DE1931027A1 - 1-Substituierte-3-Aroylpyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

A. H. Robins Company, Incorporated, Richmond, Virg., (V.St.A.)

1-Substituierte-3-Aroy!pyrrolidine und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf 1-substituierte-3-Aroylpyrrolidine sowie auf Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf 1-substituierte-3-Aroylpyrrolidine gemäß der folgenden allgemeinen Formel: ^

in der

R = Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkyl, Aryloxy, Äthoxy, Aryl, niederes Cycloalkyl, Carbäthoxy oder

Uj -Alkoxyalky 1,
R₁= Wasserstoff, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen

mit einem Atomgewicht unter 80 oder niederes Alkyl, Y = niederes Alkylen sind und
η = eine positive ganze Zahl von 0 bis 3 ist sowie deren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen !Formel I sind im allgemeinen durch wertvolle pharmakologische Wirkungen gekennzeichnet, sie sind als hypocholesterine-

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mische Mittel wirksam^und in dieser Eigenschaft sind sie von gans besonderen Wert stir Herabsetsung der Cholesterinapiegel im Plasma lebend·? 'flere, was bei Batten nachgewiesen wurde.

Männliche Sprague-Brawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g wurden in Einseikäfigen mit erhöhten Brahtböden gehalten und mit künstlichem Licht einem 12-Stunden Tag in einem temperaturkontrollierten Raum mit 23,89 bis 25156 ⁰C (75 bis 78°?) aiisgesetst. Die Ratten wurden 4 Tage lang unter diesen Bedingungen gehalten, ehe die Experimente begonnen wurden, um si· an ihre Umgebung bu gewöhnen. Sie erhielten ein teilweis· gereinigtes Standardfutter, das nach Gewicht 0,375 1> der bu. untersuchenden Verbindung enthielt. Am 5> Tag wurden die Retten wahllos in 2 Gruppen aufgeteilt. Nach 21 Tagen und nachdem die Tier® währen«! der letsten Nacht gehungert hatten, wurden die Ratten mit Äther betäubt und aus derDorsal-Aorta in hep&rinisierte Gläser ausgeblutet (Proo. Animal Care Panel IJ., S, 305» 1961). Das Plasma wurde nach dem Verfahren von Dole imd Meinerts (J. Bibl. Chem. 235» S. 2995, I960) extrahiert, die Lipide wurden an einer Säule mit Kieselsäure aufgetrennt (J. Am. Oil. Chem. Soc 36.» S. 294, 1959}_} und das Gesamtcholesterin (Am. J. Clin. Path. 27_t S. 583, 1957) wurde analysiert (Clin. Chem. 2» S. 249₁ 1961). Eine der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Beispiel 5 beschrieben, d.h. 1-(2-ithoxyäthyl)-3-(4-fluorbenBoyl)-»pyrrolidin. Wenn die suvor beschrieben· intersuchungsmethode angewendet wird, ist der Cholesterinspicgel im Plasma ron Ratten um etwa 50% herabgesetst. Sie 50 ?£-ige Senkung von Cholesterin im Plasma 1st mit der Abnahse vergleichbar, die ersielt wurde, wenn die bekannte Cholesterin herabsetsende Verbindung ithyl-2-(p->chlorphenoxy)-2-aethylproplonat (Xtromid-S) in

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dee BUTor beschriebenen Verfahren ale Vergleich eingesetzt wurde.

Sfaofa der Definition der Reste in der vorstehenden forsel I und wo diese sonst noon Ia Sezt dieser Beschreibung erscheinen, haben die Begriffe die feigende Bedeutung!

"niederes Alkyl« uafaSt geradkettig® und versweigte Reste Bit bis su 8, vorsugsweise je$och mit nicht »ehr als 6 SohlenetoffatOBen, wie B.B«, Methyl, Ithyl, Propjl, Isopropyi, Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Asyl, Isoa^yl, Hexyl, Eeptyl oder Qetyl.

Bin Niederer Alkozyrest^N hat die Formel -O~niederes Alkyl.

"Siederes Cycloalkyl" unfaßt hauptsächliah oyolisohe Reste ait 3 bis 9 Eohlenstoffatoaen, wie s.B. Cyolopropyl, öjölsbutyl, Cyclohexjl, Oyolopentyl, Methylcjclohexyl, Probicyclohexyl, ithyloyolopentyl, Propylcyclopentyl, Diaethyloyclohexyl, Cyeloheptyl oder Gjoloootjl.

^liederes Alkylen" hat die allgeaeine forael -(CH₂ )_B, werla β eine positiv® ganee Sahl von 1 bis 4 bedeutet.

^e££ylc»miedere@ Alkyl" umfaßt Bit niederes. Alkyl substituierte Ha®:.;-yl:.:et: ■:■.>> wie s»B. Bensyl, Phen&thyl, Hethylb@sgyl oder Ph@mpropyl.

Die Bcxeiehnung "Arylrsst" bedeutet einen Fhenylrest allein oder aber einen Fhenylrest, substituiert durch einen Rest oder Reste, die nicht reaktiv sind oder sieh auf irgendeine andere Weise unter den gegebenen Bedingungen an der Reaktion beteiligen, wie s.B. niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Irifluormethyl oder Halogen. Sie Arylreste haben vor~ sugsweise nicht mehr als t bis 5 Substituenten der suvor beschriebenen Art, und diese können sich an verschiedenen verfügbaren Stellungen des Arylkernes befinden. Wenn sehr als ein Substituent anwesend ist, so können diese gleich

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oder verschieden sein und können sich in verschiedenen Stellungskombinationen zueinander befinden.

Ein"Aroylrest" hat die formel - C - Aryl. Ein "Aryloxyrestf hat die Formel -O-Aryl.

Die Erfindung umfaßt außerdem auch noch die Säureadditionasalze der zuvor definierten Basen, die mit ungiftigen, organischen oder anorganischen Säuren erhalten werden. Salze dieser Art sind leicht nach an sich bekannten Verfahren herzustellen. Wenn die Yerbindungen als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Yerbindungen oder tür nicht pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, ist die Giftigkeit oder Ungiftigkelt der Salze ohne Belang. Wenn die Yerbindungen für pharmazeutische Zwecke gebraucht werden sollen, werden sie vorzugsweise als ihre ungiftigen Säureadditionssalze verwendet. Damit fallen giftige und ungiftige Salze in den Schutzbereich der Erfindung. Sie für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionssalze verwendbaren Säuren sind solche, die mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Bösen der Salze relativ harmlos für den Tierkörper sind, so dal die wertvollen Eigenschaften der freien Basen nicht durch die Nebenwirkungen der Anionen aufgehoben werden.

Die freie Base wird mit berechneten Mengen der organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt, wobei das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird,oder aber die freie Base wird mit einem Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Ithyläther oder Iaopropyläther, umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet.

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Beispielsweise können solche organischen Salze mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Abcorbin-, Pam ο in-, Bernstein-, MethansUlf on-, Essig-, Propion-, Wein-, Citronen-, Milche, Äpfel-, Citraoon-, Itaöon-, Hexamin-, p-Amlnobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden.

Anorganische Salze können beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphoroder Salpetersäure gebildet werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden au3 i-R-3-Cyanopyrrolidlnen hergestellt, die in der US-Patentschrift 3 318 908 beschrieben sind.

So wird z.B. ein 1-R-3-Cyanopyrrolidin der allgemeinen Formel II

R-N-CH₂CH(CN)CH₂CH₂ (II)

worin R niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, Aryl oder Phenyl-niederes Alkyl ist, in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, mit einem Arylmagnesiumhalogenid zu einem 1-R-3-Aroylpyrrolidin mit der allgemeinen Formel III

R-N-CH₉CH(ArOyI)CH₉CH₉ (III)

ι ^ Zj *-

worin R die zuvor angegebene Bedeutung hat, umgesetzt.

Besonders wertvoll ist die Verbindung mit der allgemeinen Formel II, worin R Phenyl-nlederes Alkyl ist, insbesondere/ Benzylrest·

Das i-Benzyl-3-aroylpyrrolidin der allgemeinen Formel III, hergestellt aus i-Benzyl-3-cyanopyrrolidin und tinem Arylmagnesiumhalogenid, wird mit einem Überschuß Bromcyan in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel, wie

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z-.B. Chloroform, zu einem i-Cyano-3-aroylpyrrolidin umgesetzt, das üblicherweise nicht isoliert wird, und dann alt verdünnter Salzsäure etwa 12 bis etwa 16 Stunden lang zu einem 1-Carbamoyl-3-aroylpyrrolidin hydrolysiert. Die letztgenannte Verbindung wird weiter mit konzentrierter Salzsäure etwa 48 bis etwa 72 Stunden lang zu einem 3-Aroylpyrrolidin hydrolysiert. Nach einem anderen Verfahren kann das nach Verdampfung des Chloroforms nach der zuvor beschriebenen Reaktion mit Bromcyan zurückbleibende Rohprodukt direkt mit konzentrierter Salzsäure zu dem 3-Aroylpyrrolidin hydrolysiert werden.

3-Aroy!pyrrolidine können nach einem anderen Verfahren wie folgt hergestellt werden:

1. Ein cu-Dialkylaminoproplophenon wird mit Aziridin umgesetzt, wobei der Azirldlnanteil den Bialkylaminorest ersetzt, und es wird ein urAziridinylpropiophenon der Formel IV erhalten:

^¹ ° /^CH2

C - CH₂CH₂ - N I (IV)

V
CH₂

2. Bas CO-Azlridinylpropiophenon der Formel IV wird in einem trockenen inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur unter 20 ⁰C mit Äthylchlorcarbonat behandelt, wobei ein u> w/H-Carbäthoxy-iT-C2-chloroäthyl)aminq/-propiophenon der Formel V erhalten wird.

O _/ ^C00C2^H5

C - CH₂CH₂ - H (V)

CH₂CH₂Cl

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3. Di· Obsetsung ·1η·Γ Verbindung nach Formel V mit Hatriumhydrid in einer trockenen Bensol-Dimethylformamidlösung entfernt die Elemente des Chlorwasserstoffe bei gleichseitiger Bildung des Pyrrolidinkerns, and es wird ein 1-Carbäthoxy-3-aroylpyrroliäin der Formel TI erhalten.

R¹

S -(J «■>

COOC₂H₃

4. Das i-Carbäthoxy-3-aroylpyrrolidin der Formel VI wird unter sauren Bedingungen zu einem 3-Aroylpyrrolidin hydrolysiert.

Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten 3-Aroy!pyrrolidine der allgemeinen Formel I sind

Tsrbindungen und sind besonders wertvoll für die Heranderer neuer und wertvoller Verbindungen, die in den Geltungsbereich der allgemeinen Formel I fallen. So hat das Wasserstoff&tca des sekundären Amins des Pyrrolidinkerns alle reaktiven Eigenschaften eines sekundären Aminrsetes und beteiligt sioh leicht an üblichen Verdrängungsreaktionen mit Terschiedenen reaktiven Verbindungen, wie s.B. Alky!halogeniden, Aralky!halogeniden, H-eono- und E,N-di-8ubstituierten Carbanoy!halogeniden oder Ary!sulfonylhalogeniden.

Allgemein werden die auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten 3-lroylpyrrolidine mit Verbindungen, die reaktionsfähige Halogenatome enthalten, in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, wie s.B. ithanol, das ein Alkali-

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sale» wie z.B. Natriumcarbonat, but Bindung der Säure, enthält« umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatür des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt j und nach Beendigung der Reaktion wird das, Produkt mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, durch Säure-Basen-Extraktion des eingeengten Rückstandes der Reaktionsmischung ausgesogen. Nach Waschen und Trocknen wird das !lösungsmittel verdampft, und das im Rückstand enthaltene Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren, wie ü.B. Destillation, Umkristallisierung oder Chromatographie, gereinigt.

Die Erfindung ist nachstehend rnnband von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 5-Bengoyl-1-äthy!pyrrolidin

Es- wird eine Ätherlösung von Phenylmagnesiumhromid aus 61 g (2,5 Hol) Magnesium, 410 g (2,6 Mol) Brombenzol und ml trockenem Äther hergestellt. Die Ätherlösung wird unter Rühren mit 248 g (2,0 Mol) 3-Cyano-1-äthy!pyrrolidin, gelöst in einer gleichen Menge trockenem Äther, behandelt« Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 6 Stunden lang bei Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird durch vorsichtige Zugabe einer Lösung von 250 g Ammonlumchlorid in 750 ml Wasser versetzt. Nach Verdampfung des Äthers wird die Lösung Über dem Dampfbad zur Beendigung der Hydrolyse des Eetimins erhitzt. Das Produkt wird mit Äther ausgezogen und dann von den nicht-basischen Bestandteilen durch Säure-Basen-Extraktion getrennt. Das zurückbleibende öl wird bei einer Temperatur von 97 bis 99 °C/0,05 nan destilliert, und es werden 180 g (44 f) 5-BenBoyl-1-äthy!pyrrolidin erhalten.

Nach dem zuvor in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen aus den hier angegebenen

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Bestandteilen hergesteilts

5-Benzoyl-i-cyelohezylpyrrolidin aus 1-Cyclohexyl-3-cyanopyrrolidin und Phenylmagneaiumbromid.

3-B8nsoyl-1-cyclopenfeylpyrrolidJ.il aus i-Cyclopentyl-3-cyanopyrrolldin und Phenylmagnaslumbromid.

1-Cycloh8xyl-3-(ia-trifluomisthylbenaoyl)-pyrrolidln aus l-Cyciobexyl-3-oyanopyrrolidln und m-Trifluormethylphenylmagnesiuinbromld»

Beispiel 2 * ft-Bensoyl-i-methy!pyrrolidin

Zu einer Ätherlösung von Phenylmagnesiumbrosild, bergest all fc aua 37,5 g (1,55 Mol) Magnesium, 251 g (1,60 Mol) Brombenzol und 425 ml trockenem Äther, wird unter Rühren tropfenweise eine lösung von 140 g (1,27 Mol) 3-Cyano-1-mebhylpyrrolldin in 200 ml trockenem Äther augegeben. Die Heaktionsmiachung wird 2 Stunden lang bei Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit einer Lösung von 80 g Amnoniumchlorid in 260 ml Wasser behandelt. Der Äther wird verdampft, die wäßrige Lösung wird eine Stunde lang bis zur vollständigen Hydrolyse des Ketlrains erhitsb^und das Ke teilprodukt wird mit Äther ausgezogen. Die nicht-basischen Bestandteile werden durch Säure-Basen-Extraktlon abgetrennt. Das nach der Entfernung des Äthers zurückbleibende öl wird im Vakuun d·- atilliertjund es werden 102 g (41 $>) Produkt bei 93 bis 95 "C/ 0,05 mm erhalten.

Analyse: (O₁₂H₁₅^O) N

ber.i 7,40

gef.: 7,57

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Beispiel 3 3-B8nzoyl-4-lBopropylpyrrolldinfiUBarat

Einer Lösung von 2 Hol Phenylmagneslumbromid In 1 1 Äther wird unter Rühren langsam eins Lösung von 202 g (1,46 Mol) 3-Cyano-1-l8opropy!pyrrolidin In 200 ml trockenem Äther zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung drei Stunden lang unter Rühren bei Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Zu der abgekühlten Suspension werden dann langsam untar Rühren 250 g Ammonlumchlorid In 750 ml Wasser zugegeben. Nach Verdampfung des Äthers wird die Mischung 1 Stunde über dem Dampfbad zwecks Hydrolyse des Ketlmins erhitzt, Das Keton wird mit Äther ausgezogen. Die Säureextrakte werden mit 50 ^-igemifaOH alkalisch gemacht, und die freie Base wird in Äther aufgenommen. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird das zurückbleibende öl bei herabgesetztem Druck destilliert, und dl· bsi 98 bis 100 c/0,003 mm siedende Fraktion wird aufgefangen, Das hellgelbe dünnflüssige öl wiegt 120 g (Ausbeute 38 ft). Zu einer warmen Lüaung von 3i7 g (0,032 Mol) Fumarsäure in 150 ml laopropanol werden 7,0 g (0,032 Mol) der freien Base zugegeben. Das fumaratsalz wird gesammelt und getrocknet (8,5 g, Schmelzpunkt 122 bis 125 ⁰C). Nach Omkristalllsierung aus Isopropanol wiegt das trockene Fumaratsalz 5fO g und schmilzt bei 125 bis 127 ⁰C Analyses (C₁₈H₂₃NO₅) C HN

ber.i 64,85 6,95 4,20 gef.: 65,16 6,96 4,05

Beispiel 4

1-Methy1-3—(a-n«thoxybenzoyl)-pyrrolidin Zu »liier Örigaard-Löaung, hergestellt aus 14,6 g (0,60 Mol) Magnesium, und 112 g (0,60 Mol) u-Bromanlsol in 250 ml

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Ither wird unter Rühren, βο . daß ein leichter Rückfluß beatehen bleibt, eine Lösung von 6O_t5 g (0,55 Mol) 1-Methyl-3-cyanopyrrolidin in 50 ml trockenem ither sugegehen. Nach beendeter Zugehe wird noch 1 Stande weitergerührt. Zu der abgekühlten Mischung wird denn langsam eine Lösung von 52 g (0,60 Hol) Aamoniunohlorid in 400 ml Wasser sugegeben. Sie Ither phase wird verdampft,und die so erhaltene wäßrige Suspension wird 1 Stunde lang über dem Dampfbad swecks Hydrolyse des r.ttiffiins erhitzt. Das Keton wird mit Benzol ausgesogen, die Extrakte werden vereinigt und dann mit 6n-SalesKure ausgesogene Sie Säureextrekte werden mit 6n-HaQH alkalisch gemacht, und der freie Grundstoff wird in Bensol aufgenommen. Sie Bensolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird daß surückbleibende öl bei herabgesetzte« Druck destilliert, und die bei 121 bis 124 ⁰C/ 0,07 mm siedende Fraktion wird aufgefangen« Sas hellgelbe dünnflüssige öl wiegt 50,8 g (Ausbeute ?5 t).

Aaalyae* (G₁₅H₁₇HO₂) CHH

her.s 71,20 7,82 6,59 gef.: 70,60 7,89 6,41

Beispiel 5 1-(2-lthoxyäthyl)-5-(p-fluorben»oyl)-iarrrolidinoxalat

Zu einer Grignard-LBeung, hergestellt aus 11,2 g (0,46 KoI) Magnesium und 80,5 g (0,46 Hol) p-Bromfluorbensol in 500 al Xther,wird langsaM unter Rühren, so daß ein leichter Rückfluß erhalten bleibt, eine Lösung von 44 g 0,26 Mol) 1-(2-Xthoxy&thyl)-5-eyanopyrrolldin in 60 ml trockenem ither sugegeben. Haoh beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde lang weitergerührt. Zu der abgekühlten Mischung

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wird langsam eine Lösung τοπ 26,8 g (0,50 Mol) Ammonium« Chlorid in 300 ml Wasser zugegeben. Die Ätherphase wird dampftjund die wäßrige Suspension wird eine Stande lang zur Hydrolyse des !etinsins auf dem Dampfbad erhitst« Das Keton wird mit Äther ausgesogen, die Auezüge werden Tereinlgt und mit 6n-Sals5säure ausgesogen. Die Säureextrakte werden mit 6n~HaQH alkalisoh gemacht,und die sieb abscheidende Baee wird in Äther aufgenommen. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und ü"ber Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Y»rdämpfung des Lösungsmittels wird das Burttckbleibende öl bei herabgesetEtem Druok destilliert, und die bei 130 Ms 133 °C/0,07 mm siedende fraktion wird aufgefangen. Das hellgelbe dünnflüssige Ul wiegt 12,9 g (Ausbeute 19 #}. Die freie Base (12,0 g - 0,044 Mol) wird «u einer Lösung Ton 5_t6 g (0,044 Mol) Oxalsäuredihydrat in heißem Isopropanol eugegeben. Die Mischung wird mehrere Minuten lang er~ hitst, filtriert und dann abgekühlt. Das sloh abscheidende kristalline Produkt wiegt 12,2 g und sehmllit bei 141 bis 142 ⁰C.

Beispiel 6 1~Benzyl-3-ben8soylpyrrolidinhydroohloridhydrat

Zu einer Lösung von 544 g (3»0 Mol) Pheny!magnesium·» bromid in 1,5 1 trockenem Äther werden unter Rühren 279 g (1,5 Mol) 1-Bensyl-5-eyanopyrrolidin in 400 ml trokkenem Äther so sugegeben, daß ein leichter Rückfluß erhalten bleibt. Hacn beendeter Zugabe wird die Mischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, abgekühlt und mit 151g (3,0 Mol) Ammoniumchlorid in 900 ml Wasser behandelt. Haoh Verdampfung des Äthers wird die wäßrige Suspension mehrere Stunden lang über dem Dampfbad zwecks Hydrolyse des

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erhitzt. Die Mischung wird dann mit Äther ausgezogen, die Extrakte warden vereinigt, mit Waastr gewaschen und über Magneeiumaulfat getrocknet. Bas lösungsmittel wird Yerdampffcjund das surUckblaibands öl wird bei herabgesetztem Druok destilliert. Das bei 172 bis 175 °C/0,08 mn oledende hellgelbe öl wiegt 210 g (Ausbaut® 53 *). Eine Teilmenge der freien Base (6 g) wird mit 3n-Salssäur® behandelt₇und das aieh bildende kristalline Hydroehlorld wird aus ¥asser umkristallisiert· Daa Salz wiagfe 2,6 g und sohmilst bei 116 bla 118,5 ⁰C.

Analyse: (C₁₈H₉₂^O₂Gl) C HF

ber.r 67,59 6,93 4,38

gef.i 67,85 6,94 4,42

Zu einsr örignard-LUsung, hergestellt aus 32,4 g (1,3 Mol) Magnesium und 300 g (1,3 Mol) n-Brombansotrifluoritl in 450 ml Äfchar wsrdan 186 g (1,0 Mol) 1-B®nssyl-3-oyanopyrrolidin in 200 ml troekensin äthar so sugegeben, daS ein lelohber RUokfluß erhalben blaibt. Dia Mischung wird unter Rühren I Stunde lang bai MokfiuÖ gekocht, abgekühlt und mit einer Lösung '/on 70 g (1,3 Hol) Magnesiumohlorid in 600 ml Wasser behandelt, liaeh Verdampfung des Äthers wird die Mischung 1 Stunde lang über dem Dampfbad zwecks Hydrof lyse das Katimins erhitzt. DLb Mischung wird mit Ither auageaogan, die Xbharextrakta warden vereinigt, mit Wasser g·- waochen, über Magnesiumsulfat getrocknet,und¹ das 15aungsmittel wird verdampft, Bao zurückbleibende Öl wird bei herabgesetztem Bruek dtstilliert_?und die bei 165 bis 167 ⁰C/ 0,07 mm siedende Traktion wird aufgefangen. Das hellgelbe

BAD

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öl wiegt 123 g (Auebeute 37 £)· Ein· !Teilmenge (23 g) des Produktes wird nochmals langsam destilliert, und die bei 148 bis 130 °C/O,O4 mm siedende Traktion wird aufgefangen. Sas öl wiegt 16 g. Eins Teilmsiiga (10 g) deo Öls wird in Äther gelöst und mit ätherischem WasserstoffChlorid behandelt, Da sich bildende weiße HydroohlorId wiegt nach Umkristalliaiörung aus Methylathy!keton 9,8 g und schmilzt bei 158 bis 160 ⁰C.

Analyse (C₁₉H₁₉NOGlP₃) C II H

ber.j 61,70 5,18 3,79

gef.i 61,75 5,15 3,99

Beispiel 8 1 -BenBjl~5-( p-f laorbeazoyl)-pyrrolldiaii.yaroehlorld

Zu einer Örlgnard-Lösung, hsrgsstailt aus 42,5 g (1,76 Mol) Magnesium und 308 g (I₁76 Mol) fluorbrombsneol in 700 ml Äthtr werden 164 g (0,88 MoI) 1~Benzjl-3-eyanopyrrolidin in 100 ml trockenem äther so zugegeben, daß ein Mont er Rückfluß erhalten bleibt. DIa Mischung wird 1 Stunde lang bei Zimmer temperatur gerllha*», abgekühlt und mit einer löeung ?on 94 g (I »8 Mol) AmiaoniuEiohlorid in 500 ml Wasser behandalt. Die so erhaltene Suspension wird unter Rühren 96 Stunden lang auf dem Banpfbad erhitzt, abgekühlt und ii!Lb 500 g 50 jS-igam HaOH behandelt. Toluol wird in den Kolben a Inge tragen j und die Mischung wird eine Stunde lang über dem Dampfbad zwecks Hydrolyse das Setimiss erhitzt. Sie Suspension wird filtriert.und der filterkuchen wird mit Toluol gewaschen» Die organische Phase wird abgetrennt; mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wird verdampft, und das zurückbleibende öl wird bsi herabgesetztem Druck destilliert,

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Die bei 169 bis 170 <€/0_f05 ran siedende fraktion wiegt 103 g (Ausbeute 41 $)· lins !Teilmenge der freiem Base (7|6 g) wird in Ioopropyläther gelöet und mit Chlorwasserstoff in XtIier behandelt. BgB Sale wiegt nach üiakrietalli— sierung aua einer Mischung yds. Isopropanol und Isopropyl« äther 5,3 g und schmilzt bei 163 bis 165 ⁰C.

Analyse (C₁₀H₁^ClMO) G H E bei?.. 67,60 5,99 4,38

67*82 5,95 4,54

Beiepiel 9

Zu einer Hi8ufig Ton 68,8 g (O₈65 Mol) Bromoyan in 1 1 Chloroform werden innerhalb von 5 Stunden 148 g (ö_f56 Mol) 1-Bensjl~3-beneoy!pyrrolidin in 200 ml Chloroform sugegeben.. Each bewendeter- Ziigalm wird die Lösung 1 Stunde lang bei Rückfluß erhit£t_; und denn wird das l&sangeisittcl b@i htrabgeeetstem l^uok verdampft. Bao siirücklileibende öl wird mit 1600 ml 4n-Sftlgsäur# behandelt und 16 Stunden lang bei Rückfluß gekoeht. Die Misehuiig wird abgelcühlt und mit Ither ausgeeogen. Die wäßrige Phase wird mit MmQM behandelt und sit Ohlorofonn ausgesogen. Das Oiilorofora tfird Terdaiapft, und das beim Abkühlen kristallisierend« wird unter Terwendung von Holskohle aus Äthylacetst uakrietallieiert. Bas Produkt wiegt 57 g (Auebeute 58 ^). Nach üinkrietalliaierung aus Itay lace tat schmilzt die stanE bei 127_f5 bie 128_f5 ⁰C.*

Analjaes (^₁₂H₁₄K₂O₂) C H-H

ner. 66_e03 6,46 12,83

gef. 65,83 6,48 12,71

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Beispiel 10 1~Carbamoyl«-3-(p-fluor'b«Pioyl)pyrrolidln

Zu einer Lösung Tön 44,6 g (0,43 Mol) Bromcyan in 400 ml Chloroform werden innerhalb von 5 Stunden 95 g 0,33 Mol) 1-Ben»yl-3-(p-fluorbenf!oyl)-pyrrolidin in 100 ml Chloroform zugegeben* Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1-1/2 Stunden lang bei Rückfluß gekocht und das Lösungsmlttel wird dann bei herabgeeetstem Druck Terdampft· Das eurückbleibende öl wird mit 1600 ml 4n-Salzs&ure behandelt und 16 Stunden lang bei Rückfluß erhitet. Die Mischung wizd abgekühlt und dann mit Xther ausgesogen. Die wäßrige !hase wird mit HaOH alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgesogen. Dae Chloroform wird Terdampft und das surüekbleibende öl kristallisiert beim Abkühlen. Haoh Terreiben mit Xthylacetat und Trocknen wiegt das Produkt 32 g (Ausbeute 41 £)« Das Produkt wird aus einer Mischung τοη Xthy lace tat und Äthanol umkristallisiert,und der weiße kristalline Stoff sohmilBt bei 136,5 bis 137,5 ⁰C.

Analyse (C₁₂H₁₅FIi₂O₂) C HK

her. 61,01 5_t54 11,86

gef. 61,09 5,41 11,61

Beispiel 11 3-(m-Trifluormethylben«oyl)-pyrrolidinoialat

Zu einer Lösung τοη 44,6 g (0,043 Mol) Bromcyan in 400 ml Chloroform werden innerhalb τοη 4 Stunden 102 g (0,31 Mol) 1-Beneyl-3-(m-trifluonnethylbeneoyl)-pyrrolidin unter Rühren Eugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung eine Stunde lang bei Rückfluß erhitst, und das Lösungsmittel wird dann bei herabgesetstes Druck Terdampft. Eine Säurelösung des surüokbleibenden Öls in 1200 ml 3n-Salssäure

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wird 24 Stunden lang am RÜckfluS gekocht. Di« abgekühlte saure lösung wird von einem dunklen dickflüssigen Rückstand abgegossen, mit 25 $-lgem Natriumoxyd alkalisch gemachtj und die alkalische Lösung wird mit Benzol ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigb, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,und das Lösungsmittel wird verdampft. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls (24 g? 0,1 Mol) in Isopropylather wird aifc,einer Lösung von 12,6 g (0,10 Hol) Oxalsäuredihydrat in Methanol behandelt. Da a ich bildende Salz wird als Rohprodukt aus laopropanol umkriatallisiert, und es warden 7,0 g (Ausbaute 7 fi) Subsbana mit einem Schmelzpunkt von 86 bia 87 ¹V arhalfcon. Analyse (Q₁₄H₁₄P₃NO₅) G H N

ber. 50,45 4,23 4,20 gaf. 50,33 4,29 4,47

Beispiel 12 3-BQngo.ylp.yrrQlidlnhydrochlogldhydrat

Eine Lösung von 18 g 3-Benzoyl~1-carbam0ylpyrrolidin in 120 ml konzentrierter Salzsäure wird 3 Sage lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann mit 30 %-lgam HaOH alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgesogen, die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, liter Magnesiums ulf afc getrocknet j und das Lösungsmittel wird verdampft. Das zurückbleibend9 Öl wiegt 8,1 g (Ausbeute 53 £). Eine Teilmenge (5*0 g) der freien Bas« wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das sich bildende Salz wird aus einer Mischung von Ieopropanol und Äther umkristallisiert)und die Substanz wiegt dann 2,5 g bei einem Schmelzpunkt von 59 bis 61 ⁰C. (C^₁H₁₆NO₂Cl) C H N ber. 57,51 7,02 6,10 gef. 57,73 6,80 6,22

ö ö g § 11 /ließ

Beispiel 15 3-( P-riiiorbea«oyl)-P7rroliainoxalat

Bine Mischung τοη 50 g 1-Carbaaoyl-3-(p-fluorben-Boyl)-pyrrolidin in 400 al konzentrierter Salseäure wird 5 Tag· lang bei RUekflua erhltet, abgekühlt und mit 50 Jt-lgem NaOH alkalisch geaaoht. Das sich abscheidende Öl wird mit Beneol ausgesogen, die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, aber Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdaapft. Bas surttckblelbende öl wiagfc !9,0 s (Ausbeute |6 JL). Sine feilaenge (1,9 g i 0,01 Hol) dar frilen Base wird in Isopropanol gaiöst;, mit 1»3 g (0,0! Hol) Oxalaäursdlhydrat behandtlt und aehrara Hlnutsn lang erhitzt. Das sich bein Abkühlen abocheidand® kria tailini BaIs wird nochmals aus das gleichen Lösungsmi t>-tel umkristallialart, wiegt dann I₉ S g und schmllst bei 116 bis 119 ⁰C (schnelles Srhltien). Bei langsames ErhitBon des Baisse wird es bei \\5 bis 117 ⁰C weich und schallst bei 133 bis 124 ¹S.

Analyas (C₅₅Hj₊FUiO₅) 0 HN

ber. 55,12 4,98 4,95 gef, 55,40 5,01 4,99

Beispiel 14

1-/3-C p-»Ace feyl-o^aethoxvphenoxy )proicrl/»5~(p-fluorbengoyl)-

pyrrolldlnoxalat

Eine Mischung 70η 4»8 g (0,025 Hol) 3-(p-?luorbenzoyl)-pyrrolidin, 7,3 g (0*027 Mol) 3-(p-Aeatjl-o-»ethoiyphenoxy)-propylbroffiid, 14 g Kaliumcarbonat und 100 ml 1-Butanol wird unter fiühren 16 Stunden lang auf 75 bis 80 ⁰C erhitst, abgekühlt, filtriert,und das Lösungsmittel wird rerdampft. Bas surUokbleibende Ol wird in Benaol aufgenoaraen und mit

009811/1666

V»βtr gewaschen. Bach Xrooknen der Lösung über Magnesiumsulfat wird das XBsungSBlttel rerdanpft. Sa· surUckblelbende Ul wird in Isopropanol gelöst und alt 3,2 g (0,025 Mol) Oxaleäuredlhydrat behandelt, aehrere Minuten lang erhitst, und die ao erhaltene IBsung wird filtriert. Bas bein Abkühlen kristallisierende SaIs wiegt 7,1 g (Ausbeute 61 t) und schallst bei 100 bis 103 ⁴C.

Analyse (C₂CH₂₈IVO₈) C H I

ber. 61,34 5,77 2,86

gef. 61,86 5,79 2,86

Beispiel 15

lldinoxalat

Eine Mischung τοη 3,5 g (0,02 Mol) 3-Benioy!pyrrolidin, 5,5 g (0,02 Mol) 2-(p-Ace ty l-o-methoxy phenoxy )-ä thy I-broald, 12 g laliuaoarbonat und 75 al 1-Butanol wird unter ItUhren 16 Stunden lang auf 75 bis 80 ⁰C erhitst, abgekühlt, filtriert, und das Lusungsaittel wird rerdaapft. Bas surückblelbemde öl wird in Bensol gelBst und an 200 ag Magnesluasilioat (SlebgruBe 60 bis 100) ohroaatographlert. Eluierung mit einer Mischung τοη Bensol und Aceton. Das Produkt wiegt 411 β (Ausbeut® 56 £). Die freie Base wird in Isopropanol gelBst und sdt 2,5 g (0,02 Mol) Oxalsluredihydrat behandelt. Das sich bildende kristalline SaIs wird sweiaal aus Isopropanol uakristallislert. Das Produkt wiegt 3,4 g, wird bei 127 "C welch und sdhallst dann bei 129 bis 132 ⁰C.

Analyse (024H₂₇HO₈) CHK ber. 65,01 5,95 3,06 gef. 65,01 6,06 3,14

11/16

Beispiel 16

ll&lnoxalat

Sin« Mischung von 3,5 f (0,02 Hol) 3-Beneoylpyrrolidin, 5,7 g (0,02 Hol) 3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propjlhsoald, 12 g Kaliumcarbonat und 75 si Toluol wird 16 Stunden lang 1»·! Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 100 el Yas«er behandelt. Di· organiaohe Schicht wird abgetrennt, alt kaltto Wasser gewaschen, und das LBsungsaittel wird rerdaapft. Da· surüokbleibende Ol wird in Bensol gelBst, an 150 g Magn«sluasilicat chroBatographisrt und mit einer Miäohung Ton Beneol und Aceton eloiert. Das Produkt wiegt 2,0 g (Auebeut· 26 £). Dl· freie Baee wird alt einer Lö-•ung Ton 0,7 g (0,06 Mol) Oxalefcure In IeοpropaneI behandelt. Da· sich abecheidende SalB wiegt 2,2 g und echellet bei 114 bis 119 ⁰C.

se (023H₂₉IO₈V 0 HH b«r. 63,68 6,20 2,97 «•f. 63,47 6,13 3,05

17

1 -/3-( >-?lüorben«OTl)-T)ropTl7-5-( p-»fluorben»oyl)-pyrrolidin

Sin· Mischung τοη 3,8 g (0,020 Mol) 3-(P^M71uorb«nsoyl)-pyrrolidln, 5,8 g (0,024 Mol) 2-(3-Chlorpropyl)-2-(p-£luor-ρη·η7ΐ)-1,3-dioxolan, 14,0 g Kaliuacarbonat und 75 Ml 1-Butanol wird unter Rühren euerat 32 Stunden lang auf 80 ⁰C «rhitst und dann 16 Stunden lang «ja Rückfluß erhitzt. Die abgektOilte Suspension wird filtriert _f und das XBsungs-■ittel wird bei herabgesetstea Druck rerdanpft. Das «urückbleibende Ol wird in- einer Mischung τοη 100 al 5n-Salssäure und 100 al ithanol 1 Stund· lang gerührt. Die Ml-

n η 9 a 11 /1 6 6 6

schling wird mit 50 #-ig»in HaOH alkaliseh gesaeht, das sieb abscheidende öl wird sait Bena®l ausgesogen, und das Bensol wird -verdampft. Das surttekblelbeaAt Öl (6,1 g) wird an 200 g Magnesiumsilleat {S±®hgsüB@ 60 Ms 100) ahromstographiert und mit einer Mieehung von Bensol und Icetom eluiert» Das Produkt (ein brätiaXiökes ¥a©l&s) wiegt I₁Sg (Ausbeute 21 $)« Mn® Teilmenge &®s fro&taktee wird aar Molekulardes tills tion unt@3ro®rf@&2 eai ©im© r@im© frobe »u erhalten· Analyse (Gg₁Hg₁IgTO₂) Q E I

70,57 5,92 3,92 70^81 6,10 3,98

Eine %3βώμ§ Y9S 35,4 S (O₉2© Mol) !»Mmethylaminopropiop&eaon im 200 ml SiBetbylfonnnld wird mit 50 g (1,16 Mol) AslE-Iila ö@Mafi©ltjiiacl di@ R®@kti©saaiaisehusig wird dann 18 Stw&ämi IaBg 'fe@I ^ims@^t©iip®ratur stehengelassen, während ®i& langsames? Stä?©n tos Stiskstsff dureh di® Misehung geleitet wird ο Bi@ Iiuätmg wird Sann in Wasser gegossen, «ind

®it Bsaaol ausgesogen· Di« Bensol»

mit Wasser gewasehen und über l©tro@kmet. Ein Seil der Bensoll$eung wird

und d@r Eü@kstand wird der Molekulardeßtillation . Kern

100 °C/0,1 Bim »atQrt?orfen. Bas -aae»:iBaga@tlsche Reso*

23ans@pektrum stiisrnt® mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 19 1-Carbätho:^-5-bengpy!pyrrolidin (Arbeitsweiae A)

Sine Lösung, die etwa 0,20 Mol S-Ailrldinylproplophenon 200 ml trookenem Bensol enthält, wlrdftropfenweise Zugab»

η η ς « 1 1 /1 R β β

του, 18 g (Qf 17 Mol) ithylohloroarbeoat bei einer ϊeaperatur Ton 20 ⁰C behandelt, wob·! 3fI-Cai-bÄthoiy-li-(2-ohlojrtlttiylaBino)/-frepiopfaeii©n la nabeeu quentitatiTer Auebeut· erhalten wird. lfaoh beendeter Reaktion wird Dünnaehiohtcnroaetegrapbie aufgeführt.

Sie Bensollusung von 8-/S-C^bathoxy-*-(2-ohloräthyl-•aini^-projiopheiion wird alt 4₍8g (0,20 Hol) fatriuahydrid behandelt· "Sm findet kein· Reaktion, statt» wenn dl· Bensei-ΙΒιαϋ^ bei Rückfluß gekocht wird. Dann wird Eieethylforea-Bid so. dar Beasollusuog sogegebeu, wobei eine lebhafte XatwickluuB« Ton Yassarstoffeas stattflmiot. HeeMesi die Mischung für «in« kure· Zeit bei RUckfluß gekt^ht worden ist, wird si· »bgekiiblt» in Vasser gegose®^» die ^ msolphaee wird »bgetr«nßt_s über Magneeiuaeulf*t g«t?@^!i:Mt and sa «ines öl •ingeengt. Sas öl wird as 800 g Mags^eiuüteilieat (Slebgr86· 60 bis 100) chroefttogr»phiert_}i :■ . f^odsikt wird ait einer Miecnimg von Benzo! und Acetoü r*m ^r w Säule eluiart.

Kern
Di· Infrarot- und auoleagnagnetiBch«iiv ipeirtra des Produkt·· sind identiseb ait denen dea na©& Asfeeitsii% i@® B, beeehrieben in Beispiel 20, hergestellten

Beispiel

i-Carbattesxy-3-beniOTlpyrreli ti (Arbeitsweise B)

Za einer kalten Mischung (0 X) von 1,5 g (0,008 Mol >~BenBoy!pyrrolidin, 2,2 g (0,016 KoI) Xalluaoarbonat und 20 al Mathylenoblorid werden unter Rühren 0,88 g (0,008 Mol) Itcylohlorearbonat augegeben. Ungefähr 10 g Sis werden stt der Sealctlonsaisohung angegeben, die so lange gerührt wisi, bis die Benilterteaperator SiaBerteaperatur erreicht hat. Has Sweipüaeoneyetf» wird getrennt^ und die organisoha Phaee wird ait verdünnter Salss&are gewasehen, über Magnesiumsalfat

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getrocknet; and dl« getrocknet« organische Lösung wird su eines Ol eingeengt. Sas Ol wird durch Chrosatographie an Magnosiussilioat gereinigt_; und das Reinprodukt wird sit einer Mlsohimg τοη Bensol und Aceton aus der Säule eluiert. Das Reinprodukt wiegt 1,0 g (Ausbeute 50 Jl). Bas Material wird einer Molekulardestillation unterworfen.

Analyse (C₁^H₁₇HOj) C E H

ber.s 68,00 6,93 5,67 gef.s 67,93 6,99 5,84

Beispiel 21 3-BensoylpyrrolldinaydroeBloridhydrat

Is werden 10 g (0,04 Mol) 3-Bensojl-1-oarbfttnoxjpyrro-> Bit 25 el absolutes ithanol und 25 nl konsentrierter

T«reiecht, and diese Mischung wird 18 Stunden lang fii HlökfluJ gekocht» Sie abgekühlt· Reaktionsnisohung /:,t*„ mit Ither ausgesogen^ und die wäfirige SäurelSsung wird $M<m Ol eingeengt. Das Ol wird in beides Aceton gelest, mm S@r a^gekünlten Aeetomlusung werden 5,0 g (i5 f£) m=almmm.we9m. 8®ls@s erMlten. Sas Sals seSnilst bei 59 61 -". ler S^^elsf^J^t einer Mischung dieses Produktes it to ge^B ^^4efi®l IS hergestellten TerbinduKg seigt

Bie SrflMäuag besiegt slcä weiterhin auch noch auf Zubereitungen, die die erfindungegemäBen Verbindungen als Wirkstoff« enthalten. In dar Herstellung solcher neuen Zubereitungen wird der Wirkstoff in eine geeignete, beispielsweise pharaaseutisohe !Erlgere ubs tans eingebaut. Geeignete pharsaseutische TrMgersubstansen, di« für die Forsuli«rung d«r erfindungsgemäfien Zubereitung·» brauchbar sind, umfassen unter anderes Stärke, Gelatine, Glucose, Magnasiuscarbonat,

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lactose oder Hals. Auch flüssige Zubereitungen fallen in den Schutsbereich der Erfindung_;und geeignete flüssige pharsaseutisohe Trlgersubstaneen sind unter anderem Äthylalkohol, Wasser, Salslösung, Propylenglykol, αlyeerin oder Glucosesirup. Sie physikalische ?orm der neuen Zubereitungen hangt teilweise Ton dem physikalischen Charakter dee Wirkstoffes ab. Wenn der Wirkstoff ein Feststoff ist, wird die Zubereitung Torsugsweise als Kapseln oder Tabletten formuliert; wenn der Wirkstoff flüssig ist, wird die Zubereitung vorsugsweise als weiche Gelatinekapseln formuliert. Die bevorsugte Zubereitung 1st eine Tablette, die den Wirkstoff als dessen ungiftiges Säureadditionseals enthält*

Im folgenden werden Beispiele ran Zubereitungen gemäß der Erfindung beschrieben2

1. Kapseln

Es werden Kapseln eu 5, 25 und 50 mg Wirkstoff je Kapsel hergestellt. Mit steigenden Mengen von Wirkstoff kann die Menge an lactose rerrlngert werden.

Typische Mischung sur	Gesamt	sur Ie Kapsel
Abfüllung in Käseein		5,0
Wirkstoff als SaIs	296,7
lactose	129,0
Stärke	4,3
Magnesiumstearat	435,0 ag

. Andere Toraulierungen für Kapseln enthalten rorsugeweise eine höhere Dosis des Wirkstoffes wie folgt»

0 0 9 8 11/16 6 6

Bestandteile	100 mg	250 mg	500 mg
	,1e Kaps el	je Kapsel	1· Kapsel
Wirkstoff ale
Salz	100,0	250,0	500,0
lactose	231,5	126,5	31,1
Stärke	99,2	54,2	13,4
Magneslumstearat	4.3	4.3	5.5

Gesamt 435,0 435,0 550,0

FUr jede dieser Zubereitungen wird der gewählte Wirkstoff mit Lactose, Stärke und Magneslumstearat vermischt,und die Mischung wird in Kapseln abgefüllt.

2. Tablettan

Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 5,0 g je Tablette wird im folgenden beschrieben. Diese Formulierung kann für andere Wirketoffdosier ungen angewendet werden mit Angleichung des Dicaloiumphosphatgewicht©©.

Bes	bandfeeile	Gesamt	mg .1© Tablette
1.	Wirkstoff als SaIa	5,0
2.	Maisstärke	13,6
3.	Maisstärke (als Faste)	3,4
4.	Lactose	79,2
5.	Bicalciumphosphat	68,0
6.	Calciumstearat	0,9
	170,1 mg

Bestandteile 1,2, 4 und 5 werden gleichmäßig vermischt. Bestandteil 3 wird als 10 £-ige Paste mit Wasser subereitet. Diese Mischung wird mit Stärkepaste granuliertj und das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschen-

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weite von etwa 2,4 mm (3 mesh) geführt. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweise von etwa 1,4 mm (12 mesh) geführt« Das trockene Granulat wird mit Calciumstearat vermischt und verpreßt.

Im folgenden werden weitere Tablettenformulierungen beschrieben, die voraugsweise höhere Wirkstoff dosier ungen enthalten ι

A) 50 mg Tabletten

P Bestandteile. mg je Tablette Wirkstoff als Salz 50,0

lactose 90,0

Milostärke 20,0 Maisstärke 36,0 Calciumstearat 2,0

Gesamt 200,0 mg

Wirkstoff, lactose, Milostärke uM Maisstärke werden gleichmäßig vermischt. Diese Mischung: wird mit Wasser bu einem Granulat verarbeitet* Das feucht® Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite ?on etwa 2,4 mm (8 mesh) geführt und über Nacht bei 60 bis 71,11 ⁰C (140 bis 160°¥) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 1,7 mm (10 mesh) geführt und mit der vorgeschriebenen Menge Calciumstearat vermischt. Diese Mischung wird dann auf einer Presse su Tabletten verpreßt.

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B) 100 M tablett»»

Beetandteil» ag je lablett» Wirkstoff ale Sals 100,0

Laotoe» 190,0

Dicalciuapkoephat 172,2

Stärke 54,0

Milostärke 21,6 Caloiuaetearat 2,2

Gesaat 540,0 ag

Wirkstoff, Xaetose, Dicaloiuapihosphaty Stärke und HiloBtärke «erden gleicha&filg Teraiseht. 231·»« Mieobung wlxn ■1t Waeeer granuliert^ und das feucht« Granulat vird dureb ®in Sieb mit einer Höhten Masehenwelt« τοη etwa 2,4 am (8 aeeh) geführt. Sae feuchte Granulat wird Über Haoht bei 60 bie 71,11 ⁰C (140 bis 16Ο⁰?) getrocknet. Brs trookene Granulat wird durch ein Sieb alt einer !!"-eaten Maschen-τοη etwa 1,7 an geführt, alt der rorgeschriebenen OalciuKstearat v«raiieeht_; und das nun gleitfähig· wird auf einer Presse su Sahletten verpeeSt.

Claims (20)

Patentansprüche

1. Substituierte-3-Aroy!pyrrolidine der allge· meinen Formt!

Y--R

in der

B* Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl,

niederes Cycloalkyl, Äthoxy, Carbäthoxy oder wJ-Alkoxy alkyl,

R₁* Wasserstoff, niederes Alkoxy, Trlfluornethyl, Halogen

mit eines Atomgewicht unter 80 oder niederes Alkyl,

Y* Methylen sind und

n« eine positire ganse Zahl von 0 bis 3 ist, sowie deren SäureadditionssalEe.

2. 3-Bensoyl-f-äthylpyrrolidin·

3· 3-Bensoyl-i-aethylpyrrolidin·

4· 3-BenBoyl-1-ieopropylpyrrolidin.

5m 1-Methyl-3-(a-methoxybenBoyl)-pyrrolidin.

6. 1-(2-Ätho3tyäthyl)-3-(p-fluorbenEoyl-pyrrolidin.

7· i-Benayl-3-benzoylpyrrolidin.

8· 1-Bensyl-3-(■-trifluormethylbensoyl)-pyrrolidin.

9. 1-Bensyl-3-(p-fluorbenEoyl)-pyrrolidin.

10· !-/^-(p-Acetyl-o-BethoxyphenoxyJ-propy],/^- ( p-fluorbensoyl)-pyrrolidin.

11. 1-/2- ( p-Ace tyl-o-me thozyphenozy ) -äthy3,/-3-benjtoylpyrrolidin.

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12. 1-/3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propyl/-3-hensoy!pyrrolidin.

13. 1-Carbäthoxy-3-benioy!pyrrolidin.

14. 1-Carbathoxy-3-benBoy!pyrrolidin.

15. 3-BenBOylpyrrolidin.

16. 3-(p-Pluorbenaoyl)-pyrrolidin.

17. 3-(m-TrifluormethylbenjBoyl)-pyrrolidin.

18. Verfahren but Herstellung von 1-substituierten-

3-Aroylpyrrolidinen der allgemeinen formell

(D

in der

R « Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryloxy« niederes

Cycloalkyl, Äthoxy, Carbäthozy oder o/-Alkoxyalkyl, R₁ s Wasserstoff, niederes Alkoxy, Trlfluoraethyl, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 oder niederes Alkyl,

Y s Methylsn sind und

η s eine positive gans» Zahl von 0 bis 3 1st, dadurch gek©nnEeichnet, daS man i-R-3-Cyanopyrrolidin, bei dem R niederes Alkyl, c_v-Alkoxyalkyl ©der Ary!«niederes Alkyl darstellt, mit einem Arylmagnesiumhalogenld umsetzt, das erhaltene 1-R-3-Aroy!pyrrolidin, bei des R einen Rest Aryl-niederes Alkyl, wie z.B. Benny! darstellt, mit Bromcyan umsetst, das erhaltene 1-Cyaad-3~ aroylpyrrolldin in einem sauren Medium su einem

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5-Aroylpyrrolidia hydrolysiert und diese· Bit Verbindungen» die ein ersetsbaras Halogenetob haben_r uaeetst.

19. Ehareaieiatiselie Zubereitung Bit PlaeaaeholeaterinheraheetBonder Wirkung, gekennzeichnet durch dea Gehalt (a) einer wirkseaen Meng« von (1) einer Verbindung der allge-» seinen forael

in der

B ·» Vaaseretoff, niederee Alkyl,

Aryloxy, Arayl, niederea Ojeloalkyl» ithoay, Carbäth-

oxy oder c^^llkoxyalkyl, R₁ * ¥aaaeratoff₉ niederee Alkoxy, Tl liluur.aetbyl, Halogen alt elate Atoageirloht unter 80 od@r ni&cl«i'e£- Alkyl,

Methylen ,

T » ei sind,und

η « eine fositlTe ganze Zahl ron 0 Ms " ist oder (2) derea iingiftige Säureadditlonss^ise und

(b) einer piumeaieatisoli Terträglichen frSgeraubstans für den Wirkstoff.

20. lino Siübereitung nach Anspruch 19 in lapaelforxa, enthaltend 5 bia 500 ag des Wirkstoffes als ungiftiges Slureadditlonssaii als Beiaisehung su einer für diesen Wirkstoff geeigneten fliarBaseutieeh verträglieben fragersubatanse

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