表达与若干适应症的不良疾病结果相关。具体而言，在乳癌中，CCL20表达升高与较低总体存活期、较低无转移存活期百分比(SciRep.2017年8月29日；7(1):9610.doi:10.1038/s41598-017-09040-4.)、与较高组织学级别、较高Ki67指数及腋下***转移显著相关。此外，***肿瘤CCL20表达与FOXP3(T调节细胞的标记物)的表达正相关。患有腋下***转移及伴随CCL20表达及FOXP3阳性T调节细胞升高的患者具有最差总存活期。(Medicine(Baltimore).2019年12月；98(50):e18403.doi:10.1097/MD.0000000000018403.)。在NSCLC中，CCL20的较高表达与较低总存活期相关(Biomed Pharmacother.2015年2月；69:242-8.doi:10.1016/j.biopha.2014.12.008.)(Cancer Lett.2015年7月10日；363(1):60-70.doi:10.1016/j.canlet.2015.04.005.)。类似于NSCLC，具有高CCL20表达的肝细胞癌患者的总存活期较差且无复发存活期较差。同一作者描述CCL20表达与肿瘤尺寸、肿瘤数目、血管侵袭、肿瘤分化及肿瘤复发显著相关(JGastrointest Surg.2012年4月；16(4):828-36.doi:10.1007/s11605-011-1775-4.)。
除单独CCR6或CCL20的外，文献中陈述CCR6/CCL20共表达与疾病进展的相关性。实际上，相较于低级别组织，在高级别神经胶质瘤组织中侦测到CCL20及CCR6两者的过度表达且随肿瘤世界卫生组织(WHO)等级递增而增加。尤其CCL20/CCR6共表达的神经胶质瘤患者具有最短总存活期(Med Oncol.2012年12月；29(5):3491-7.doi:10.1007/s12032-012-0314-9.)。
此外，CCR6和/或CCL20表达与增强化学治疗抗性相关且与转移相关。实际上，CCL20表达可增加乳癌细胞的化学治疗抗性(PLoS Biol.2018年7月；16(7):e2005869.doi:10.1371/journal.pbio.2005869.)。Rubie及同事描述，在大肠直肠肝转移(CRLM)中及肝细胞癌(HCC)的人类样品中侦测到CCL20/CCR6的显著上调(RT-PCR)。此外，相较于原发HCC，CCL20在大肠直肠肝转移中显著过度表达，这表明CCL20/CCR6配体-受体参与肝脏恶性病的致癌作用及进展(World J Gastroenterol.2006年11月7日；12(41):6627-33.doi:10.3748/wjg.v12.i41.6627.)。
本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防其中CCR6和/或CCL20在患者样品或癌细胞株中表达或过度表达的疾病或病症。具体而言，在文献中描述趋化因子受体CCR6在若干癌症类型或癌细胞株中表达。Lu及同事描述CCR6表达在喉癌组织中相较于其正常对照较高。作者报导CCR6也在常用喉癌细胞(例如TU212、M4E、M2E及Hep-2)中表达(Biomed Pharmacother.2017年1月；85:486-492doi:10.1016/j.biopha.2016.11.055.)。基于来自恶性黑色素瘤的基因表达数据，在生物学网络中描述报导的CCR6基因且表征为涉及免疫反应及肿瘤进展的有用因子(PLoS One.2018；13(1):e0190447.doi:10.1371/journal.pone.0190447.)。唾液腺及甲状腺的21种MALT淋巴瘤中的全外显子组定序显示CCR6表达(Haematologica.2018年8月；103(8):1329-1336.doi:10.3324/haematol.2018.191601.)。在成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)的样品中侦测到CCR6的转录物，且另外在蛋白质水平上使用流动式细胞量测分析发现CCR6(Leuk Lymphoma.2006年10月；47(10):2163-73.doi:10.1080/10428190600775599.)。在患者来源的***癌样品中，CCR6(mRNA)在肿瘤组织中的基因表达相较于相邻正常组织显著较高(Cancer ResTreat.2015年4月；47(2):306-12.doi:10.4143/crt.2014.015.)。在常用癌细胞株中，实际上根据Mays及同事，在唾液腺样囊性癌细胞SACC-83中侦测到CCR6表达，在其他CC趋化因子受体中，使用RT-PCR基因分析表达CCR6(Anticancer Res.2016年8月；36(8):4013-8.)。根据及同事，在包括U266 1970、U-2661984、U-1958、Karpas 707、LP-1,28L-363、HL407E及HL407L.3的多发性骨髓瘤(MM)细胞株中，CCR6也表达(Leukemia.2003年1月；17(1):203-10.doi:10.1038/sj.leu.2402717.)。
类似于CCR6，在文献中报导配体CCL20在多个肿瘤样品及肿瘤细胞株中表达。举例而言，Zhang及同事证明，在来自NSCLC患者的样品中，使用RT-PCR，CCL20在肿瘤样品中的表达显示比在相邻组织的样品中更高，这也使用免疫组织化学在蛋白质水平下验证。(BiomedPharmacother.2015年2月；69:242-8.doi:10.1016/j.biopha.2014.12.008.)。胆管癌样品及对应正常组织的基因表达分析显示CCL20为恶性组织相对于健康组织中最显著过度表达的基因之一(EXCLI J.2020；19:154-166.doi:10.17179/excli2019-1893.)。也在多发性骨髓瘤(MM)人类样品中报导CCL20表达(Cancer Res.2008年8月15日；68(16):6840-50.doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0402.)。此外，根据Rubies等人，CCL20 mRNA及蛋白质在胰脏癌中与其在CCL20微弱表达的匹配正常胰脏相比显著上调(8倍)(J Transl Med.2010年5月10日；8:45.doi:10.1186/1479-5876-8-45.)。CCL20也在口腔鳞状细胞癌(IHC染色)中表达且Lee等人报导表达富集于具有优良抑制活性的人类CCR6+调节T细胞中(J Immunol.2017年7月15日；199(2):467-476.doi:10.4049/jimmunol.1601815.)。
除单独CCR6或CCL20的外，在文献中报导癌症患者及癌细胞株的样品的CCR6及CCL20两者的共表达。已描述两种基因在成年T细胞白血病/淋巴瘤患者样品(微数组及IHC蛋白染色)中(Int J Oncol.2014年9月；45(3):1200-8.doi:10.3892/ijo.2014.2524.)及在CTCL中表达。在后者中，在mRNA及蛋白质水平下侦测到CCL20及CCR6(Clin CancerRes.2011年12月15日；17(24):7529-38.doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1192.)。肝细胞癌样品的转录组分析(纳米串)显示CCR6及CCL20表达。此外，报导非肿瘤组织与肿瘤组织之间的趋化梯度，且提出T调节细胞、肿瘤相关巨噬细胞及涉及CCR6/CCL20轴的自然杀手细胞的募集过程(Proc Natl Acad Sci U S A.2017年7月18日；114(29):E5900-E5909.doi:10.1073/pnas.1706559114.)。类似地，Guo及同事报导，肝癌病变中的CCR6及CCL20相比于健康组织上调以及肝癌细胞株(L02,Li-/,Huh-7,SNU-387,Hep3B)中CCR6及CCL20表达(Oncol Rep.2019年9月；42(3):1075-1089.doi:10.3892/or.2019.7221.)。在人类大肠直肠癌中，CCL20及CCR6两者根据Nandi等人(IHC蛋白染色)表达。发现CCR6及CCL20两者均在NSCLC(蛋白质及mRNA)的样品中高度表达(Oncol Lett.2017年12月；14(6):8183-8189.doi:10.3892/ol.2017.7253)。使用原位杂交，CCL20及CCR6 mRNA部分均在所分析的所有胰脏癌样品中强烈表达。相比之下，在健康胰脏中CCL20及CCR6表达较低(Int JCancer.1999年5月17日；81(4):650-7.doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990517)81:4<650::aid-ijc23>3.0.co；2-#.)。Jin及同事使用公开可用的数据集检查CCR6及CCL20在神经胶母细胞瘤中的表达。作者使用GEO数据集GSE2223在正常大脑与神经胶母细胞瘤组织之间比较CCL20与CCR6的mRNA含量。再次，在神经胶母细胞瘤组织中CCR6及CCL20表达量比正常大脑组织显著更高(Oncogene.2018年6月；37(23):3070-3087.doi:10.1038/s41388-018-0182-7.)。另外，Wallace及同事观测到在子宫内膜腺癌外植体及细胞株中，CCL20及其受体CCR6的表达比非恶性子宫内膜高(mRNA、RT-PCR)(Mol Cell Endocrinol.2011年1月1日；331(1):129-35.doi:10.1016/j.mce.2010.08.018.)。CCL20/CCR6轴可在乳癌、胆管癌及甲状腺癌中起作用，因为CCR6/CCL20基因和/或蛋白质的表达已报导于患者来源的乳癌细胞(Mol Carcinog.2016年7月；55(7):1175-86.doi:10.1002/mc.22360.)、HuCCT1及TFK-1胆管癌细胞株(Win等人,PMID 32194362)(EXCLI J.2020；19:154-166.doi:10.17179/excli2019-1893.)及甲状腺癌细胞株，例如TPC-1、BCPAP、FTC-133及SW1736(TumourBiol.2016年4月；37(4):5569-75.doi:10.1007/s13277-015-4418-7.)中。此外，本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防其中已报导CCR6/CCL20轴活性的表达和/或证据，或其中已在肿瘤微环境内部鉴别CCR6+调节T细胞的癌症。
具体实施方式
1)本发明的一个方面涉及式(I)化合物
其中
Q表示N、CH或C-R，其中R表示卤素或C1-3烷基；
R1表示
●C1-3烷基(尤其甲基)；
R2表示
●氢；
●C1-4烷基(尤其甲基或异丙基)；
●羟基-C1-3烷基(尤其2-羟乙基)；
●C1-3氟烷基(尤其C1氟烷基；尤其2,2-二氟乙基)；或
●C3-5环烷基；
R3a表示
●卤素(尤其溴)；
●C1-5烷基(尤其乙基、正丙基、异丙基、叔丁基；尤其异丙基)；
●C1-3氟烷基(尤其2,2,2-三氟-乙基)；
●C1-3氟烷氧基(尤其C1氟烷氧基；尤其三氟甲氧基)；
●C3-5环烷基(尤其环丙基)；或
●1-(C1-3氟烷基)-C3-5环烷基(尤其1-(C1氟烷基)-C3-5环烷基；尤其1-三氟甲基-环丙基)；
R3b表示
●氢；或
●卤素；
R4表示
●C1-4烷基，其未经取代；经单取代，其中取代基选自羟基或C1-3烷基-氨基(尤其甲基-氨基)；或经二取代，其中第一取代基表示羟基，且第二取代基表示C1氟烷基(尤其三氟甲基)
[尤其此C1-4烷基表示1-羟基-1-甲基-乙基、1-甲基-1-(甲基-氨基)-乙基或1-羟基-1-三氟甲基-乙基]；或
●-L-Cy，其中
-L-表示直接键(也即Cy直接连接至***基环)或-CH2-(尤其直接键)；及
Cy表示任选地含有一个选自氮或氧的环杂原子的C3-7环烷基(尤其此Cy表示环丁基、环己基、四氢哌喃基或哌啶基；尤其环丁基、环己基、四氢哌喃-4-基或哌啶-4-基)，其中Cy独立地未经取代；或
■经以下单取代：
羟基；
氧代；
C1-4烷基；
-C(＝O)RA，其中RA表示C1-3烷基(尤其甲基)或羟基-C1-3烷基；或
C1-3烷基-羰基-氨基；或
■经二取代，其中第一取代基表示氧代，且第二取代基表示C1-3烷基；或经二取代，其中第一取代基表示羟基且第二取代基表示C1-3烷基-羰基；
或Cy表示饱和5元至8元桥连双环烃环***(尤其此环表示双环[1.1.1]戊-1-基或双环[2.2.2]辛-1-基)，其中Cy独立地经单取代(尤其在所述环***的叔碳原子处)，其中取代基选自
■羟基-C1-3烷基(尤其羟基-甲基)；或
■-C(＝O)RB，其中RB表示
羟基；
-NRN1RN2，其中RN1及RN2独立地表示氢或C1-3烷基；或RN1及RN2与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基；或
C1-3烷氧基(尤其甲氧基)；
或Cy表示含有一或两个独立地选自氮或氧(尤其氮)的环杂原子(尤其一个)的5元或6元杂芳基(尤其6元杂芳基)(尤其Cy表示吡啶基；尤其吡啶-3-基)
[尤其此-L-Cy基团表示四氢哌喃-4-基、4-羟基-四氢哌喃-4-基、1-羟基-环丁基-甲基、4-羟基-环己基、吡啶-3-基、4-甲氧基羰基-双环[2.2.2]辛-1-基、4-羧基-双环[2.2.2]辛-1-基、3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基或N-乙酰基-哌啶-4-基]；及
R5表示
●C1-4烷基(尤其甲基、乙基、异丙基或叔丁基)；
●羟基-C1-3烷基(尤其2-羟乙基)；
●C1-3烷氧基-C1-3烷基；
●C3-7环烷基(尤其环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
●C1-3氟烷基(尤其2,2-二氟丙基)；
●C1-3烷基-羰基；或
●C1-3烷基-羰基-氨基-C1-3烷基；
或R4及R5与其所连接的***基环一起形成5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基或6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基。
本文所提供的定义意欲一律应用于如实施例1)至13)中的任一者中所定义的式(I)化合物，且在细节上做必要的修正，在整个说明书及申请专利范围中除非另外明确陈述，否则定义提供较宽或较窄定义。应充分理解，术语的定义或优选定义独立于如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或优选定义(及与其结合)而定义且可替换各个术语。若各个实施例或申请专利范围中未另外明确定义，则本文所定义的基团未经取代。
单独或组合使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘；尤其氟、氯或溴。对于R3b，优选实例为氟。
单独或组合使用的术语“氧基”是指基团-O-。
单独或组合使用的术语“氧代”是指基团＝O。
单独或组合使用的术语“氨基”是指基团-NH2。
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烃链基团。术语“Cx-y-烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷基。在Cx-y烷基与另一取代基组合使用的情况下，该术语意指该取代基经由Cx-y烷基连接至分子其余部分。举例而言，C1-6烷基含有一个至六个碳原子。C1-4烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二级丁基、叔丁基及异丁基。
单独或组合使用的术语“羟基烷基(hydroxyalkyl)”(或羟基-烷基(hydroxy-alkyl))是指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由羟基置换。单独或组合使用的术语“羟基-Cx-y烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的羟基烷基，其中该烷基含有x至y个碳原子。举例而言，羟基-C1-3烷基是如先前所定义的羟基烷基，其含有一至三个碳原子。羟基-C1-3烷基的实例为羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基-1-甲基-乙基及1-甲基-2-羟基-乙基。
单独或组合使用的术语“氟烷基”是指如先前所定义的烷基，其中一个或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“Cx-y氟烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，C1-3氟烷基含有一个至三个碳原子，其中一个至七个氢原子已由氟置换。C1-3氟烷基的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。C1-3氟烷基的优选实例为含有一个碳原子的C1氟烷基，其中一至三个氢原子已由氟置换。此类C1氟烷基的实例为单氟甲基、二氟甲基及三氟甲基；尤其三氟甲基。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有三至七个碳原子(优选三至六个碳原子)的饱和单环烃环。术语“Cx-y环烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的饱和单环烃环。举例而言，C3-6环烷基含有三至六个碳原子。C3-5环烷基的实例为环丙基、环丁基及环戊基。C3-7环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。上文提及的环烷基未经取代或如明确定义经取代。
单独或组合使用的术语“视情况含有一个环杂原子的C3-7环烷基”是指如先前所定义的C3-7环烷基，其中一个碳环原子经选自氧、氮或硫(尤其氧或氮)的杂原子置换，或如明确定义置换。任选地含有一个选自氮或氧的环杂原子的C3-7环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基及四氢哌喃基；尤其是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢哌喃基及哌啶基；尤其四氢哌喃基及哌啶基。上文提及的基团未经取代或如明确定义经取代。
单独或组合使用的术语“C1-3氟烷基-C3-5环烷基”是指如先前所定义的C3-5环烷基，其中一个氢原子经如先前所定义的C1-3氟烷基(尤其C1氟烷基)置换。尤其，该C1-3氟烷基在该C3-5环烷基与分子的其余部分的连接点处连接。此类基团的实例为1-三氟甲基-环丙基、1-三氟甲基-环丁基及1-三氟甲基-环戊基。
单独或组合使用的术语“烷基-羰基”是指如本文所定义的烷基，其中一个氢原子已由基团-C(＝O)-置换。单独或组合使用的术语“Cx-y-烷基-羰基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的烷基-羰基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，C1-3烷基-羰基为含有一至三个碳原子的如先前所定义的烷基-羰基。此类基团的实例为乙酰基、乙基-羰基、丙基-羰基及异丙基-羰基。
单独或组合使用的术语“烷基-羰基-氨基”是指如先前所定义的氨基，其中一个氢原子已由如先前所定义的烷基-羰基置换。单独或组合使用的术语“Cx-y-烷基-羰基-氨基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的Cx-y-烷基-羰基-氨基，其中该烷基含有x至y个碳原子。C1-3烷基-羰基-氨基为如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷基-羰基。此类C1-3烷基-羰基-氨基的实例为乙酰基-氨基、乙基-羰基-氨基、丙基-羰基-氨基、异丙基-羰基-氨基；尤其乙酰基。
单独或以组合形式使用的术语“烷氧基”是指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子由-O-置换，也即置换为烷基-O-。单独或组合使用的术语“Cx-y烷氧基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的烷氧基，其中该烷氧基含有x至y个碳原子。举例而言，C1-3烷氧基是如本文所定义的含有一至三个碳原子的烷氧基。C1-3烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；尤其甲氧基。
单独或组合使用的术语“氟烷氧基”是指如先前所定义的烷氧基，其中一个或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“Cx-y氟烷氧基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，C1-3氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。C1-3氟烷氧基的实例为三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
单独或组合使用的术语“5元或6元杂芳基”是指含有一个至四个各自独立地选自氧、氮及硫的环杂原子(优选一至三个环杂原子)的5元或6元单环芳环。5元基团的实例为5元杂芳基，例如呋喃基、噁噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基及四唑基。6元杂芳基的实例为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。此类5元或6元杂芳基的优选实例为吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。上文提及的杂芳基未经取代或如明确定义经取代。
单独或组合使用的术语“饱和5元至8元桥连双环烃环***”是指具有两个共同碳原子的两个烃环，其中两个环中的碳原子的总数目为5至8的整数。更具体而言，该术语是指通过术语“双环[x.y.z]烷基”描述的化合物，其中碳原子的总数目为5至8的整数，且“x”、“y”及“z”中的各者大于0[也即“x”、“y”及“z”的总和为3至6；且整数“x”、“y”及“z”独立地指示与两个叔碳原子相连的三个桥中的各者的碳原子数，按降序排列(x>y>z)]。此类5元至8元桥连双环烃环***的实例为双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.1]庚基及双环[2.2.2]辛基。上文提及的环未经取代或如明确定义经取代。
在本专利申请案中，绘制为点线的键显示绘制至分子的其余部分的基团的连接点。举例而言，基团绘制如下
/>
表示1-R2-3-R1-氮杂环丁烷-3-基。
本发明的其他实施例呈现于下文：
2)一个实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其中
Q表示CH；
R1表示
●C1-3烷基(尤其甲基)；
R2表示
●氢；
●C1-4烷基(尤其甲基或异丙基)；
●羟基-C1-3烷基(尤其2-羟乙基)；或
●C1-3氟烷基(尤其C1氟烷基；尤其2,2-二氟乙基)；
R3a表示
●卤素(尤其溴)；
●C1-5烷基(尤其乙基、正丙基、异丙基、叔丁基；尤其异丙基)；
●C1-3氟烷基(尤其2,2,2-三氟-乙基)；
●C1-3氟烷氧基(尤其C1氟烷氧基；尤其三氟甲氧基)；
●C3-5环烷基(尤其环丙基)；或
●1-(C1-3氟烷基)-C3-5环烷基(尤其1-(C1氟烷基)-C3-5环烷基；尤其1-三氟甲基-环丙基)；
R3b表示
●氢；
R4表示
●C1-4烷基，其经单取代，其中取代基选自羟基或C1-3烷基-氨基(尤其甲基-氨基)；或经二取代，其中第一取代基表示羟基，且第二取代基表示C1氟烷基(尤其三氟甲基)
[尤其此C1-4烷基表示1-羟基-1-甲基-乙基、1-甲基-1-(甲基-氨基)-乙基或1-羟基-1-三氟甲基-乙基]；或
●-L-Cy，其中
-L-表示直接键(也即Cy直接连接至***基环)或-CH2-(尤其直接键)；及
Cy表示任选地含有一个选自氮或氧的环杂原子的C3-7环烷基(尤其此Cy表示环丁基、环己基、四氢哌喃基或哌啶基；尤其环丁基、环己基、四氢哌喃-4-基或哌啶-4-基)，其中Cy独立地未经取代；或
■经以下单取代：
羟基；或
-C(＝O)RA，其中RA表示C1-3烷基(尤其甲基)；
或Cy表示饱和5元至8元桥连双环烃环***(尤其此环表示双环[1.1.1]戊-1-基或双环[2.2.2]辛-1-基)，其中Cy独立地经单取代(尤其在所述环***的叔碳原子处)，其中取代基选自
■羟基-C1-3烷基(尤其羟基-甲基)；或
■-C(＝O)RB，其中RB表示
羟基；或
C1-3烷氧基(尤其甲氧基)；
或Cy表示含有一个环氮原子的6元杂芳基(尤其Cy表示吡啶基；尤其吡啶-3-基)；
[尤其此-L-Cy基团表示四氢哌喃-4-基、4-羟基-四氢哌喃-4-基、1-羟基-环丁基-甲基、4-羟基-环己基、吡啶-3-基、4-甲氧基羰基-双环[2.2.2]辛-1-基、4-羧基-双环[2.2.2]辛-1-基、3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基或N-乙酰基-哌啶-4-基]；及
R5表示
●C1-4烷基(尤其甲基、乙基、异丙基或叔丁基)；
●羟基-C1-3烷基(尤其2-羟乙基)；
●C3-7环烷基(尤其环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；或
●C1-3氟烷基(尤其2,2-二氟丙基)。
3)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其中Q表示CH。
4)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其中R3b表示氢。
5)另一实施例涉及根据实施例1)至4)中任一项所述的化合物，其中R2表示
●C1-4烷基(尤其甲基或异丙基)；或
●羟基-C1-3烷基(尤其2-羟乙基)。
6)另一实施例涉及根据实施例5)所述的化合物，其中R2表示C1-4烷基(尤其甲基)。
7)另一实施例涉及根据实施例1)至6)中任一项所述的化合物，其中
R3a表示
●C1-5烷基(尤其乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)；或
●C1-3氟烷基(尤其2,2,2-三氟-乙基)。
8)另一实施例涉及根据实施例7)所述的化合物，其中R3a表示C1-5烷基(尤其异丙基)。
9)另一实施例涉及根据实施例1)至8)中任一项所述的化合物，其中
R4表示
●C1-4烷基，其经羟基单取代；或经二取代，其中第一取代基表示羟基，且第二取代基表示C1氟烷基(尤其三氟甲基)；或
●-L-Cy，其中
-L-表示直接键(也即Cy直接连接至***基环)；及
Cy表示任选地含有一个选自氮或氧的环杂原子的C3-7环烷基(尤其此Cy表示环己基、四氢哌喃基或哌啶基；尤其环己基、四氢哌喃-4-基或哌啶-4-基)，其中Cy独立地未经取代；或
■经以下单取代：
羟基；或
-C(＝O)RA，其中RA表示C1-3烷基(尤其甲基)；
或Cy表示双环[1.1.1]戊-1-基或双环[2.2.2]辛-1-基，其中Cy独立地经单取代(尤其在所述环***的叔碳原子处)，其中取代基选自
■羟基-C1-3烷基(尤其羟基-甲基)；或
■-C(＝O)RB，其中RB表示
羟基；或
C1-3烷氧基(尤其甲氧基)；
或Cy表示含有一个环氮原子的6元杂芳基(尤其Cy表示吡啶基；尤其吡啶-3-基)。
10)另一实施例涉及根据实施例9)所述的化合物，其中
R4表示
●-L-Cy，其中
-L-表示直接键(也即Cy直接连接至***基环)；及
Cy表示环己基、四氢哌喃基或哌啶基(尤其环己基、四氢哌喃-4-基或哌啶-4-基)，其中Cy独立地未经取代；或
■经以下单取代：
羟基；或
-C(＝O)RA，其中RA表示C1-3烷基(尤其甲基)；
或Cy表示双环[1.1.1]戊-1-基或双环[2.2.2]辛-1-基，其中Cy独立地经单取代(尤其在所述环***的叔碳原子处)，其中取代基选自
■羟基-C1-3烷基(尤其羟基-甲基)；或
■-C(＝O)RB，其中RB表示
羟基；或
C1-3烷氧基(尤其甲氧基)；
或Cy表示吡啶基(尤其吡啶-3-基)。
11)另一实施例涉及根据实施例1)至10)中任一项所述的化合物，其中
R5表示
●C1-4烷基(尤其甲基、乙基、异丙基或叔丁基)；或
●C3-7环烷基(尤其环丙基、环丁基、环戊基或环己基)
[优选为异丙基或环丙基]。
12)一个实施例涉及根据实施例1)至11)中任一项所述的化合物，其中存在以下特征a)、b)和/或c)中的至少一者、尤其两者、尤其全部：
a)基团表示3-甲基-氮杂环丁烷-3-基、1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基或1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基；
b)基团表示4-溴-苯基、4-乙基-苯基、4-(正丙基)-苯基、4-异丙基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-环丙基-苯基、4-(2,2,2-三氟乙基)-苯基、4-三氟甲氧基-苯基或4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基；
c)基团表示5-(1-环丙基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(4-羟基-环己基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基(尤其反式-5-(1-环丙基-5-(4-羟基-环己基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基)、5-(1-环丙基-5-(1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(4-甲氧基羰基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(1-甲基-1-甲基氨基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(1-羟基-环丁基-甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(4-羧基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环己基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-甲基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-(2-羟基乙基)-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-乙基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环戊基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-叔丁基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-(2,2-二氟丙基)-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丁基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(3-(羟基甲基)-双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-(3-(羟基甲基)-双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基或5-(1-环丙基-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基。
13)另一实施例涉及根据实施例1)至12)中任一项所述的化合物，其中带有羟基的不对称碳原子具有式(II)中所描绘的绝对构型
14)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其选自以下化合物
(R)-(4-溴-苯基)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇；
(R)-(4-叔丁基-苯基)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇；
反式-4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-环己醇；
(R)-2-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(1-甲基-1-甲基氨基-乙基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基甲基)-环丁醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环己基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[1-甲基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]***-1-基]-乙醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[1-乙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[1-异丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-{5-[1-环戊基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-叔丁基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-(2,2-二氟-丙基)-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丁基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-[5-(1-环丙基-5-吡啶-3-基-1H-[1,2,4]***-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇；
2-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-丙-2-醇；
2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-丙-2-醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1-异丙基-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-哌喃-4-醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-哌喃-4-醇；
1-[4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
2-{3-[(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基}-乙醇；或
2-(2-环丙基-5-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-丙-2-醇。
15)另一实施例涉及根据实施例1)所述的化合物，其选自以下化合物
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(3-氟-4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-2-氟-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-反式-环己醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-2-甲基-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-反式-环己醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(1-异丙基-5-丙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮；
N-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-反式-环己基]-乙酰胺；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-哌啶-2-酮；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
N-{2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]***-1-基]-乙基}-乙酰胺；或
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{6-[1-异丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-哒嗪-4-基}-甲醇。
基于如上文中所披露的不同实施例1)至13)的从属性，以下实施例因此为可能的及预期的，且在此以以下个别化形式具体地披露：
2+1、3+1、4+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+4+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、6+5+4+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、7+5+4+1、7+6+5+1、7+6+5+2+1、7+6+5+3+1、7+6+5+4+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+4+1、8+7+5+1、8+7+5+2+1、8+7+5+3+1、8+7+5+4+1、8+7+6+5+1、8+7+6+5+2+1、8+7+6+5+3+1、8+7+6+5+4+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+4+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+5+4+1、9+6+5+1、9+6+5+2+1、9+6+5+3+1、9+6+5+4+1、9+7+1、9+7+2+1、9+7+3+1、9+7+4+1、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、9+7+5+4+1、9+7+6+5+1、9+7+6+5+2+1、9+7+6+5+3+1、9+7+6+5+4+1、9+8+7+1、9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+4+1、9+8+7+5+1、9+8+7+5+2+1、9+8+7+5+3+1、9+8+7+5+4+1、9+8+7+6+5+1、9+8+7+6+5+2+1、9+8+7+6+5+3+1、9+8+7+6+5+4+1、10+9+1、10+9+2+1、10+9+3+1、10+9+4+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、10+9+5+4+1、10+9+6+5+1、10+9+6+5+2+1、10+9+6+5+3+1、10+9+6+5+4+1、10+9+7+1、10+9+7+2+1、10+9+7+3+1、10+9+7+4+1、10+9+7+5+1、10+9+7+5+2+1、10+9+7+5+3+1、10+9+7+5+4+1、10+9+7+6+5+1、10+9+7+6+5+2+1、10+9+7+6+5+3+1、10+9+7+6+5+4+1、10+9+8+7+1、10+9+8+7+2+1、10+9+8+7+3+1、10+9+8+7+4+1、10+9+8+7+5+1、10+9+8+7+5+2+1、10+9+8+7+5+3+1、10+9+8+7+5+4+1、10+9+8+7+6+5+1、10+9+8+7+6+5+2+1、10+9+8+7+6+5+3+1、10+9+8+7+6+5+4+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+5+4+1、11+6+5+1、11+6+5+2+1、11+6+5+3+1、11+6+5+4+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+3+1、11+7+4+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+3+1、11+7+5+4+1、11+7+6+5+1、11+7+6+5+2+1、11+7+6+5+3+1、11+7+6+5+4+1、11+8+7+1、11+8+7+2+1、11+8+7+3+1、11+8+7+4+1、11+8+7+5+1、11+8+7+5+2+1、11+8+7+5+3+1、11+8+7+5+4+1、11+8+7+6+5+1、11+8+7+6+5+2+1、11+8+7+6+5+3+1、11+8+7+6+5+4+1、11+9+1、11+9+2+1、11+9+3+1、11+9+4+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、11+9+5+4+1、11+9+6+5+1、11+9+6+5+2+1、11+9+6+5+3+1、11+9+6+5+4+1、11+9+7+1、11+9+7+2+1、11+9+7+3+1、11+9+7+4+1、11+9+7+5+1、11+9+7+5+2+1、11+9+7+5+3+1、11+9+7+5+4+1、11+9+7+6+5+1、11+9+7+6+5+2+1、11+9+7+6+5+3+1、11+9+7+6+5+4+1、11+9+8+7+1、11+9+8+7+2+1、11+9+8+7+3+1、11+9+8+7+4+1、11+9+8+7+5+1、11+9+8+7+5+2+1、11+9+8+7+5+3+1、11+9+8+7+5+4+1、11+9+8+7+6+5+1、11+9+8+7+6+5+2+1、11+9+8+7+6+5+3+1、11+9+8+7+6+5+4+1、11+10+9+1、11+10+9+2+1、11+10+9+3+1、11+10+9+4+1、11+10+9+5+1、11+10+9+5+2+1、11+10+9+5+3+1、11+10+9+5+4+1、11+10+9+6+5+1、11+10+9+6+5+2+1、11+10+9+6+5+3+1、11+10+9+6+5+4+1、11+10+9+7+1、11+10+9+7+2+1、11+10+9+7+3+1、11+10+9+7+4+1、11+10+9+7+5+1、11+10+9+7+5+2+1、11+10+9+7+5+3+1、11+10+9+7+5+4+1、11+10+9+7+6+5+1、11+10+9+7+6+5+2+1、11+10+9+7+6+5+3+1、11+10+9+7+6+5+4+1、11+10+9+8+7+1、11+10+9+8+7+2+1、11+10+9+8+7+3+1、11+10+9+8+7+4+1、11+10+9+8+7+5+1、11+10+9+8+7+5+2+1、11+10+9+8+7+5+3+1、11+10+9+8+7+5+4+1、11+10+9+8+7+6+5+1、11+10+9+8+7+6+5+2+1、11+10+9+8+7+6+5+3+1、11+10+9+8+7+6+5+4+1、12+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+5+4+1、13+6+5+1、13+6+5+2+1、13+6+5+3+1、13+6+5+4+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+7+4+1、13+7+5+1、13+7+5+2+1、13+7+5+3+1、13+7+5+4+1、13+7+6+5+1、13+7+6+5+2+1、13+7+6+5+3+1、13+7+6+5+4+1、13+8+7+1、13+8+7+2+1、13+8+7+3+1、13+8+7+4+1、13+8+7+5+1、13+8+7+5+2+1、13+8+7+5+3+1、13+8+7+5+4+1、13+8+7+6+5+1、13+8+7+6+5+2+1、13+8+7+6+5+3+1、13+8+7+6+5+4+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+4+1、13+9+5+1、13+9+5+2+1、13+9+5+3+1、13+9+5+4+1、13+9+6+5+1、13+9+6+5+2+1、13+9+6+5+3+1、13+9+6+5+4+1、13+9+7+1、13+9+7+2+1、13+9+7+3+1、13+9+7+4+1、13+9+7+5+1、13+9+7+5+2+1、13+9+7+5+3+1、13+9+7+5+4+1、13+9+7+6+5+1、13+9+7+6+5+2+1、13+9+7+6+5+3+1、13+9+7+6+5+4+1、13+9+8+7+1、13+9+8+7+2+1、13+9+8+7+3+1、13+9+8+7+4+1、13+9+8+7+5+1、13+9+8+7+5+2+1、13+9+8+7+5+3+1、13+9+8+7+5+4+1、13+9+8+7+6+5+1、13+9+8+7+6+5+2+1、13+9+8+7+6+5+3+1、13+9+8+7+6+5+4+1、13+10+9+1、13+10+9+2+1、13+10+9+3+1、13+10+9+4+1、13+10+9+5+1、13+10+9+5+2+1、13+10+9+5+3+1、13+10+9+5+4+1、13+10+9+6+5+1、13+10+9+6+5+2+1、13+10+9+6+5+3+1、13+10+9+6+5+4+1、13+10+9+7+1、13+10+9+7+2+1、13+10+9+7+3+1、13+10+9+7+4+1、13+10+9+7+5+1、13+10+9+7+5+2+1、13+10+9+7+5+3+1、13+10+9+7+5+4+1、13+10+9+7+6+5+1、13+10+9+7+6+5+2+1、13+10+9+7+6+5+3+1、13+10+9+7+6+5+4+1、13+10+9+8+7+1、13+10+9+8+7+2+1、13+10+9+8+7+3+1、13+10+9+8+7+4+1、13+10+9+8+7+5+1、13+10+9+8+7+5+2+1、13+10+9+8+7+5+3+1、13+10+9+8+7+5+4+1、13+10+9+8+7+6+5+1、13+10+9+8+7+6+5+2+1、13+10+9+8+7+6+5+3+1、13+10+9+8+7+6+5+4+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、13+11+4+1、13+11+5+1、13+11+5+2+1、13+11+5+3+1、13+11+5+4+1、13+11+6+5+1、13+11+6+5+2+1、13+11+6+5+3+1、13+11+6+5+4+1、13+11+7+1、13+11+7+2+1、13+11+7+3+1、13+11+7+4+1、13+11+7+5+1、13+11+7+5+2+1、13+11+7+5+3+1、13+11+7+5+4+1、13+11+7+6+5+1、13+11+7+6+5+2+1、13+11+7+6+5+3+1、13+11+7+6+5+4+1、13+11+8+7+1、13+11+8+7+2+1、13+11+8+7+3+1、13+11+8+7+4+1、13+11+8+7+5+1、13+11+8+7+5+2+1、13+11+8+7+5+3+1、13+11+8+7+5+4+1、13+11+8+7+6+5+1、13+11+8+7+6+5+2+1、13+11+8+7+6+5+3+1、13+11+8+7+6+5+4+1、13+11+9+1、13+11+9+2+1、13+11+9+3+1、13+11+9+4+1、13+11+9+5+1、13+11+9+5+2+1、13+11+9+5+3+1、13+11+9+5+4+1、13+11+9+6+5+1、13+11+9+6+5+2+1、13+11+9+6+5+3+1、13+11+9+6+5+4+1、13+11+9+7+1、13+11+9+7+2+1、13+11+9+7+3+1、13+11+9+7+4+1、13+11+9+7+5+1、13+11+9+7+5+2+1、13+11+9+7+5+3+1、13+11+9+7+5+4+1、13+11+9+7+6+5+1、13+11+9+7+6+5+2+1、13+11+9+7+6+5+3+1、13+11+9+7+6+5+4+1、13+11+9+8+7+1、13+11+9+8+7+2+1、13+11+9+8+7+3+1、13+11+9+8+7+4+1、13+11+9+8+7+5+1、13+11+9+8+7+5+2+1、13+11+9+8+7+5+3+1、13+11+9+8+7+5+4+1、13+11+9+8+7+6+5+1、13+11+9+8+7+6+5+2+1、13+11+9+8+7+6+5+3+1、13+11+9+8+7+6+5+4+1、13+11+10+9+1、13+11+10+9+2+1、13+11+10+9+3+1、13+11+10+9+4+1、13+11+10+9+5+1、13+11+10+9+5+2+1、13+11+10+9+5+3+1、13+11+10+9+5+4+1、13+11+10+9+6+5+1、13+11+10+9+6+5+2+1、13+11+10+9+6+5+3+1、13+11+10+9+6+5+4+1、13+11+10+9+7+1、13+11+10+9+7+2+1、13+11+10+9+7+3+1、13+11+10+9+7+4+1、13+11+10+9+7+5+1、13+11+10+9+7+5+2+1、13+11+10+9+7+5+3+1、13+11+10+9+7+5+4+1、13+11+10+9+7+6+5+1、13+11+10+9+7+6+5+2+1、13+11+10+9+7+6+5+3+1、13+11+10+9+7+6+5+4+1、13+11+10+9+8+7+1、13+11+10+9+8+7+2+1、13+11+10+9+8+7+3+1、13+11+10+9+8+7+4+1、13+11+10+9+8+7+5+1、13+11+10+9+8+7+5+2+1、13+11+10+9+8+7+5+3+1、13+11+10+9+8+7+5+4+1、13+11+10+9+8+7+6+5+1、13+11+10+9+8+7+6+5+2+1、13+11+10+9+8+7+6+5+3+1、13+11+10+9+8+7+6+5+4+1或13+12+1。
在以上列表中，数字是指根据上文所提供的实施例编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的从属性。不同个别化实施例通过逗号隔开。换言之，例如“6+5+2+1”是指实施例6)从属于实施例5)，从属于实施例2)，从属于实施例1)，也即实施例“6+5+2+1”对应于由实施例2)、5)及6)的所有特征进一步限制的根据实施例1)的式(I)化合物。
本发明涉及如实施例1)中所定义的式(I)化合物，或在考虑各个从属性下进一步由实施例2)至13)中的任一项的特征限制的此类化合物；其医药学上可接受的盐；及此类化合物作为药剂尤其用于治疗如下文中所描述的涉及CCR6受体的疾病或病症的用途。
本发明也包括同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，这些化合物与式(I)化合物相同，但一个或多个原子各自已被具有相同原子数但原子质量与自然界中通常所见的原子质量不同的原子置换。同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢，可产生较大代谢稳定性，例如增加活体内半衰期或降低剂量需求，或可降低对细胞色素P450酶的抑制，产生例如经改善的安全性概况。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记或其仅标记一个或多个氘原子。在一子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所描述的方法来制备，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体。
当复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物时，这也意欲意指单一化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物。
适当及方便时，任何提及的根据实施例1)至15)所述的式(I)化合物应理解为也指这些化合物的盐(及尤其医药学上可接受的盐)。
术语“医药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的所需生物活性且展现最小非所需毒理学效应的盐。视本发明的化合物中碱性和/或酸性基团的存在而定，此类盐包括无机或有机的酸和/或碱加成盐。参见例如“Handbook of PhramaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing,2012以供参考。
本文所提供的定义意欲一律应用于如实施例1)至13)中的任一者中所定义的式(I)化合物，且在细节上做必要的修正，在整个说明书及申请专利范围中除非有另外明确陈述，否则定义提供较宽或较窄定义。应充分理解，术语的定义或优选定义独立于如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或优选定义(及与其结合)而定义且可替换各个术语。
式(I)化合物可涵盖具有一个或多个不对称中心的化合物，例如一个或多个不对称碳原子，其可呈(R)-构型以及(S)-构型存在。式(I)化合物可进一步涵盖具有一个或多个双键的化合物，其可呈Z-及E-构型存在；和/或在环系具有取代基的化合物，其可相对于彼此呈顺式及反式构型存在。式(I)化合物可因此呈立体异构体混合物的形式存在或优选呈富集立体异构性形式存在，尤其呈基本上纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可依本领域技术人员已知的方式来分离。
在特定化合物(或通用结构)称为(R)-或(S)-对映异构体的情况下，此类名称应理解为是指富集、尤其基本上纯的对映异构形式的各个化合物(或通用结构)。类似地，在化合物中的特定不对称中心表示为(R)-或(S)-构型或某一相对构型的情况下，此类名称应理解为是指关于该不对称中心的各个构型富集、尤其基本上纯形式的化合物。类似地，顺式或反式名称应理解为是指呈富集、尤其基本上纯的形式的各个立体异构体。同样，在特定化合物(或通用结构)表示为Z-或E-立体异构体的情况下(或在化合物中的特定双键表示为呈Z-或E-构型的情况下)，此类名称应理解为是指富集、尤其基本上纯的立体异构形式的各个化合物(或通用结构)(或关于双键的各个构型富集、尤其基本上纯的形式的化合物)。
当在立体异构体的情形下使用时，应理解术语“富集”在本发明的上下文中意指各个立体异构体相对于各个其他立体异构体/各个其他立体异构体的全部以至少70:30，尤其至少90:10(也即纯度为至少70重量％，尤其至少90重量％)的比率存在。
术语“基本上纯”在立体异构体的情形下使用时，应理解在本发明的上下文中意指相对于各个其他立体异构体/各个其他立体异构体的全部，各个立体异构体以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。
根据实施例1)至15)的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于肠内施用(尤其经口施用)或非经肠施用(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。
可以任何本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，通过将所描述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)与适合的无毒、惰性、治疗学上相容的固体或液体载体材料及(视需要)常用医药佐剂一起制成盖伦给药剂型(galenicaladministration form)来实现医药组合物的生产。
每当使用词语“之间”描述数值范围时，应了解所指示范围的端点明确包括于范围内。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括于该范围内；或若变量定义为1与4之间的整数，则此意指该变量为整数1、2、3或4。
除非关于温度使用，否则置放在数值“X”之前的术语“约”(或替代地术语“大约”)在本申请中是指自X减10％的X延伸至X加10％的X的区间，且优选指自X减5％的X延伸至X加5％的X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”在本申请中是指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
如上文所定义的式(I)化合物可用于预防或治疗通过调节CCR6受体而改善的各种疾病、病状或病症。涉及CCR6受体的此类疾病、病状或病症可定义为发炎性和/或自体免疫疾病、病状或病症；及癌症。
如上文所定义的式(I)化合物可用于预防或治疗通过调节CCR6受体而改善的各种疾病、病状或病症。此类涉及CCR6受体的疾病、病状或病症可定义为发炎性/自体免疫疾病、病状或病症，其包括类风湿性关节炎；僵直性脊椎炎；脊椎关节炎；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；发炎性皮肤病症，例如红斑痤疮；克罗恩氏病(Crohn's disease)；溃疡性结肠炎；发炎性肠病；大肠急躁症；干眼病；多发性硬化症；全身性红斑狼疮；斯耶格伦氏病(disease)；自体免疫肝炎；原发性硬化性胆管炎；后眼色素层炎；过敏性结膜炎；胃肠道中的过敏性疾病；I型糖尿病及子宫内膜异位；已记录IL-17A含量升高的眼表疾病，例如睑板腺功能障碍；GVHD；移植物抗宿主疾病；自体免疫角膜炎；丝状角膜炎；风湿性关节炎的干眼综合征；无全身性疾病的干眼综合征；史蒂芬强森综合征(Stevens-Johnson syndrome)；牛皮癣，包括斑块型牛皮癣、点状牛皮癣、反转型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、红皮症型牛皮癣；自体免疫角膜炎；丝状角膜炎；自体免疫眼色素层炎；过敏性结膜炎；哮喘；胃肠道的过敏性疾病；T1D；子宫内膜异位；睑板腺功能障碍；移植物抗宿主疾病；青少年关节炎；青少年类风湿性关节炎；全身性发病类风湿性关节炎；少关节类风湿性关节炎；少关节青少年类风湿性关节炎；多关节类风湿性关节炎；肠病性关节炎；青少年赖特氏综合征(juvenile Reiter'sSyndrome)；僵直性脊椎炎；青少年僵直性脊椎炎；SEA综合征；反应性关节炎(反应性关节病)；牛皮癣性关节病；青少年肠病性关节炎；风湿性多肌痛；肠病性脊椎炎；青少年特发性关节炎(JIA)；青少年牛皮癣性关节炎；青少年类风湿性关节炎；全身性发作青少年类风湿性关节炎；急性胰脏炎；慢性胰脏炎；巨大细胞动脉炎；动脉粥样硬化；骨侵蚀；腹膜内脓肿(intraperotoneal abscess)；腹腔脓肿(intraperitoneal abscess)；和/或来自发炎性疾病的继发性骨关节炎。
此外，通过调节CCR6受体改善的此类疾病、病状或病症可定义为包括癌症，例如皮肤癌，例如黑素瘤(表面扩散性、结节性、恶性雀斑及肢端雀斑黑色素瘤)；晚期黑色素瘤；转移性黑色素瘤；默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)；卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)；基底细胞癌；鳞状细胞癌；及癌前皮肤病变，例如光化性角化症；肺癌，包括小细胞肺癌及非小(SCLC、NSCLC)，例如鳞状及非鳞状NSCLC；胸膜肺母细胞瘤及气管支气管肿瘤；膀胱癌，包括膀胱癌；尿道上皮细胞癌；间皮瘤；肾癌，包括肾细胞癌(RCC)，例如透明细胞RCC；***状RCC；嫌色细胞RCC；非透明细胞RCC；未分类RCC；转移性肾细胞癌；转移性肾透明细胞癌；肾实质癌；胃肠道癌，包括大肠直肠癌；转移性大肠直肠癌；家族性腺瘤性息肉病(FAP)；直肠癌；大肠癌；大肠直肠癌；大肠直肠腺癌；大肠直肠癌肝脏转移；遗传性非多发性息肉大肠直肠癌；食道癌；胃癌；晚期胃癌；胆囊癌；胆管癌；肝细胞癌；胰脏癌，例如胰脏腺癌或胰管(腺)癌；胰脏神经内分泌肿瘤；子宫内膜癌；卵巢癌；***癌，包括去势抗性***癌；脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管母细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤；周边神经外胚层肿瘤；寡星形细胞肿瘤；少突胶质瘤；室管膜肿瘤；多形性星形细胞瘤；毛细胞型星形细胞瘤；颅咽管瘤；脊髓肿瘤；脑干神经胶质瘤；中枢神经***非典型性畸胎样/横纹肌瘤；神经管母细胞瘤；中枢神经***生殖细胞肿瘤；颅咽管瘤；室管膜瘤；神经母细胞瘤；头颈癌，例如敏感性神经母细胞瘤；子***；晚期子***；乳癌，包括正常样、基底样、紧密连接蛋白-较低、HER2阳性、发光瘤A、发光瘤B及三阴性乳癌；怀孕乳癌及男性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；心脏肿瘤；胸腺癌；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)；原发性眼内B细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔大B细胞淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤；胃MALT淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经***淋巴瘤；塞扎里综合征(Sézary syndrome)及巨球蛋白血症；白血病，例如急性淋巴母细胞白血病；急性骨髓白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓白血病；毛细胞白血病；慢性骨髓白血病；成人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括***状甲状腺癌及甲状腺髓样癌绒毛膜癌；肉瘤，包括尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨癌，例如骨肉瘤；高度骨肉瘤；横纹肌肉瘤；尤文氏肉瘤；骨的恶性纤维组织细胞瘤；脊索瘤；软组织肉瘤；骨髓瘤；多发性骨髓瘤；唇癌；喉癌；下咽癌；舌癌；唾液腺癌；子***；子宫体癌；子宫内膜癌；绒毛膜癌；睾丸癌；尿道癌；支气管癌；基底细胞瘤；畸胎瘤；视网膜母细胞瘤；脉络膜黑色素瘤；***瘤；软骨肉瘤；肌肉瘤；脂肪肉瘤；纤维肉瘤；浆细胞瘤；肝癌；晚期肝癌；胃肠道基质肿瘤；神经内分泌肿瘤；胆管癌；阑尾癌；胃肠道类癌；类癌肿瘤；胰岛细胞肿瘤；小肠癌；胃癌；肾上腺皮质癌；副甲状腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；垂体肿瘤；***癌；肾盂及输尿管癌；睾丸癌；尿道癌；威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)；颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；输卵管癌；妊娠期滋养细胞肿瘤；原发性腹膜癌；***癌；外阴癌；下咽癌；喉癌；***状瘤癌；唇及口腔癌；转移性鳞状颈癌；口腔癌；鼻咽癌；口咽癌；副鼻窦及鼻腔及副鼻窦癌；副甲状腺癌；咽癌；咽喉癌；慢性骨髓增生性赘瘤；朗汉斯细胞组织细胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)；浆细胞赘瘤；骨髓发育不良综合征；骨髓增生性肿瘤；中线道瘤；病毒诱发的肿瘤；和/或涉及CCR6和/或CCL20介导的转移、趋化性、细胞黏附、跨内皮迁移、细胞增殖和/或存活期的疾病。
尤其，此类通过调节CCR6受体改善的疾病、病状或病症选自
●发炎性/自体免疫疾病、病状或病症，例如类风湿性关节炎；僵直性脊椎炎；脊椎关节炎；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；发炎性皮肤病症，例如红斑痤疮；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；大肠急躁症；发炎性肠病；干眼病；多发性硬化症；全身性红斑狼疮；斯耶格伦氏病；自体免疫肝炎；原发性硬化性胆管炎；包括斑块型牛皮癣、点状牛皮癣、反转型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、红皮症型牛皮癣；自体免疫角膜炎；丝状角膜炎；自体免疫眼色素层炎；过敏性结膜炎；哮喘；胃肠道的过敏性疾病；1型糖尿病(T1D)；子宫内膜异位；睑板腺功能障碍；和/或移植物抗宿主疾病；和/或
●癌症，例如淋巴瘤，包括T细胞淋巴瘤及原发性纵隔B细胞淋巴瘤；脑癌，包括神经胶质瘤及神经胶母细胞瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；大肠直肠癌；肝癌；肾细胞癌；肺癌，包括非小细胞肺癌及小细胞肺癌；胃癌；黑色素瘤，包括默克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌及恶性黑色素瘤；膀胱癌；头颈癌，包括鳞状细胞头颈癌；霍奇金氏淋巴瘤；子***；子宫内膜癌；大肠癌；胃肠道基质瘤；胰脏癌；***癌；白血病，包括急性骨髓白血病；卵巢癌；食道癌；间皮瘤；神经母细胞瘤；肉瘤，例如高度骨肉瘤；星形细胞瘤；骨髓瘤；尿道上皮癌，包括局部晚期及转移性尿道上皮癌；MSI-H或dMMR癌；直肠癌；喉癌；唾液腺癌；多发性骨髓瘤；胆管癌；口腔鳞状细胞癌；甲状腺癌；和/或食道胃接合部癌。
尤其，此类通过调节CCR6受体改善的疾病、病状或病症选自
●发炎性/自体免疫疾病、病状或病症，例如牛皮癣；牛皮癣性关节炎；类风湿性关节炎；僵直性脊椎炎；脊椎关节炎；发炎性皮肤病症，例如红斑痤疮；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；大肠急躁症；发炎性肠病；干眼病；多发性硬化症；全身性红斑狼疮；斯耶格伦氏病；自体免疫肝炎；和/或原发性硬化性胆管炎；具体而言，此类疾病、病状或病症为牛皮癣、牛皮癣性关节炎或发炎性肠病；且尤其可选自A1)牛皮癣或牛皮癣性关节炎；或A2)发炎性肠病；和/或
●癌症，例如淋巴瘤(例如T细胞淋巴瘤)；脑癌(例如神经胶质瘤或神经胶母细胞瘤)；乳癌；大肠直肠癌；肝癌；肾细胞癌；肺癌；和/或胃癌。
当用于预防/防治或治疗癌症时，此类用途包括式(I)化合物作为单一治疗剂的用途及其与一种或多种化学治疗剂和/或放射线疗法和/或靶向疗法(尤其与靶向疗法组合)组合的用途。
术语“放射线疗法(radiotherapy)”或“放射疗法(radiation therapy)”或“放射肿瘤学(radiation oncology)”是指电离放射预防/防治(辅助疗法)和/或治疗癌症的医疗用途；包括外部及内部放射线疗法。
术语“靶向疗法”是指用一种或多种抗肿瘤剂，例如对特定类型的癌细胞或基质细胞起作用的小分子或抗体来预防/防治(辅助疗法)和/或治疗癌症。一些靶向疗法阻断某些酶、蛋白质或与癌细胞的生长及扩散有关的其他分子的活动。其他类型的靶向疗法帮助免疫***杀死癌细胞(免疫疗法)；或抑制肿瘤中新血管的血管生成、生长及形成；或直接将有毒物质传递到癌细胞且将其杀死。尤其适合与式(I)化合物组合的靶向疗法的实例为免疫疗法，尤其为靶向计划性细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配体PD-L1的免疫疗法。
免疫疗法进一步是指(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制(包括共同抑制)信号的拮抗剂，其两者导致抗原特异性T细胞反应放大(通常称为免疫检查点调节剂)。某些刺激及抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合至共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-Hl(PD-Ll)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)及B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的另一膜结合配体家族为与同源TNF受体家族成员结合的分子的TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-lBBL、CD137(4-lBB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTpR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TLlA、TRAMP/DR3、EDAR、EDAl、XEDAR、EDA2、TNFRl、淋巴毒素a/TNFp、TNFR2、TNFa、LTPR、淋巴毒素a 1p2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
当与式(I)化合物组合使用时，术语“靶向疗法”尤其是指例如以下的药剂：
a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或阻断抗体(例如吉非替尼(Gefitinib)、埃洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、依考替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼单抗(Panitumumab)、扎芦木单抗(Zalutumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)及西妥昔单抗(Cetuximab))以及曲妥珠单抗(trastuzumab)(HERCEPTIN)；
b)RAS/RAF/MEK路径抑制剂(例如维罗非尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、毕尼替尼(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib)(AZD6244))；
c)詹纳斯(Janus)激酶(JAK)抑制剂(例如鲁索替尼(Ruxolitinib)、伊他替尼(Itacitinib)、莫罗替尼(Momelotinib))；d)芳香酶抑制剂(例如依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏氯唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole))；
e)信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”为选择性抑制癌细胞正常功能中的信号传导路径中的一个或多个重要步骤，由此引起细胞凋亡的药剂。适合STi包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制剂，例如STI 571达沙替尼(Dasatinib)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如激酶抑制剂(/>SSI-774)及抗体(Imclone：C225[Goldstein等人,Clin.Cancer Res.,1:1311-1318(1995)]，及Abgenix:ABX-EGF)；(iii)her-2/neu受体抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744,832(Kohl等人,Nat.Med.,1(8):792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶抑制剂或Akt路径，例如雷帕霉素(rapamycin)(参见例如Sekulic等人,Cancer Res.,60:3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，例如夫拉平度(flavopiridol)及UCN-O1(参见例如Sausville,Curr.Med.Chem.Anti-Cane.Agents,3:47-56(2003))；及(vi)磷脂酰基肌醇激酶抑制剂，例如LY294002(参见例如Vlahos等人,J Biol.Chem.,269:5241-5248(1994))。
f)血管生成抑制剂，尤其VEGF信号传导抑制剂，例如贝伐单抗(Bevacuzimab)(阿瓦斯汀(Avastin))、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、索拉非尼(Sorafenib)或阿西替尼(Axitinib)；
g)免疫检查点抑制剂(例如：抗PD1抗体，例如帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(兰洛利珠单抗(Lambrolizumab)，MK-3475)、纳武单抗(Nivolumab)、匹地利珠单抗(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MEDI0680、PDR001、SHR-1210；REGN2810、BGBA317、PF-06801591、MGA-012、TSR042、JS-001、BCD100、IBI-308、BI-754091；靶向PD-1的融合蛋白，例如AMP-224；小分子抗PD1药剂，例如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中所披露的化合物；抗PD1L抗体，例如BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、阿维鲁单抗(avelumab)(MSB0010718C)、度伐鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)；抗PDL2抗体，例如AMP224；抗CTLA-4抗体，例如伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)；抗淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抗体，例如瑞拉利单抗(Relatlimab)(BMS-986016)、IMP701、IMP731、MK-4280、ImmuFact IMP321；抗T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)抗体，例如MBG453、TSR-022；具有Ig及ITIM结构域(TIGIT)抗体的抗T细胞免疫受体，例如RG6058(抗TIGIT，MTIG7192A)；抗杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)，例如利瑞鲁单抗(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)、半乳糖凝集素拮抗剂(例如半乳糖凝集素-1、半乳糖凝集素-9)、BTLA；
h)疫苗接种方法(例如树突状细胞疫苗接种、DNA、肽或蛋白疫苗接种(例如用gp100肽或MAGE-A3肽)以及重组病毒；
i)再次引入经遗传修饰以分泌免疫调节因子，例如颗粒球单核球群落刺激因子(GMCSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(GVAX)或Fms相关的酪胺酸激酶3(Flt-3)配体基因转染的肿瘤细胞疫苗(FVAX)或基于Toll样受体增强的GM-CSF肿瘤的疫苗(TEGVAX)的患者来源或同种异体(非自体)癌细胞；
j)基于T细胞的过继性免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)工程改造的T细胞(例如CTL019)；
k)基于细胞因子或免疫细胞因子的疗法(例如干扰素α、干扰素β、干扰素γ、介白素2、介白素6、介白素10、介白素15、TGF-β)；
l)Toll样受体(TLR)激动剂(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、莫托莫德(motolimod)、葡萄哌喃糖基脂质A、CpG寡脱氧核苷酸)；
m)沙力度胺(Thalidomide)类似物(例如来那度胺(Lenalidomide)、泊利度胺(Pomalidomide))；
n)T细胞共刺激受体活化剂(例如抗CD137/4-1BB抗体，例如BMS-663513(乌瑞芦单抗(urelumab))、乌托米单抗(Utomilumab)(PF-05082566)；抗OX40/CD134(肿瘤坏死因子受体超家族，成员4)(例如RG7888(MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI6383、MEDI0562)，抗OX40-配体/CD252；抗糖皮质激素诱发的TNFR家族相关基因(GITR)(例如TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156、BMS-986153)、反CD40(TNF受体超家族成员5)抗体(例如达西组单抗(Dacetuzumab)(SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗CD-40配体抗体(例如BG9588)；抗CD27抗体，例如瓦利鲁单抗(Varlilumab)；抗CD28抗体；抗ICOS抗体；
o)结合肿瘤特异性抗原的分子以及T细胞表面标记物，例如双特异性抗体或抗体片段，抗体模拟蛋白质，例如经设计的锚蛋白重复蛋白(DARPINS)、双特异性T细胞接合子(BITE，例如AMG103、AMG330)；
p)靶向群落-刺激因子-1受体(CSF-1R)的抗体或小分子量抑制剂(例如依米妥珠单抗(Emactuzumab)(RG7155)、卡比利珠单抗(Cabiralizumab)(FPA-008)、PLX3397)；
q)靶向自然杀手细胞上免疫细胞检查点的药剂，例如针对杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的抗体，例如利瑞鲁单抗(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)；
r)靶向腺苷受体或将三磷酸腺苷(ATP)转化为腺苷的核酸外切酶CD39及CD73的药剂，例如MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509；CPI-444(腺苷A2a受体拮抗剂)；
s)趋化因子受体(包括CCR2或CCR4)的拮抗剂；
t)补体***调节剂v)消耗或抑制T调节细胞(例如使用抗CD25单株抗体(例如达利珠单抗(daclizumab))或通过活体外抗CD25颗粒消耗)或逆转/防止T细胞失能或衰竭的药剂。
当与式(I)化合物、免疫检查点抑制剂及尤其靶向PD-1受体或其配体PD-L1的那些组合使用时为优选的。
术语“化学疗法”是指用一种或多种细胞毒性抗肿瘤剂(“细胞毒性化学治疗剂”)治疗癌症。化学疗法常常结合例如放射疗法或手术的其他癌症治疗使用。该术语尤其是指通过杀死迅速***(大部分癌细胞的主要特性之一)的细胞来起作用的常规细胞毒性化学治疗剂。化学疗法可每次使用一种药物(单剂化学疗法)或一次使用若干药物(组合化学疗法或多化学疗法)。使用仅在曝光时方转变成细胞毒活性的药物的化学疗法称为光化学疗法或光动力疗法。
如本文所使用，术语“细胞毒性化学治疗剂”或“化学治疗剂”是指诱发细胞凋亡或坏死性细胞死亡的活性抗肿瘤剂。
当与式(I)化合物组合使用时，该术语尤其是指常规细胞毒性化学治疗剂，例如：1)烷基化剂(包括但不限于氮芥、亚乙基亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲及三氮烯)，例如尿嘧啶芥、甲基二(氯乙基)胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲菌素、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、甲基苄肼、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺；尤其替莫唑胺)；2)铂药物(例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin))；3)抗代谢药物(例如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、喷司他丁(pentostatine)、卡培他滨(capecitabine)、6-巯基嘌呤、甲胺喋呤、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed)；4)抗肿瘤抗生素(例如道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依达霉素(idarubicin)、放线菌素-D、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素-C或米托蒽醌(mitoxantrone)；5)有丝***抑制剂(例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)或雌莫司汀(estramustine))；或6)拓朴异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康(elomotecan))。细胞毒性剂也为适合的，例如生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；喃氟啶(tegafur)；及造血生长因子。
当与式(I)化合物组合使用时，优选细胞毒性化学治疗剂为以上提及的烷基化剂(特别为福莫司汀(fotemustine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、达喀尔巴嗪及其前药，例如尤其替莫唑胺或这些化合物的医药学上可接受的盐；尤其替莫唑胺)；有丝***抑制剂(尤其太平洋紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆；或这些化合物的医药学上可接受的盐；尤其太平洋紫杉醇)；铂药物(尤其顺铂、奥沙利铂及卡铂)；以及依托泊苷及吉西他滨。
为了避免任何疑义，若化合物描述为可用于预防或治疗某些疾病、病状或病症，则此类化合物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药剂。
本发明还涉及一种用于预防或治疗上文和/或下文中所提及的疾病、病状或病症的方法，其包含单独或与其他药理学活性化合物和/或疗法组合向对象施用医药活性量的上文或/和下文中所描述的化合物。
在本发明的一优选实施例中，式(I)化合物的施用量介于每天1mg与1000mg之间，具体而言每天5mg与500mg之间，更具体而言每天25mg与400mg之间，尤其每天50mg与200mg之间。
术语“预防”的含义也可理解为“防治”。
式(I)化合物的制备
本发明的另一方面为一种用于制备式(I)化合物的方法。根据本发明的式(I)的化合物可根据实验部分中所描述的方法，通过类似方法，或根据下文所概述的一般反应顺序由市售或熟知的起始物质制备。如下文所使用，术语“R1”、“R2”、“R3a”、“R3b”、“R4”、“R5”及“Q”可自式(I)中的相应定义推论出或明确地/隐含地定义于本文中。术语“R”定义于下文中的流程中。为避免疑问，该术语的含义可不同于用于指代式(I)中的Q的取代基的术语“R”的含义。本文所使用的其他缩写经明确定义，或如实验部分中所定义。保护基的使用为本领域所熟知(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。所得化合物也可以本身已知的方式转化成盐、尤其是其医药学上可接受的盐。
通用制备途径：
式(I)化合物可以式(A1)的中间物为起始物质制备(其中PG表示胺保护基，例如Boc)，其在标准条件(例如，DIPEA、DCM、RT)下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应得到式(A2)的温勒伯(Weinreb)酰胺衍生物(流程A)。在与式(A3)化合物(其中X为卤化物，例如溴)反应后，在约-78℃的温度下在含正丁基锂的THF存在下产生式(A4)的醛衍生物，其可进一步与式(A5)的溴衍生物反应，类似地在约-78℃的温度下使用含正己基锂的THF，得到式(A6)的叔醇中间物。在此阶段，可通过HPLC或SFC在手性固定相上进行手性分离，得到式(A6)的对映异构性纯中间物。保护基在标准条件下的裂解，例如在Boc保护基的情况下在约室温的温度下用含HCl的二噁烷处理，可得到式(A7)的游离NH衍生物，其取决于取代基R4及R5可为式(I)的最终实例。可在标准条件下，例如使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN作为还原剂，在例如DIPEA或TEA的碱存在下或在例如乙酸的酸存在下，在例如DCM、MeOH、THF或二噁烷或其混合物的溶剂中及在约室温的温度下，用式(A7)的胺及式(A8)的醛或式(A9)的酮进行还原胺化步骤，得到式(I)化合物。替代地，在例如TEA、DIPEA或Cs2CO3的碱存在下，在例如MeOH、THF或DMF的溶剂中，在0℃至70℃的温度下，式(A7)的中间物可与式(A10)的反应物(其中X为碘或溴)烷基化，得到式(I)化合物。此外，其中R2为环丙基的式(I)化合物可通过在含AcOH的MeOH存在下且在室温下，使用NaBH3CN与(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷偶合来制备。
替代地，式(I)化合物可根据流程B中所描述的程序制备，其中式(A4)的酮及式(B6)的溴氰基吡啶(其中Q为CH、CMe、CF或CCl)于溶剂(例如THF)中的溶液可在约-78℃的温度下经正己基锂处理。所得式(B1)的中间物可通过在例如DIPEA或K2CO3的碱存在下，在例如DMSO或EtOH的溶剂中，在约室温的温度下，经羟胺处理转化为式(B2)的胺肟。式(B2)的胺肟可以两种互变异构形式存在，其中6元杂芳基的取代基表示-C(NH2)＝N-OH或-C(＝NH)-NH-OH。式(B2)的胺肟可在涉及在乙酸中使用乙酸酐进行乙酰化、随后氢化(在Pd/C存在下)的逐步程序中转化成式(B3)的脒。在式(A6)或式(I)化合物中的***环的形成可通过2步一锅程序来达成，其中式(B3)的脒可在标准酰胺偶合条件(HATU、DIPEA、DMF)下偶合至式(B4)的羧酸，随后在约80℃的高温下与式(B5)的肼形成环。根据流程A中所描述的程序，脱除保护基及氮杂环丁烷环的N-烷基化可在此阶段或在更早阶段进行。
获得式(I)化合物或式(A6)的中间物(其中R3a表示C1-5烷基、C1-3氟烷基或C3-5环烷基)的另一方式涉及式(I)的溴苯基化合物或式(A6)的中间物，其中R3a表示溴且R3b表示氢(流程C)。在铃木(Suzuki)条件(Pd催化剂及碱于甲苯/水中)下，其可偶合至式(C1)的硼物种，其中BX表示BF3K、Bpin或B(OH)2，R3a表示C1-5烷基、C1-3氟烷基或C3-5环烷基，得到式(I)化合物或式(A6)的中间物，其中两个物种中，R3a表示C1-5烷基、C1-3氟烷基或C3-5环烷基且R3b表示氢。
式(A5)的溴吡啶建构嵌段可根据流程D中所描绘的程序合成。其制备需要流程B的上下文中已描述的以式(D1)的脒为起始物质的***环形成。
式(A1)、(A3)、(A8)、(A9)、(A10)、(B4)、(B5)、(B6)、(C1)、(D1)的反应物为市售的或可根据公开方案合成。
每当式(I)化合物呈对映异构体的混合物形式获得，该对映异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离：例如通过形成及分离非对映异构体盐或通过HPLC在手性固定相上。对映异构分离可由式(I)化合物或在更早阶段进行。
视纯化条件而定，式(I)的中间物及化合物可经分离为游离碱或盐，例如甲酸盐或氢氯酸盐。若适用，则本领域技术人员已知的方法可用于分离游离形式。
实验部分：
缩写(如本文及上文说明书中所用)：
Ac 乙酰基
anal 分析
anh 无水
aq 水性/水溶液
Boc 叔丁氧基羰基
Bu 正丁基
BSA 牛血清白蛋白
A Pd G3甲磺酸[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
CC 管柱色谱
CV 管柱体积
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
FLIPR 荧光成像盘式读取器
Fluo-8-AM 乙酰氧基甲基2-[N-[2-(乙酰氧基甲氧基)-2-氧代乙基]-4-[3-(乙酰氧基甲氧基)-6-氧代二苯并哌喃-9-基]-2-[2-[2-[双[2-(乙酰氧基甲氧基)-2-氧代乙基]氨基]苯氧基]乙氧基]苯胺基]乙酸盐
eq 当量
g 公克
HATU 3-氧化六氟磷酸(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶
HEK 人胎肾
Hex 正己基
h 小时
Hep 庚烷
iPr 异丙基
HPLC 高效液相色谱
LC-MS 液相色谱质谱
[M] 分子质量
M 摩尔浓度[摩尔/L-1]
Me 甲基
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
org 有机
Pd/C 钯/碳
PG 保护基
pin 频哪醇
prep 制备型
RT 室温
rxn 反应
sat 饱和
SFC 超临界流体色谱
soln 溶液
t 时间
丙膦酸酐
TEA 三乙胺
tR 保留时间
THF 四氢呋喃
I.化学物质
以下实例说明本发明的生物活性化合物的制备但完全不限制其范围。
通用：所有温度以摄氏度(℃)陈述。除非另外指示，否则反应在氩气氛围下在室温下发生且在配备有磁性搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶或可密封管中进行。
所使用的表征方法：
已使用以下洗脱条件获得LC-MS保留时间：
I)LC-MS(A):
40℃恒温的Zorbax RRHD SB-Aq，1.8μm，2.1×50mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％ TFA；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为0.8mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 1.2 1.9 2.1
溶剂A(％) 95 5 5 95
溶剂B(％) 5 95 95 5
已使用以下洗脱条件获得手性HPLC/SFC保留时间：
I)手性SFC(A)：
使用40℃恒温的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
II)手性SFC(B)：
使用40℃恒温的CHIRALPAK ID,5μm,4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为65％(A)/35％(B)。
III)手性SFC(C)：
使用40℃恒温的Chiralcel OD-D，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH/1/1。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为70％(A)/30％(B)。
IV)手性SFC(D)：
使用40℃恒温的ChiralCel OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为65％(A)/35％(B)。
V)手性SFC(E)：
使用40℃恒温的ChiralCel OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为75％(A)/25％(B)。
VI)手性SFC(F)：
使用40℃恒温的ChiralPak ID,5μm,4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH/DEA 50/50/0.1。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为65％(A)/35％(B)。
VII)手性SFC(G)：
使用40℃恒温的CHIRALCEL OJ-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。洗脱剂流动速率为4mL/min，等度溶剂比例为95％(A)/5％(B)。
VIII)手性SFC(H)：
使用40℃恒温的CHIRALPAK IH，5μm，4.6×250mm管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN+EtOH 1/1。洗脱剂流动速率为4mL/min，操作持续时间为5分钟且等度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
所使用的纯化方法：
所使用的制备型LC-MS方法：
已使用下文所描述的条件进行通过制备型LC-MS的纯化。
I)制备型LC-MS(I)：
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％甲酸(25％)。自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
II)制备型LC-MS(II)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％ NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 0.01 3.5 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 70 70 5 5 70 70
溶剂B(％) 30 30 95 95 30 30
III)制备型LC-MS(III)
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％ NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
IV)制备型LC-MS(IV)
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％ NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
V)制备型LC-MS(V)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
VI)制备型LC-MS(VI)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 0.01 3 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 95 95 50 5 5 95 95
溶剂B(％) 5 5 50 95 95 5 5
VII)制备型LC-MS(VII)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
VIII)制备型LC-MS(VIII)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 0.01 3.5 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 70 70 5 5 70 70
溶剂B(％) 30 30 95 95 30 30
IX)制备型LC-MS(IX)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
X)制备型LC-MS(X)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱剂流动速率为75mL/min，且自洗脱开始随着时间t变化的洗脱混合物比例的特征概述于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
时间(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
所使用的制备型手性SFC及HPLC方法：
已使用下文所描述的条件进行通过制备型手性SFC及HPLC的纯化。
I)制备型手性SFC(I)：
使用40℃恒温的ChiralCel OD-H(5μm,30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO2/MeOH90/10，以160mL/min的流动速率运行。
II)制备型手性SFC(II)：
使用40℃恒温的ChiralPak ID(5μm,30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO2/MeCN:EtOH:DEA 80:80:0.1 80/20，流动速率为160mL/min。
III)制备型手性SFC(III)：
使用40℃恒温的ChiralCel OD-H(5μm,30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO2/MeCN:EtOH 1:1 70/30，流动速率为160mL/min。
IV)制备型手性SFC(IV)：
使用40℃恒温的ChiralCel OD-H(5μm,30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO2/(MeCN:EtOH:DEA 50:50:0.1)65/35，流动速率为160mL/min。
V)制备型手性SFC(V)：
使用40℃恒温的ChiralCel OD-H(5μm,30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO2/(MeCN:EtOH:DEA 50:50:0.1)75/25，流动速率为160mL/min。
VI)制备型手性SFC(VI)：
使用40℃恒温的ChiralPak ID(5μm,30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO2/(MeCN:EtOH:DEA 50:50:0.1)65/35，流动速率为160mL/min。
VII)制备型手性SFC(VII)：
使用40℃恒温的ChiralCel OJ-H(5μm,30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO2/MeOH95/5，流动速率为160mL/min。
VIII)制备型手性SFC(VIII)：
使用40℃恒温的(R,R)Whelk-O1(5μm,30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO2/(MeCN:EtOH:DEA 50:50:0.1)60/40，流动速率为160mL/min。
IX)制备型手性SFC(IX)：
使用40℃恒温的ChiralPak IH(5μm,30×250mm)管柱。洗脱溶剂为CO2/50％MeCN-50％EtOH 85/15，以160mL/min的流动速率运行6分钟。
制备式A2的中间物
A2.1 3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下在水浴冷却下，向1-Boc-3-甲基氮杂环丁烷羧酸(20g)于DCM(500mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.97g)、DIPEA(54mL)及于DCM 1.72M(68mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液2小时30分钟，随后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各相，且将有机层用柠檬酸(10％)及水洗涤。然后用1×DCM再萃取水层。经合并的有机层经MgSO4干燥，滤出，真空浓缩且在高真空条件下干燥，得到24.9g呈棕色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:259.29
制备式A4的中间物
在氩气下向冷却至-78℃的溴化物A3(1.3eq)于无水THF(1.6至2.6mL/mmol)中的溶液中逐滴添加BuLi(2.5M于己烷中，1.2eq)，同时保持内部温度低于-70℃(制备中间物A4.6时除外，其中BuLi已换成己基锂)。所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴添加温勒伯酰胺(Weinreb amide)A2(1eq)于无水THF(0.9至1.1mL/mmol)中的溶液，同时保持内部温度低于-70℃。使所得溶液升温至室温且搅拌直至反应完成。用水淬灭反应混合物且用DCM萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且蒸发至干燥。所得粗物质通过CC使用来自的/>Silica D或Snap KP-SIL预填充滤筒及用Hep/EA洗脱进行纯化。
制备式A5的中间物
A5.1 3-溴-5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶
将DMF(40.2mL)及DIPEA(4.61mL)添加至5-溴吡啶-3-甲脒盐酸盐(2g)、四氢哌喃-4-羧酸(1387mg)及HATU(3.36g)中。将溶液在室温下搅拌隔夜。随后添加环丙基肼盐酸盐(1.38g)且随后添加AcOH(4.61mL)且在80℃下搅拌混合物。随后该混合物用EA稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，随后用水及盐水洗涤。经合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩且通过CC(110g球形氨基，A:Hep，B:EA；梯度(％B)；12-50，4.3CV)纯化，得到1.88g呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:350.94
制备式A6的中间物
在氩气下向冷却至-78℃的酮A4(1eq)及溴化物A5.1(1.0至1.1eq)于无水THF(3.4至9mL/mmol)中的溶液中逐滴添加己基锂(2.3M于己烷中，1.05至1.3eq)，同时保持内部温度低于-70℃。将所得溶液在低于-70℃搅拌直至反应完成，用水淬灭且用EA萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。所得粗产物使用KP-Amino或Snap KP-SIL预填充来自/>的滤筒及用Hep/EA(A6.1-A6.3)或DCM/MeOH(A6.15)洗脱。必要时，通过制备型LC-MS使用方法III进行另外纯化。A6.16另外通过制备型手性SFC(III)(手性SFC(C)：tR＝2.43min，第二洗脱异构体)纯化。A6.25通过制备型LC-MS方法X纯化。
向中间物B3.1(1eq.)、羧酸(1.2eq.)、分子筛(3A，450mg/mmol B3.1)及HATU(1.2eq.)于DMF(4mL/mmol B3.1)中的混合物中添加DIPEA(4eq.)。在室温下搅拌2.5小时后，添加羧酸(1.2eq.)及HATU(1.2eq.)于DMF(2mL/mmol B3.1)中的预混合溶液且再搅拌混合物一小时，直至中间物形成完成。随后向混合物中添加经取代的肼(1.5eq.)及AcOH(10eq.)。在85℃下搅拌反应物1小时或直至中间物完全转化。在冷却至室温后，混合物用EA稀释，用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型LC-MS使用下表中列出的条件进行纯化。
/>
向对应中间物B3(1eq.)、羧酸(1.2eq.)、分子筛(3A，450mg/mmol B3.1)及HATU(1.2eq.)于DMF(4mL/mmol B3)中的混合物中添加DIPEA(4eq.)。在室温下搅拌1小时后且在起始物质不完全转化的情况下，添加羧酸(1.2eq.)及HATU(1.2eq.)于DMF(2mL/mmol B3)中的预混合溶液且再搅拌混合物一小时，直至中间物形成完成。随后向混合物中添加经取代的肼(1.5eq.)及AcOH(10eq.)。在85℃下搅拌反应物1小时或直至中间物完全转化。在冷却至室温后，混合物用EA稀释，用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过制备型LC-MS使用下表中列出的条件进行纯化。
制备式A7的中间物
向中间物A6(1eq)于二噁烷(4至5mL/mmol)中的溶液中添加HCl(4M于二噁烷中，8eq)。将反应混合物在室温下搅拌1至2小时且蒸发至干燥，得到粗产物盐酸盐。A7.28及A7.29的反应混合物不蒸发至干燥，而是通过分别添加饱和NaHCO3水溶液及1N NaOH中和至pH 8至10，随后用DCM萃取。将经合并的有机层蒸发且在高真空条件下干燥。
/>
/>
制备式B1的中间物
B1.1 3-[(R)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向烧瓶中装入中间物A4.4(10.0g)、5-溴-3-氰基吡啶(7.49g)及THF(100mL)，且将混合物冷却至-78℃，随后经30分钟逐滴添加己基锂于己烷中的溶液(2.3M，17.8mL)。在-78℃下搅拌1小时后，移除冷却浴且通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。升温至室温后，混合物用EA稀释且用水及盐水连续洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状的粗物质。使残余物进行CC(CombiFlash，RediSep 330g SiO2，梯度Hep/EA 9:1至5:5，在200mL/min下经30分钟)，得到黄色非晶形固体，其通过制备型LC-MS(I)进一步纯化，随后通过制备型手性SFC(I)分离对映异构体，得到3.22g所需产物(灰白色固体)作为第二洗脱对映异构体。LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:422.28。手性SFC(A)：tR＝2.21min。
B1.2 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱腈
B1.2.1 5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-烟碱腈
用HCl(4M于二噁烷中，8.9mL)处理中间物B1.1(0.5g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时且蒸发至干燥，得到呈米色粉末状的粗产物盐酸盐。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:321.92。
B1.2.2 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱腈
向中间物B1.2.1(0.55g)于无水二噁烷(24mL)中的溶液中添加DIPEA(1.1mL)、甲醛(37％溶液于H2O中，0.15mL)及NaBH(OAc)3(741mg)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，用NaOH(1M)淬灭且用EA萃取。经合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。所得粗产物通过CC使用KP-Amino D预填充来自/>的滤筒且用EA/MeOH洗脱进行纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(0.34g)。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:336.09。
B1.3 3-[(R)-(5-氰基-6-氟-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
根据B1.1中所描述的程序，使用中间物A4.4(2.00g)及5-溴-2-氟烟碱腈(1.73g)合成中间物B1.3。处理后，粗产物通过CC(CombiFlash，RediSep 330g SiO2，梯度nHept/EtOAc 100/0至60/40)，随后通过制备型LC-MS(Zorbax管柱SB-AQ，7μm OBD，50×150mm，梯度(含0.5％甲酸的H2O)/MeCN 60/40至25/75，在150mL/min下经8分钟)，得到呈外消旋体形式的产物(630mg)。通过手性SFC(方法I)进一步纯化得到呈白色固体及对映异构性纯的产物(282mg)。LC-MS(A):tR＝1.08min；[M+H]+:440.32。分析型手性SFC(A)：1.99min。
B1.4 3-[(R)-(5-氰基-6-甲基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
根据B1.3中所描述的程序，使用中间物A4.4(2.00g)及5-溴-2-甲基烟碱腈(1.68g)合成中间物B1.4。处理后，粗产物通过CC(CombiFlash，RediSep 220g SiO2，梯度nHept/EtOAc 100/0至50/50)，随后通过制备型LC-MS(Zorbax管柱SB-AQ，7μm OBD，50×150mm，梯度(含0.5％甲酸的H2O)/MeCN 60/40至30/70，在150mL/min下经8分钟)，得到呈外消旋体形式的产物(1.73g)。通过手性SFC(方法VII)进一步纯化得到呈白色固体及对映异构性纯的产物(619mg)。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:436.34。分析型手性SFC(G)：1.82min。
B1.5 3-[(R)-(6-氰基-哒嗪-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
B1.5.1 3-[(6-氯-哒嗪-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
以中间物A4.4(10g)及5-溴-3-氯哒嗪(7.1g)为起始物且遵循中间物B1.1中所描述的程序，然而使用甲苯而非THF作为溶剂来合成标题化合物(4.0g，米色固体)。通过CC(Biotage,SNAP 340g，溶剂A：Hep；溶剂B:EA；％B的梯度:0至50)纯化粗物质。LC-MS(A):tR＝1.06min；[M+H]+:432.08。
B1.5.2.3-[(R)-(6-氯-哒嗪-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物通过实例B1.5.1的手性分离使用制备型手性SFC(IX)得到。LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:432.22；手性SFC(H):2.72min。B1.5.3 3-[(R)-(6-氰基-哒嗪-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将中间物B1.5.2(140mg)、锌粉(75mg)、氰化锌(62mg)、Pd2(dba)3(21mg)、dppf(103mg)于DMF(1.5mL)中的悬浮液回流加热1小时45分钟。使反应混合物冷却至室温且用H2O及DCM稀释。分离各层，且用DCM萃取水相(3x)。经合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。通过制备型LC-MS(VII)纯化得到49mg呈米色固体状的所需产物。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:423.24。
B1.6 3-{(R)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向烧瓶中装入中间物A4.3(800mg)、5-溴-3-氰基吡啶(424mg)及THF(53mL)，且将混合物冷却至-78℃，随后经15分钟逐滴添加BuLi于己烷中的溶液(2.5M，1.24mL)。在-78℃下搅拌30分钟后移除冷却浴，且通过添加水淬灭反应混合物。混合物用EA萃取且经合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状的粗物质。残余物进行CC(Biotage 50g SiO2，梯度Hep/EA 12％至100％)，得到黄色泡沫，其通过制备型LC-MS(VIII)进一步纯化，随后通过制备型手性SFC(I)分离对映异构体，得到0.15g所需产物作为第二洗脱对映异构体。LC-MS(A):tR＝1.06min；[M+H]+:488.05。手性SFC(A):tR＝1.78min。
B1.7 5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-烟碱腈
以中间物B1.6(134mg)为起始物质且遵循对于中间物B1.2所描述的两步骤程序来合成标题化合物。分离出呈白色泡沫状的粗产物(74mg)。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:401.97。
制备式B2的中间物
B2.1 3-[(R)-羟基-[5-(N-羟基甲脒基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(或其互变异构形式(R,Z)-3-(羟基(5-(N'-羟基甲脒基)吡啶-3-基)(4-异丙基苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯)
向中间物B1.1(1.00g)及羟胺盐酸盐(247mg)于DMSO(5mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA(0.81mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在完全转化后，将其缓慢(10分钟)转移至含有用冰浴冷却的水的烧瓶中。在室温下搅拌所得白色悬浮液30分钟。过滤混合物，且用水洗涤残余物三次，在高真空条件下干燥隔夜，随后在45℃下真空干燥。得到白色固体(1.09g)。LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:455.31。
B2.2 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-N-羟基-烟酰胺
在室温下搅拌中间物B1.2(372mg)、羟胺盐酸盐(234mg)及K2CO3(613mg)于EtOH(8.1mL)中的悬浮液5小时。将其过滤且真空浓缩滤液，得到呈白色粉末状的粗产物标题化合物(497mg)。LC-MS(A):tR＝0.54min；[M+H]+:369.04。
B2.3 3-[(R)-[6-氟-5-(N-羟基甲脒基)-吡啶-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
根据对于B2.1所描述的程序，使用中间物B1.3(279mg)、羟胺盐酸盐(66mg)及DIPEA(0.22mL)制备标题化合物。粗产物通过制备型LC-MS(V)纯化，得到呈淡黄色固体状的所需产物(61mg)。LC-MS(A):tR＝0.87min；[M+H]+:473.30。
B2.4 3-[(R)-羟基-[5-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
根据对于B2.1所描述的程序，使用中间物B1.4(619mg)、羟胺盐酸盐(148mg)及DIPEA(0.49mL)制备标题化合物。为推动转化至完成，再添加羟胺及DIPEA若干次。粗产物通过制备型LC-MS(VI)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(207mg)。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:469.38。
B2.5 3-[(R)-羟基-[6-(N-羟基甲脒基)-哒嗪-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下搅拌中间物B1.5(49mg)、羟胺盐酸盐(24.4 4mg)及K2CO3(64mg)于EtOH(0.84mL)中的悬浮液20小时。将其过滤且真空浓缩滤液，得到呈淡棕色固体状的粗产物标题化合物(63mg)。LC-MS(A):tR＝0.92min；[M+H]+:456.28。
B2.6 5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-N-羟基-烟酰胺
以中间物B1.7(72mg)为起始物质且遵循对于中间物B2.2所描述的两步骤程序来合成标题化合物。分离出呈白色泡沫状的粗产物(74mg)。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:435.18。
制备式B3的中间物
B3.1 3-[(R)-(5-甲脒基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向中间物B2.1(400mg)于AcOH(15mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.11mL)。在室温下搅拌溶液45分钟。添加钯/活性碳(10％，湿式(50％)，20mg)且在室温下氢化混合物1小时15分钟。经硅藻土过滤反应混合物，用AcOH洗涤残余物且经合并的滤液在真空下浓缩，得到呈无色非晶形固体状的粗物质。粗产物用制备型LC-MS(V)进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(265mg)。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:439.29。
B3.2 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟酰胺
以中间物B2.2(497mg)为起始物质且遵循对于中间物B3.1所描述的合成程序来合成标题化合物，不同之处在于乙酰化步骤在室温下进行2小时且在室温下氢化18小时。分离出呈黄色泡沫状的粗产物(216mg)。LC-MS(A):tR＝0.50min；[M+H]+:353.04。
B3.3 3-[(R)-(5-甲脒基-6-氟-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
由中间物B2.3(57mg)根据对于B3.1(乙酰化1小时，氢化2小时)所描述的程序合成标题化合物。粗产物通过制备型LC-MS(V)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(45mg)。LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:457.36。
B3.4 3-[(R)-(5-甲脒基-6-甲基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
根据对于B3.1(乙酰化30分钟，氢化1.5小时)所描述的程序由中间物B2.4(80mg)合成标题化合物，得到呈白色泡沫状的所需产物(75mg)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:453.38。
B3.5 3-[(R)-(6-甲脒基-哒嗪-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
由中间物B2.5(52mg)根据对于B3.1(乙酰化17小时，氢化23小时)所描述的程序合成标题化合物。在反应完成后，过滤反应混合物，通过添加1N NaOH使滤液碱化至pH 12且用DCM(3x)萃取。经合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈微黄色固体状的所需产物(75mg)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:440.28。
B3.6 5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-烟酰胺
以中间物B2.6(70mg)为起始物质且遵循对于中间物B3.1所描述的合成程序来合成标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.53min；[M+H]+:419.23。
制备式B4的中间物
B4.1 3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸
向3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈(150mg)于EtOH(2.3mL)中的溶液中添加水(0.5mL)及NaOH水溶液(10.8M，0.65mL)。在75℃下搅拌反应混合物2小时。在冷却至室温后，用HCl水溶液(6.8M，约1mL)酸化(pH 2-3)混合物。混合物用EA萃取四次，经合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(180mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ＝12.2(br s,1H),4.54(t,J＝5.6Hz,1H),3.37(d,J＝5.4Hz,2H),1.81(s,6H)ppm。
制备实例1至4及38
向中间物A7(1eq)于无水二噁烷(18.3mL/mmol)中的溶液中添加DIPEA(3eq)、甲醛(37％溶液于H2O中，1.5eq)及NaBH(OAc)3(2.6eq)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟至1小时，用NaOH(1M)淬灭且用EA萃取。经合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。所得粗产物通过制备型LC-MS使用下表中所列的条件纯化，随后如下表中所指示通过制备型手性SFC进行纯化。纯对映异构体的特征在于分析型手性SFC(其方法及以分钟为单位的保留时间(tR手性)提供于下表)及分析型LC-MS(方法A，以分钟为单位的保留时间(tR LC-MS)及下表中所指示的质量观测值)。
制备实例5至7
用氩气冲洗实例1(1eq)、有机硼烷(2eq)、A Pd G3(0.1eq)及Cs2CO3(3eq)于甲苯(5mL/mmol)及水(0.5mL/mmol)的混合物中的混合物，在100℃下在密封小瓶中加热且搅拌18小时。将反应混合物用EA稀释且用NaOH(1M)及盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗产物通过制备型LC-MS使用下表中所指示的方法纯化。
制备实例8至12
向中间物B3.2(1eq)、羧酸(1.5eq)及HATU(1.1eq)于DMF(5mL/mmol)中的混合物中添加DIPEA(4eq)。在室温下搅拌1至1.5小时直至中间物完全形成后，在室温下添加环丙基肼盐酸盐(1.5eq)及AcOH(10eq)。在80℃下搅拌反应物20分钟至18小时。冷却至室温后，混合物用EA稀释，用1M NaOH水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗产物通过制备型LC-MS使用下表中列出的条件进行纯化。
制备实例13：4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
向实例10(1eq)于MeOH(8.6mL/mmol)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.5eq)及H2O(4.3mL/mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩且分配于EA与半饱和NH4Cl水溶液之间。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈淡黄色油状残余物状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:570.16
制备实例14至33、39、40、48及51
向中间物A7(1eq.)于二噁烷(10mL/mmol)中的溶液中添加TEA(2eq.)或AcOH(1.5eq；对于实例48)、甲醛水溶液(37重量％，2eq.)及NaBH(OAc)3(1.5eq.)。在室温下搅拌混合物隔夜以达成起始物质的完全转化。过滤反应混合物且在真空下浓缩，随后通过制备型LC-MS纯化，得到所需化合物。制备型LC-MS方法提供于下表中。另外通过手性SFC(VIII)纯化实例39以将产物与未反应的起始物质分离。
/>
/>
制备实例34：(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
在室温下向中间物A7.4(30mg)于MeOH(1mL)、AcOH(100μL)及丙酮(44.4μL)中的溶液中添加NaB(OAc)3H(44mg)。在室温下搅拌所得悬浮液3小时30分钟，随后用水淬灭，用MeOH稀释且通过制备型LC-MS(III)纯化，得到7mg呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:530.20
制备实例35至37及49
实例35：(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
在室温下向中间物A7.4(30mg)于MeOH(1mL)中的溶液中添加TEA(36.4μL)，随后添加1,1-二氟-2-碘乙烷(39μL)。在65℃下振荡溶液101小时，随后使其冷却，用MeOH及水稀释且通过制备型LC-MS(III)纯化，得到6mg呈灰白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:552.10
实例36：2-{3-[(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基}-乙醇
标题化合物根据实例35中所描述的程序使用2-碘乙醇(17.5μL)，搅拌70小时且通过制备型LC-MS(IV)纯化来合成，得到3mg呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:532.10。
实例37：2-(2-环丙基-5-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-丙-2-醇
中间物A7.17充当实例37。程序及特征描述于部分A7中。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:462.36。
实例49：(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇
在65℃下，向中间物A7.4(24mg)于MeOH(1mL)、AcOH(5.6μL)及(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(30μL)中的溶液中添加NaBH3CN(30μL)。搅拌反应混合物6小时30分钟，随后经由针筒过滤器过滤，用水稀释且通过制备型LC-MS(IV)直接纯化，得到8mg呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:528.36。
制备实例41至47
向中间物B3.2(1eq)、羧酸(1.5eq)及HATU(1.1eq)于DMF(5mL/mmol)中的混合物中添加DIPEA(4eq)。在40-45℃下搅拌15至60分钟且必要时在室温下隔夜直至中间物完全形成后，在室温下添加异丙基肼盐酸盐(1.5eq)及AcOH(10eq)。在80℃下搅拌反应物10至45分钟。冷却至室温后，混合物用EA稀释，用1M NaOH水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗产物通过视情况选用的Biotage色谱，随后通过制备型LC-MS使用下表列出的条件进行纯化。
/>
制备实例50：N-{2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]***-1-基]-乙基}-乙酰胺
50.1:{2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]***-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向中间物B3.2(175mg)、四氢哌喃-4-羧酸(79mg)、分子筛(3A，50mg)及HATU(234mg)于DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.34mL)。在室温下搅拌60分钟后，在室温下添加氨基甲酸-N-(2-肼基乙基)叔丁酯盐酸盐(158mg)及AcOH(0.284mL)。在85℃下搅拌反应物60分钟。在冷却至室温后，通过添加饱和NaHCO3水溶液中和混合物且用EA萃取。经合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。粗产物通过制备型LC-MS(III)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.14g)。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:605.41。
50.2:(R)-{5-[1-(2-氨基-乙基)-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
向中间物50.1(140mg)中添加含4M HCl的二噁烷(5mL)且在室温下搅拌无色溶液30分钟。反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液而将pH设定为7-8且用H2O稀释。用EA(5×)萃取水相。将经合并的有机相经MgSO4干燥，真空浓缩。水层随后通过添加1M NaOH碱化至pH10且用DCM萃取。经合并的有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。合并两个粗产物且在高真空条件下干燥隔夜，得到呈淡黄色泡沫状的标题化合物(107mg)。LC-MS(A):tR＝0.55min；[M+H]+:505.40。
50.3:N-{2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]***-1-基]-乙基}-乙酰胺
向中间物50.2(50mg)于二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加DIPEA(33μL)、随后添加乙酸酐(9μL)，且在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物蒸发至干燥，将残余物溶解于MeOH中且用K2CO3处理。在室温下搅拌2小时后，过滤反应混合物，用水及CH3CN稀释且通过制备型LC-MS(IV)直接纯化，得到24mg呈白色固体状的所需产物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:547.35。
II.生物学分析
FLIPR分析：在荧光成像盘式读取器(FLIPR：Molecular Devices)中使用表达人类CCR6的经工程改造的HEK-293细胞(GenBank:AY242126)测试化合物的生物活性。在补充有10％ FCS及1％青霉素(Penicillin)-链霉素(Streptomycin)的DMEM培养基中进行生物分析之前2天将冷冻细胞涂铺于预涂有聚-L-赖氨酸的384孔盘上。在生物分析当天，丢弃细胞上清液且在用pH 6.75下的20mM Hepes缓冲且补充有0.05％ BSA的汉克斯平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution，Gibco)中，在室温下在黑暗中用Fluo-8-AM(FocusBiomolecules)将细胞装载染料30分钟。此缓冲液也用于洗涤及化合物稀释步骤(分析缓冲液)，但不具有染料。细胞用洗台(Biotek)洗涤，不含过量染料，最后留下40微升分析缓冲液。将细胞在室温下在黑暗中孵育15分钟，随后添加化合物。在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且首先在DMSO中连续稀释，且随后在分析缓冲液中转移至抑制剂量反应曲线所需要的浓度。在室温下在分析缓冲液中45分钟孵育期后，根据制造商说明书，10微升的各化合物稀释液自化合物盘转移至FLIPR仪器中含有重组细胞的盘。在细胞及化合物在室温下在黑暗中预先孵育30分钟后，再次使用FLIPR仪器添加10微升最终浓度的10nM的激动剂CCL20(Peprotech)。监测添加测试化合物及激动剂前后的荧光变化。在扣除基线后输出添加CCL20后超过基础水平的发射峰值。所计算的IC50值可视日常分析效能而波动。此类波动为本领域技术人员已知。在对相同化合物测定若干次IC50值的情况下，给定平均值。资料展示于下表中。
/>

Claims (15)

1.一种式(I)化合物
其中
Q表示N、CH或C-R，其中R表示卤素或C1-3烷基；
R1表示
●C1-3烷基；
R2表示
●氢；
●C1-4烷基；
●羟基-C1-3烷基；
●C1-3氟烷基；或
●C3-5环烷基；
R3a表示
●卤素；
●C1-5烷基；
●C1-3氟烷基；
●C1-3氟烷氧基；
●C3-5环烷基；或
●1-(C1-3氟烷基)-C3-5环烷基；
R3b表示
●氢；或
●卤素；
R4表示
●C1-4烷基，其未经取代；经单取代，其中取代基选自羟基或C1-3烷基-氨基；或经二取代，其中第一取代基表示羟基，且第二取代基表示C1氟烷基；或
●-L-Cy，其中
-L-表示直接键或-CH2-；及
Cy表示任选地含有一个选自氮或氧的环杂原子的C3-7环烷基；其中Cy独立地未经取代；或
■经以下单取代：
羟基；
氧代；
C1-4烷基；
-C(＝O)RA，其中RA表示C1-3烷基或羟基-C1-3烷基；或
C1-3烷基-羰基-氨基；或
■经二取代，其中第一取代基表示氧代，且第二取代基表示C1-3烷基；或经二取代，其中第一取代基表示羟基且第二取代基表示C1-3烷基-羰基；
或Cy表示5元至8元饱和桥连双环烃环***，其中Cy独立地经单取代，其中取代基选自
■羟基-C1-3烷基；或
■-C(＝O)RB，其中RB表示
羟基；
-NRN1RN2，其中RN1及RN2独立地表示氢或C1-3烷基；或RN1及RN2与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基；或
C1-3烷氧基；
或Cy表示含有一个或两个独立地选自氮或氧的环杂原子的5元或6元杂芳基；及
R5表示
●C1-4烷基；
●羟基-C1-3烷基；
●C1-3烷氧基-C1-3烷基；
●C3-7环烷基；
●C1-3氟烷基；
●C1-3烷基-羰基；或
●C1-3烷基-羰基-氨基-C1-3烷基；
或R4及R5与其所连接的***基环一起形成5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基或6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]***-2-基；
或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Q表示CH；
R1表示
●C1-3烷基；
R2表示
●氢；
●C1-4烷基；
●羟基-C1-3烷基；或
●C1-3氟烷基；
R3a表示
●卤素；
●C1-5烷基；
●C1-3氟烷基；
●C1-3氟烷氧基；
●C3-5环烷基；或
●1-(C1-3氟烷基)-C3-5环烷基；
R3b表示
●氢；
R4表示
●C1-4烷基，其经单取代，其中取代基选自羟基或C1-3烷基-氨基；或经二取代，其中第一取代基表示羟基，且第二取代基表示C1氟烷基；或
●-L-Cy，其中
-L-表示直接键或-CH2-；及
Cy表示任选地含有一个选自氮或氧的环杂原子的C3-7环烷基，其中Cy独立地未经取代；或
■经以下单取代：
羟基；或
-C(＝O)RA，其中RA表示C1-3烷基；
或Cy表示5元至8元饱和桥连双环烃环***，其中Cy独立地经单取代，其中取代基选自
■羟基-C1-3烷基；或
■-C(＝O)RB，其中RB表示
羟基；或
C1-3烷氧基；
或Cy表示含有一个环氮原子的6元杂芳基；及
R5表示
●C1-4烷基；
●羟基-C1-3烷基；
●C3-7环烷基；或
●C1-3氟烷基；
或其医药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R3a表示C1-5烷基或C1-3氟烷基；或其医药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2表示C1-4烷基或羟基-C1-3烷基；或其医药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4表示
●C1-4烷基，其经羟基单取代；或经二取代，其中第一取代基表示羟基，且第二取代基表示C1氟烷基；或
●-L-Cy，其中
-L-表示直接键；及
Cy表示任选地含有一个选自氮或氧的环杂原子的C3-7环烷基；其中Cy独立地未经取代；或
■经以下单取代：
羟基；或
-C(＝O)RA，其中RA表示C1-3烷基；
或Cy表示双环[1.1.1]戊-1-基或双环[2.2.2]辛-1-基，其中Cy独立地经单取代，其中取代基选自
■羟基-C1-3烷基；或
■-C(＝O)RB，其中RB表示
羟基；或
C1-3烷氧基；
或Cy表示吡啶基；
或其医药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R5表示C1-4烷基或C3-7环烷基；或其医药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
a)基团表示3-甲基-氮杂环丁烷-3-基、1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基、1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基或1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基；
b)基团表示4-溴-苯基、4-乙基-苯基、4-(正丙基)-苯基、4-异丙基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-环丙基-苯基、4-(2,2,2-三氟乙基)-苯基、4-三氟甲氧基-苯基或4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基；
c)基团表示5-(1-环丙基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(4-羟基-环己基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(4-甲氧基羰基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(1-甲基-1-甲基氨基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(1-羟基-环丁基-甲基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(4-羧基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环己基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-甲基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-(2-羟基乙基)-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-乙基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环戊基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-叔丁基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-(2,2-二氟丙基)-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丁基-5-四氢哌喃-4-基-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(吡啶-3-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(3-(羟基甲基)-双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-(3-(羟基甲基)-双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-环丙基-5-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基、5-(1-异丙基-5-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基或5-(1-环丙基-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-1,2,4-***-3-基)-吡啶-3-基；
或其医药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中带有羟基的不对称碳原子具有式(II)中所描绘的绝对构型
或其医药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其为(R)-(4-溴-苯基)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇；
(R)-(4-叔丁基-苯基)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇；
反式-4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-环己醇；
(R)-2-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(1-甲基-1-甲基氨基-乙基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基甲基)-环丁醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环己基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[1-甲基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]***-1-基]-乙醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[1-乙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[1-异丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-{5-[1-环戊基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-叔丁基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-(2,2-二氟-丙基)-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丁基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-[5-(1-环丙基-5-吡啶-3-基-1H-[1,2,4]***-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇；
2-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-丙-2-醇；
2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-丙-2-醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-1-异丙基-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-哌喃-4-醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-哌喃-4-醇；
1-[4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
2-{3-[(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基}-乙醇；或
2-(2-环丙基-5-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-丙-2-醇；
或其医药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其为
(R)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(3-氟-4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-2-氟-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-反式-环己醇；
4-(2-环丙基-5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-2-甲基-吡啶-3-基}-2H-[1,2,4]***-3-基)-反式-环己醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(1-异丙基-5-丙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-1-甲基-哌啶-2-酮；
N-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-反式-环己基]-乙酰胺；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-4-甲基-哌啶-2-酮；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-哌啶-2-酮；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-异丙基-2H-[1,2,4]***-3-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[1-环丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
N-{2-[3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]***-1-基]-乙基}-乙酰胺；或
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{6-[1-异丙基-5-(四氢-哌喃-4-基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-哒嗪-4-基}-甲醇；
或其医药学上可接受的盐。
11.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其进一步包含至少一种医药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用作药剂。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗发炎性/自体免疫疾病、病状或病症。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗癌症。
15.一种预防或治疗发炎性/自体免疫疾病、病状或病症；或癌症的方法，所述方法包含向需要所述预防或治疗的对象施用医药活性量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。
CN202280071200.9A 2021-10-26 2022-10-25 Ccr6受体调节剂 Pending CN118215662A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2021/079694 2021-10-26
EP2021079694 2021-10-26
PCT/EP2022/079766 WO2023072924A1 (en) 2021-10-26 2022-10-25 Ccr6 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118215662A true CN118215662A (zh) 2024-06-18

Family

ID=84363087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280071200.9A Pending CN118215662A (zh) 2021-10-26 2022-10-25 Ccr6受体调节剂

Country Status (5)

Country Link
CN (1) CN118215662A (zh)
AR (1) AR127450A1 (zh)
CA (1) CA3235910A1 (zh)
TW (1) TW202325278A (zh)
WO (1) WO2023072924A1 (zh)

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3479370A (en) 1966-08-08 1969-11-18 Robins Co Inc A H Esters of 1-substituted-3-disubstituted-pyrrolidinemethanols
US3458635A (en) 1966-08-08 1969-07-29 Robins Co Inc A H Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression
US3499002A (en) 1968-06-20 1970-03-03 Robins Co Inc A H 1-carbamoyl-3-aroylpyrrolidines
US3489769A (en) 1968-06-20 1970-01-13 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-aroyl-pyrrolidines
US3651085A (en) 1969-04-14 1972-03-21 Robins Co Inc A H 1-(omega-benzoylalkyl)-3-substituted pyrrolidines
US3542807A (en) 1969-04-14 1970-11-24 Robins Co Inc A H 1-(omega-benzoylalkyl)-3-substituted pyrrolidines
US3694458A (en) 1970-08-31 1972-09-26 Robins Co Inc A H 1-nitrosopyrrolidines
US5278045A (en) 1990-02-28 1994-01-11 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Method and compositions to screen compounds for enhancement of the cholinergic, dopaminergic and serotonergic function
FR2775477B1 (fr) 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
DE10144872A1 (de) 2001-09-12 2003-03-27 Bayer Cropscience Gmbh Azetidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
UY29610A1 (es) 2005-06-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Aril-alquilaminas y heteroaril-alquilaminas como inhibidores de la quinasa proteínica
US7767691B2 (en) 2005-08-18 2010-08-03 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists containing an azoniabiocyclo[2.2.1] heptane ring system
RU2452728C2 (ru) 2007-02-23 2012-06-10 Тереванс, Инк. Четвертичные аммониевые дифенилметилсоединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
WO2010131145A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Pfizer Limited Cyclobutenedione derivatives
FR2981935B1 (fr) 2011-10-28 2015-08-07 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
FR2981934B1 (fr) 2011-10-28 2013-12-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
CN103588697B (zh) 2012-08-14 2017-09-15 中国科学院上海药物研究所 一类2，5‑二取代苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
PT2909192T (pt) 2012-10-16 2017-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de ror-gama-t quinolinilo ligados por metileno
CN103800309A (zh) 2012-11-15 2014-05-21 中国科学院上海药物研究所 金精三羧酸在制备靶向趋化因子受体的药物中的用途
BR112016004194A8 (pt) 2013-09-04 2020-02-11 Bristol Myers Squibb Co compostos úteis como imunomoduladores
SG11201601682RA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
CN105829294B (zh) 2013-10-15 2018-11-09 詹森药业有限公司 ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
CN105848483A (zh) 2013-10-15 2016-08-10 詹森药业有限公司 RORγt 的喹啉基调节剂
US9340509B2 (en) 2013-12-02 2016-05-17 Chemocentryx, Inc. CCR6 compounds
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
AU2018318075B2 (en) 2017-08-14 2023-04-13 Allergan, Inc. 3,4-disubstituted 3-cyclobutene-1,2-diones and use thereof
JP7269948B2 (ja) 2017-11-28 2023-05-09 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規複素環式化合物
CA3087701A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Chemocentryx, Inc. Methods of treating generalized pustular psoriasis with an antagonist of ccr6 or cxcr2
US10683280B2 (en) 2018-01-26 2020-06-16 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
PE20211070A1 (es) 2018-09-21 2021-06-09 Pfizer Dioxociclobutenilamino-3-hidroxi-picolinamidas n-sustituidas utiles como inhibidores de ccr6
US20230174514A1 (en) 2020-04-30 2023-06-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azetidin-3-ylmethanol derivatives as ccr6 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
AR127450A1 (es) 2024-01-24
TW202325278A (zh) 2023-07-01
CA3235910A1 (en) 2023-05-04
WO2023072924A1 (en) 2023-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11464802B2 (en) 3-substituted piperidine compounds for Cbl-b inhibition, and use thereof
US11401267B2 (en) Substituted benzyl-triazole compounds for Cbl-b inhibition, and further uses thereof
US11072597B2 (en) Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
TWI747879B (zh) 作為抗病毒劑之四環吡啶酮化合物
EP3265454B1 (en) Tgf-beta inhibitors
US11407712B2 (en) Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of HIF-2α
JP2021514982A (ja) インドール−２−カルボニル化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
JP2021507906A (ja) 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物
US10973834B2 (en) EP4 inhibitors and use thereof
US20230024438A1 (en) Inhibitors of hif-2alpha
JP2024506844A (ja) Ｃｂｌ－ｂ阻害剤としてのアミド
CN117279913A (zh) 杂环化合物及其用途
WO2023120742A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a quinazoline compound
JP2022517418A (ja) アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
JP2021525810A (ja) トリプトファン異化のモジュレーター
CN118215662A (zh) Ccr6受体调节剂
JP2024515243A (ja) ピリジニル置換されたオキソイソインドリン化合物
KR20240090695A (ko) Ccr6 수용체 조절인자
CN118139854A (zh) Ccr6受体调节剂
KR20240090693A (ko) Ccr6 수용체 조절인자
WO2024115549A1 (en) Aryl- and heteroaryl-sulfonamide derivatives as ccr8 modulators
EA038488B1 (ru) Азолопиримидины для лечения раковых заболеваний

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication