DE2757766A1 - 1-substituierte-3-aminoaethoxypyrrolidine, ihre herstellung und verwendung als blutdrucksenkendes mittel - Google Patents

Description

DR. BERG DIPL -ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE 2 / O / 7 Q 6

Postfach 860245 · 8000 München 86

Anwaltsakte 28 677 23. Dezember 1977

A.H. Robins Company Incorporated Richmond, Virginia / USA

l-substituierte-3-Aminoäthoxypyrrolidine, ihre Herstellung und Verwendung als blutdrucksenkendes Mittel

Die Erfindung betrifft 3-Aminoäthoxypyrrolidine, insbesondere l-substituierte-3-Aminoäthoxypyrrolidine, deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung, sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Diese Verbindungen besitzen blutdrucksenkende Wirkung.

Es wurden bisher keine !-substituierte-3-(to -Aminoalkyl)-pyrrolidine beschrieben, deren Alkylanteile Methylen, Äthylen oder Propylen ist.

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t (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo Bank München 44101228»

988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM

988274 TELEX: Bayer Vereinsbank München 453100(BLZ 70020270) 983310 0524560 BERO d Postscheck München 65343-80« (BLZ 70010080)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Strukturformel I dargestellt werden:

0-CH₂CH₂-Am

Forme1 I R

worin R 2-Äthoxyphenoxyniedrigalkyl, 2-Propionyloxyäthyl, 2-Methoxy-U-acetylphenoxyniedrigalkyl, 4-Fluorphenoxyniedriglakyl, Benzoyloxyniedrigalkyl, 3 ,4 , 5-Trimethoxybenzoyloxyniedrigalkyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, N-(4-MethoxyphenyD-carbamoyl, 2-Methoxyphenoxyniedrigalkyl, 3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl, 2-Piperidinoäthyl oder CarbamoyL bedeutet, und Am Di-Hiedrigalkylamino, MorphoLino oder Piperidino darstellt.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der freien Basen der Formel T.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen Ihrer pharmakologischen Wirkung auf das Zentralnervensystem brauchbar. Die Wirkung ist nachweisbar, wenn die Verbindungen aLs freie Base oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze verwendet werden. Die Verbindungen werden in der Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze bevorzugt, da sie als solche besser wasserlöslich und Leichter zu verabreichen sind.

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Die 1-substituierten-3-Aminoäthoxypyrrolidine der Formel I werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:

.0-CH₂CH₂-Am

II I

worin R und Am die oben angegebene Bedeutung haben. R-Z bedeutet Nitroharnstoff, ein Isocyanat oder eine Verbindung mit einem reaktiven Halogenidradikal.

Im allgemeinen wird die Umsetzung eines 3-Aminoäthoxypyrrolidin der Formel II mit Nitroharns tof f zu einem 3-Aminoäthoxypyrrolidin-1-carboxamid der Formel I in einem Niedrigalkanollönungsmittel, z.B. Äthanol, gewöhnlich bei oder unter Rückflußtemperatur während eines Zeitraums von etwa 4 bis 18 Std. durchgeführt. Die Umsetzung eines 3-Aminocithoxypyrrolid Ln der Formel II mit einem Isocyanat zu ίί-subs tituiertem-3-AmLnoclthoxypyrrolid in- 1-carboxamid der Forme L I erfolgt Ln einem trockenen aprotischen Lösungsmittel wie Benzol bei Raumtemperatur innerhalb von etwa 18 Stunden. Die Umsetzung von ;i-Aminoüthoxypyrrolidin der Formel II mit einer Verbindung, die ein aktives Halogenidradikal besitzt, wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder einem Niedrigalkanol bei etwa 70 ° C bis 90 ⁰C in Gegenwart eines anorganischen Säureakzeptors wie natriumcarbonat innerhalb von etwa 8 bis 18 Std. durchgeführt. Die Produkte der For-

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mel I werden mit bekannten Verfahren isoliert, so z.B. Konzentration des Reaktionsgemisches bei Unterdruck und anschließender Kristallisierung des Produkts aus einem geeigneten Lösungsmittel, Destillation des Produkts im Vakuum oder Säure/Basen-Extraktion des Reaktionsgemisches.

Die Ausgangsmaterialien 3-(2-Aminoäthoxy)-pyrrolidin der Formel II werden durch Umsetzen eines l-Benzyl-3-pyrrolidinol der Formel III mit einem 2-Aminoäthylchlorid der Formel IV zu einem l-Benzyl-3-(2-Aminoäthoxy)-pyrrolidin der Formel V hergestellt, das zur Entfernung der Benzylgruppe in Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators (Pd/C) geschüttelt wird. Die Reaktionsfolge ist wie folgt:

OH NaH ι r-OCH CIUAm

λ. r-\ru ru Am "^α" Ι Γ 2 2

+ ClCH₂CH₂Am '^ 1

iv

III I H

» η

Pd/C

-OCH₂CH₂Am

II

Hierbei hat Am die oben angegebene Bedeutung.

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Die blutdrucksenkende Wirkung der neuen erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde mit Standardverfahren bestimmt. Besonderer Wert wurde dabei auf die Beobachtung des Blutdrucks narkotisierter Hunde gelegt, wenn die Verbindungen intravenös
verabreicht wurden. Intensität und Dauer der Blutdrucksenkung wurden mit einem Grass-Polygraph aufgezeichnet.

Ls ist daher Ziel der Erfindung, neue l-substituierte-3-Aminoäthoxypyrrolidine zur Verfügung zu stellen, die zur Blutdrucksenkung verwendet werden können. Sie betrifft ferner
Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und zu ihrer Anwendung. Weitere Aufgaben der Erfindung sind für den
Fachmann offenkundig oder ergeben sich aus dem Weiteren.

Die für die Definition der Symbole der obigen Formel I verwendeten Begriffe haben hier allgemein die folgende Bedeutung: "Niedrigalkyl" umfaßt Radikale mit verzweigten und unverzweigten Ketten mit bis zu vier Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tertiäres Butyl. "Niedrigalkoxy" hat die Formel -O-Niedrigalkyl.

Wird ein Halogen erwähnt, dann wird vorzugsweise, aber nicht notwendig ein Halogen mit einem Atomgewicht von weniger als 80 verwendet.

Die basischen Verbindungen der Formel I können in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umgewandelt werden

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und können als solche auch am leichtesten angewandt werden. Diese Salze sind auch besser wasserlöslich. Die Verbindungen der Formel I in Form einer freien Base können zu den Säureadditionssalzen leicht durch Umsetzung der freien Base mit der gewählten Säure umgewandelt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das unter den Reaktionsbedingungen nicht mit den Reaktionsteilnehmern und -produkten reagiert. Zur Herstellung der bevorzugten nichttoxischen Säureadditionssalze können solche Säuren verwendet werden, die bei Verbindung mit der freien Base Salze erzeugen, deren Anionen in therapeutischen Dosen des Salzes relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so daß die den freien Basen eigenen günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch den Anionen zuzuschreibende Hebeneffekte zunichte gemacht werden.

Geeignete Säureadditionssalze können abgeleitet werden von Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie von organischen Säuren wie Maleinsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Fumarsäure oder Weinsäure.

Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man entweder die freie Base in einer wässrigen Lösung, die eine geeignete Säure enthält, löst und das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert, oder indem man die freie Base und die gewählte Säure in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion

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bringt. In diesem letzteren Fall trennt sich das Salz normalerweise direkt ab, oder es kann durch Konzentrieren der Lösung oder derj|eichen leicht gewonnen werden. Umgekehrt kann die freie Base auf üblichem Weg gewonnen werden, wenn man das Säureadditionssalz mit einer geeigneten Base wie Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Natriumcarbonat oder dgl. neutralisiert, die freigesetzte Base mit einem geeigneten Losungsmittel extrahiert, z.B. mit Äthylacetat oder Benzol, den Extrakt trocknet und zur Trockne verdampft, oder ihn fraktionell destilliert oder anderweitig auf bekannte Weise behandelt.

Die folgenden Beispiele erläutern die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen näher.

Zubereitung 1

l-Benzyl-3-(2-dimethylaminoäthoxy)-pyrrolidindioxalat In Stickstoffatmosphäre wurden 36 g (0,25 mol) N,N-Dimethy1-aminoäthylchloridhydrochlorid in kleinen Portionen zu einer gerührten Suspension von 21 g (0,5 mol) einer 57%igen Mineralöl-ila tr iumhydriddispers ion in 200 ml Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 50 ⁰C erhitzt. Eine Lösung aus 35,4 g (0,2 mol) l-Benzyl-3-pyrrolidinol in 50 ml Toluol wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, bei der die Wasserstoffentwicklung unter Kontrolle blieb. Nach Ende der Zugabe und der Wasserstoffentwicklung wurde das Reaktionsgemisch stärker erhitzt. Bei etwa 80 ⁰C begann eine kräftige

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- AA

Wasserstoffentwicklung unter beträchtlicher Schaumbildung. Es wurde ein Eiswasserbad verwendet, um die Temperatur kurze Zeit unter Kontrolle zu halten. Nachdem die Wasserstoffentwicklung auf 1 bis 2 Blasen pro Sekunde zurückgegangen war, wurde erneut erhitzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und auf etwa 90 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und Wasser wurde zugegeben, um eventuell vorhandenes Natriumhydrid langsam abzubauen. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Konzentration des riltrats bei Unterdruck ergab 47,1 g (95%) Rohprodukt. Das Öl wurde in Isopropylather gelöst und das Dioxalatsalz wurde hergestellt. Umkristallisation aus Methanol-Isopropylather ergab 20,1 g weißlichen Feststoff, Fp. 135-137 ⁰C. Elementaranalyse: Berechnet für C₁₉H₂₈N₂O₉:

C 53,27; H 6,59» N 6,5H.

Gefunden: C 53,20; H 6,52; N 6,44.

Zubereitung 2

l-Benzyl-3-(2-morpholinoäthoxy)-pyrrolidindioxalat Line Lösung aus 39,5 g (0,25 mol) l-Benzyl-3-pyrrolidinol in 100 ml trockenem Toluol wurde tropfenweise einer gerührten, unter Rückfluß gehaltenen Suspension von IH,8 g (0,35 mol) einer 57%igen Natriumhydridsuspension in 250 ml trockenem Toluol zugegeben. Die Zugabe erfolgte mit einer Geschwindigkeit, bei der die Gasentwicklung unter Kontrolle blieb.

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Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die freie Base, nämlich 93 g (0,5 mol) ß-Chloräthylmorpholinhydrochlorid wurde in Toluol extrahiert. Dieses wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wurde da:; Filtrat tropfenweise zu dem unter Rückfluß gehaltenen Reaktionsgemisch gegeben. Nach Beendigung der Zugabe (1,5 h) wurde das Reaktionsgemisch 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur gebracht und Wasserüberschuß zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser ausgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsuli at getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wurde bei Unterdruck zu 7 3 g Rohprodukt konzentriert. Mit einem Gäure/Basen-Extraktionsverfahren wurde Mineralöl aus dem Rollprodukt ent lernt. Das Rohprodukt wog GO, 8 g (83%). Das Material wurde bei 135 °C bis 140 °C/0,02 mmHg zu 35,3 g reinem Material destilliert. Das Dioxalatsalz wurde hergestellt und Umkrist aiiisierung aus Methanol-Isopropyläther ergab ein Produkt mit einem Γρ. bei 158,5 bis IGO ⁰C. Llementaranalyse : Berechnet für ^ε2ΐ^Ι}28^Ν2°1Ο ^:

C 5 3,84; H G,02; N 5,98.

Gefunden: C 5 3,53; H 6,40; N 5,87.

Zubereitung 3

1-Benzyl-3-(2-piperidinoäthoxy)-pyrrolidindioxalat

Eine Lösung aus 42,5 g (0,24 mol) l-Benzyl-3-pyrrolidinol in

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100 ml trockenem ToluoL wurde langsam zu einer gerührten, unter Rückfluß gehaltenen Suspension von LH,8 g (0,35 mol) einer 57%igen Mineralö L-Matriumhydridd ispers ion in 250 niL trockenem ToluoL gegeben. Die Zugabegeschwindigkeit war so eingestellt, daß eine Leichte WasserstoffentwickLung stattfand. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde zum RückfLuß erhitzt, um die Beendigung der Reaktion sicherzustellen. Die freie Base, näiiiLich LOO g (0,543 mol) 1-ß-ChLoräthylpiperidinhydrochLor id wurde aus einer basischen wässrigen Lösung in ToLuoL extrahiert. Der Toluolextrakt wurde mit Wasser ausgewaschen, über· Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und tropfenweise unter Rückflußtemperatur zu dem obigen Reaktionsgemisch gege:ben. flach Beendigung der Zugabe v/urde das Reaktionsgemisch über Macht unter RückfLuß gerührt. Nach dem AbkühLen wurde vorsichtig ein Wasserüberschuß zugegeben. E)ie ToLuoLschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiLtriert und bei Unterdruck zu ü 3, ¹J g Rohprodukt konzentriert. Verunreinigungen wurden im Hochvakuum bei bis zu 12 5 ⁰C abdestilLiert. GO g Rückstand bildeten das gewünschte Produkt (fi'/'E Ausbeute). Behandlung von 5,0 g des Produkts mit '(,¹I g OxaLn.'iuredihydrat ergaben 7,8 g des [) ioxa Latsa Lzes, Fp. LUH-IT/ C. Da:; SaLz wurde aus IsopropanoLmethanoL zu 5,7 g eines weil'. Liehen kristallinen Produkts, Fp. 150- 152 °C, umkristaLLisiert. ElementaranaLyse: Berechnet für ^co2^II32ⁱ''^)C)<J ^:

C 56, »»0; II 6,8!); Π 5,⁽)8. befunden: C 56,27; H f., ü L; M f., 0 L. __/u

β 0 fl R 2 R / 0 M 8 1

BAD ORIGINAL

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Zubereitung ¹I

3-(2-Dime thyLaminoäthoxy)-pyrro L id in Eine Lösung aus 10,0 g (0.0U02 iiioL) 1-Benzy L-3-( 2-d ime thy L-aminoäthoxy)-pyrrolid in in ÄthanoL, die 101 PaLLadium auf Koh Le enthieLt, wurde bei f>0 C in etwa der J- fachen Wasserstoff atmosphäre geschütte Lt, bis die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht war. Die abgekühLte abfiLtrierte Lösung wurde bei Unterdruck konzentriert und ergab eine quantitative Ausbeute des ÖL igen Produkts. Has MMK-Spektrum bestätigte seine Struktur.

Zubereitung 5

3-(2-Morpho L inoä thoxy)-pyrro L id in

Eine Lösung aus 10, ü g (0,LOEi mo L) L-Benzy L-.!-( 2-morpho L inoäthoK/ )-pyrroLid in in 200 ml ÄthanoL, die UH E'alLadium auf Kohle enthieLt, wurde bei GO C in etwa der !-fachen Wasstirs tof £ a tiiiosplu'ire gesclui t te L t, bis die theorii t i;;che V/asst: rs tof fmenge: verbraucht war. Die Konzentration der abgeküh L ten f L L — trierten liösung bei Unterdruck ergab eine quantitative Ausbeute de:; ö L igen Produkt;;. Pa:; NMR-Spek trum bestätigte ;eine Ϊ) truk tür.

De is [ιL_e_L I

J- [ 1 - (I) Lme thy Lam L no ) -Λ thoxy J - I- [2 - ( o-ü thoxy phenoxy ) -ä t h / L | pyrroLid ind ioxa Lat

Ein Liemisch aus If₁O g (0,02f) mo L ) !-( 2-0 line thy Laniinoa tin kv )-

-/LJ 0 0 I) H '^; B / Π ^cl H 1

BAD ORIGINAL

pyrrolidin, 6,6 g (0,02 7 mol) 2-(o-Äthoxyphenoxy)-äthylbromid und 2,5 g (0,03 mol) Natriumbicarbonat in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde 18 h bei 93 ⁰C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit etwa 500 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden mit Wasser ausgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Die Konzentration des Filtrats bei Unter druck ergab 3,4 g (42%) Rohprodukt. Dieses wurde in Isopropyl alkohol gelöst und das Dioxalatsalz hergestellt. Die Umkristallisierung des Dioxalatsalzes aus Methanolisopropylather orgab 4,6 g weißlichen Feststoff, Fp. 140,5 - 142 ⁰C. Klementaranalyse: Berechnet für ^Co2^Hati^N2⁰li ^:

C 52,58; H 6,82; N 5,58.

Gefunden: C 52,48; H 6,81; N 5,56.

Beispiel 2

3-[2-(Dimethylamino)-äthoxyJ-l-(2-propionyloxy)-äthylpyrrolidindioxalat

i:in Gemisch aus 9,0 g (0,05 mol) 2-Bromäthylpropionat, 8,0 g (0,05 mol) 3-(2-N,N-Dimethylaminoäthoxy)-pyrrolidin und 8,5 g (0,1 mol) Natriumbicarbonat in 2 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde 16 h bei 90 ⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser auf etwa 800 ml verdünnt, das wässrige Gemisch wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser ausgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-

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CJA8

trocknet. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat bei Unterdruck konzentriert. Das restliche Rohöl wurde in Petroläther (30-60 ⁰C) trituriert. Der Petroläther wurde abdekantiert und verdampft. Das zurückgebliebene öl wurde zur Bildung des Dioxalatsalzes mit Oxalsäure behandelt. Das Salz wurde aus Methanolisopropylather umkristallisiert, Ergebnis «t,3 g (10%), Fp. 142-143 °C.
Elementaranalyse: Berechnet für ^ci7^H3O^N2°11^:

C 46,57; H 6,90; N 6,39.

Gefunden: C 46,57; H 6,91; N 6,35.

Beispiel 3

3-(2-Dimethylaminoäthoxy) -1- £3- (4-acety1-2-methoxyphenoxy)-propylj-pyrrolidindioxalat

Ein Gemisch aus 6,9 g (0,029 mol) 3-(p-Acetyl-o-methoxyphenoxy)-propylchlorid, 5 g (0,032 mol) 3-[2-(Dimethylamino)-äthoxyj-pyrrolidin und 3,4 g (0,04 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde über Nacht bei 9 5 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, ein Wasserüberschuß wurde zugegeben und das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat bei Unterdruck zu 8,2 g (79%) Rohprodukt konzentriert. Das Dioxalatsalz wurde mit Isopropylalkohol und Oxalsäuredihydrat hergestellt. Das Salz wurde aus Athanolisopropanol umkristallisiert; Ergebnis 6,4 g, Fp. 126-128 °C.

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Elementaranalyse: Berechnet für ^C24^H36^N2°12^:

C 52,9H; H 6,66; N 5,14. Gefunden: C 52,72; H 6,56; N 4,97.

Beispiel H

3-£2-(Dimethylamine)-äthoxy]-l-(2-benzoyloxy)-äthylpyrrolidindioxalat

Ein Gemisch aus 5,8 g (0,025 mol) 2-Bromäthylbenzoat, 3,H g (0,0215 mol) 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-pyrrolidin und 2,1 g (0,05 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde 16 h bei 90 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser auf etwa 500 ml verdünnt und die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser ausgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat bei Unterdruck zu H,0 g (52%) Rohprodukt konzentriert. Das Dioxalatsalz wurde hergestellt und ergab nach Umkristallisierung aus Methanolisopropylather 3,0 g, Fp. 165-166 °C. Elementaranalyse: Berechnet für ^C2i^H3O^N2°ll^:

C 51,85; H 6,22; N 5,76.

Gefunden: C 51,81; H 6,23; N 5,80. Beispiel 5

3-[2-(Dimethylamino)-äthoxyj-1- [3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)

-äthyl]-pyrrolidindioxalat -/15

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Ein Gemisch aus 5,4 g (0,017 mol) 2-Bromäthyl-3,4,5-trimethoxybenzoat, 2,7 g (0,017 mol) 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-pyrrolidin und 2,7 g (0,0 32 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml trokkenem Dimethylformamid wurde 16 h bei 90 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser auf etwa 700 ml verdünnt und das wässrige Gemisch mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser ausgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock net. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat bei Unterdruck zu 5,0 g (7 3%) Rohprodukt konzentriert. Das Oxalatsalz wurde hergestellt, es ergab nach Umkristallisierung aus Methanolisopropyläther 3,0 g Salz, Fp. 141-142 ⁰C.

Elementaranalyse: Berechnet für ^C24^H36^N2°14^:

C 50,00; H 6,29; N 4,86. Gefunden: C 49,69; H 6,21; N 4,76.

Beispiel 6

1-Benzyl-3-(2-dimethylaminoäthoxy)-pyrrolidinbismethylbromid Eine gerührte Lösung von 7,2 g (0,08 mol) Methylbromid in 100 ml Methyläthylketon wurde im Eisbad mit 6,2 g (0,04 mol) 1-Benzyl-3-dimethylaminoäthoxypyrrolidin behandelt. Das Produkt trennte sich als Gummi ab. Mehrere Versuche, das gummiartige Produkt umzukristallisieren, führten nur zu einem halbfesten Rückstand. Das Produkt wurde durch Triturieren in einer Lösungsmittelkombination soweit gereinigt, bis NMR-Spektrum und Elementaranalyse gut waren. Es wurden 6,0 g

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(3U,2%) Produkt erhalten.

Elementaranalyse: Berechnet für C₁₇H₃₀Br₂N-O:

C 46,59; H 6,90; N 6,39.

Gefunden: C 46,72; H 7,65; N 6,61.

Beispiel 7

3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-l-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-pyrrolidinhydrochloriddihydrat

Eine Lösung aus 3,9 g (0,017 mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 20 ml trockenem Benzol wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 2,0 g (0,0126 mol) 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-pyrrolidin und 1,4 g (0,014 mol) Triäthylamin in 30 ml trockenem Benzol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h gerührt, dann wurden ein weiteres Gramm Säurechlorid in 10 ml trockenem Benzol und 1 g des Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf etwa 50 ⁰C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde bei Unterdruck konzentriert und das restliche öl in Äther trituriert. Das triturierte Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat zu 1,5 g (33,8%) Produkt konzentriert. Das ölige Produkt wurde in Äther gelöst und das Salzsäuresalz hegestellt. Das hydrierte Salzsäuresalz hatte Fp. 96-102 ⁰C.

Elementaranalyse: Berechnet für C₁-H₃₃₂₇

C 50,88; H 7,83; N 6,59. Gefunden: C 51,44; H 7,52; N 6,50.

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Beispiel 8

3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-4'-methoxy-l-pyrrolidincarboxanilid Eine Lösung aus 3,0 g (0,02 mol) p-Methoxyphenylisocyanat in 10 ml trockenem Benzol wurde unter wasserfreien Bedingungen tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,2 g (0,02 mol) 3-(2-Dimethylaminoäthoxy)-pyrrolidin in 100 ml trockenem Benzol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 h gerührt. Das Gemisch wurde bei Unterdruck zu 4,9 g (80%) Produkt konzentriert, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisierung aus Benzolisooctan ergab 4,8 g Feststoff, Fp. 92-94 ⁰C.
Elementaranalyse: Berechnet für C-IgH₂₅N₃Ov

C 62,52; H 8,20; N 13,67.

Gefunden: C 62,30; H 8,19; N 13,80.

Beispiel 9

1-[4-(4-Fluorphenoxy)-butyl] -3-(2-morpholinoäthoxy)-pyrrolidindioxalat

Ein Gemisch aus 3,5 g (0,0152 mol) 4-(p-Fluorphenoxy)-butylbromid, 3,0 g (0,015 mol) 3-[2-(4-Morpholino)-äthoxyl-pyrrolidin und 2,5 g (0,3 mol) Natriumbicarbonat in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde 16 h bei 85 C bis 90 ⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wurde mit einem Drehverdampfer bei Unterdruck entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und bei Unterdruck

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zu 5,3 g Rohprodukt (95,5% Ausbeute) konzentriert. Das öl wurde in Methanol gelöst und mit 3,7 g Oxalsäuredihydrat behandelt, was 5,9 g Dioxalatsalz, Fp. 165-16 8 ⁰C ergab. Das Salz wurde aus Methanolisopropylather umkristallisiert, dies ergab 5,3 g Salz, Fp. 171-173 ⁰C.

Elementaranalyse: Berechnet für ^2U^H35^^N2°11^:

C 52,74; H 6,46; N 5,13. Gefunden: C 52,78; H 6,54; N 5,06.

Beispiel 10

l-[3-(2-Methoxyphenoxy)-propyl]-3-(2-morpholinoäthoxy)-pyrrolidindioxalat

Ein Gemisch aus 3,0 g (0,15 mol) 3-[2-(4-Morpholino)-äthoxy] pyrrolidin, 3,6 g (0,152 mol) 3-(o-Methoxyphenoxy)-propylbromid und 2,5 g (0,03 mol) Natriumbicarbonat wurde in 50 ml trockenem Dimethylformamid 16 h bei 85 ⁰C bis 90 ⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser auf etwa 400 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 100 ml Portionen Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser ausgewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei Unterdruck zu 4,6 g öligem Rohprodukt (83% Ausbeute) konzentriert. Das öl wurde in einer kleinen Methanolmenge gelöst und zu einer Lösung aus 3,2 g Oxalsäuredihydrat in etwa 100 ml eines zu gleichen Teilen aus Methanol/Isopropylather bestehenden Gemisches gegeben, wobei das Dioxalatsalz gebildet wurde (erhalten wurden 6,2 g,

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Fp. 162-163 C). Dieses wurde aus Methanol umkristallisiert, was 3,8 g Produkt, Fp. 162,5-165 ⁰C ergab. Elementaranalyse: Berechnet für C₂₄H₃-N₂O₁-:

C 52,94; H 6,66; N 5,14.

Gefunden: C 52,73; H 6,58; N 5,07.

Beispiel 11

3-(2-Morpholinoäthoxy) -1- [2- (3 ,4 ,5-trimethoxybenzoyloxy)-äthyl}-pyrrolidindioxalat

Ein Gemisch aus 3,ο g (0,015 mol) 3- [2-(4-Morpholino)-äthoxy]-pyrrolidin, 4,8 g (0,015 mol) 2-Bromäthyl-3,4,5-trimethoxybenzoat und 2,5 g (0,03 mol) Natriumbicarbonat wurden in trockenem Dimethylformamid 16 h bei 85 C bis 90 ⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 3 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 100 ml Portionen Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei Unterdruck zu 5,4 g öligem Rohprodukt (83% Ausbeute) konzentriert. Das Rohöl wurde in wenig Methanol gelöst und mit einer Methanolisopropylätherlösung von 3,2 g Oxalsäuredihydrat behandelt, was 7,4 g Dioxalatsalz, Fp. 180,5-182 ⁰C ergab. Das Salz wurde aus Methanol zu 4,5 g Produkt, Fp. 184-185,5 ⁰C, umkristallisiert.

Elementaranalyse: Berechnet für C₂₆H₃₈N₂O₁₅:

C 50,48; H 6,19; N 4,53.

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Gefunden: C 50,42; H 6,21; N 4,47.

Beispiel 12

N-(4-Methoxypheny1)-3-(2-morpholinoäthoxy)-1-pyrrolidincarboxamid

Unter wasserfreien Bedingungen wurden 2,2 g p-Methoxyphenylisocyanat in 10 ml Benzol ( Reagenzienreinheitsgrad ) tropfen weise zu einer gerührten Lösung von 3,0 g (0,15 mol) 3-(2-Morpholinoäthoxy)-pyrrolidin in 40 ml Benzol (Reagenzienreinheitsgrad) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bei Unterdruck konzentriert, was die theoretische Ausbeute des Rohprodukts ergab, die nicht kristallisierte oder Säureadditionssalze bildete. Das Rohprodukt wurde auf einer Magnesiumsilikatsäule Chromatographiert und ergab 1,Ug öliges Produkt. NMR-Spektrum und Massenspektrum stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Elementaranalyse: Berechnet für C^0Hj^N₃O₄:

C 61,87; H 7,79; N 12,03.

Gefunden: C 61,12; H 7,80; N 11,87.

Beispiel 13

3-(2-Morpholinoäthoxy)-l-(3 ,4, 5-trimethoxyphenylacetyD-pyrrolidinhemihydrat

Unter wasserfreien Bedingungen wurden 5,3 g rohes 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäurechlorid [[was gemäß NMR-Analyse 4,5 g

-/21

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(0,0184 mol) entsprach] in 20 ml trockenem Benzol tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 3,7 g (0,0184 mol) 3-(2-Morpholinoäthoxy)-pyrrolidin und 30 g (0,0217 mol) Kaliumcarbonat in 50 ml trockenem Benzol gegeben. Das Produkt bildete sich schnell und trennte sich als gummiartige Masse ab. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Chloroform in das Reaktionsgemisch gerührt, um das Produkt zu lösen. Die anorganischen Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat bei Unterdruck zu 5,3 g Rohprodukt (70% Ausbeute) konzentriert. Ein Teil (2,6 g) des Rohprodukts wurde auf Magnesiumsilikat Chromatographiert und ergab 1,6 g des reinen Produkts.
Elementaranalyse: Berechnet für ^^ΗββΝ,,Ο. ,^:

C 60,41; H 7,97; N 6,71.

Gefunden: C 60,34; H 7,89; N 6,61.

Beispiel 14

1-(2-Piperidinoäthyl)- 3-(2-piperidinoäthoxy)-pyrrolidintrioxalat

Eine Lösung aus 10,0 g (0,051 mol) 3-(2-Piperidinoäthoxy)-pyrrolidin und 10,4 g (0,07 mol) 1-(2-ChloräthyD-piperidin in 200 ml trockenem Benzol wurde mit 28 g (0,2 mol) Kaliumcarbonat 15 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wur de das Reaktionsgemisch abfiltriert und konzentriert. Das restliche öl wurde molekular destilliert und ergab ein

-/22

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leicht verunreinigtes Produkt, das nach Behandlung mit drei Äquivalenten Oxalsäuredihydrat 9,3 g des Trioxalatsalzes

ergab, Fp. 155-162 ⁰C (32% Ausbeute). Das Salz wurde aus
Methanol umkristallisiert und ergab 5,8 g weißes kristallines Salz, Fp. 177-179 ⁰C.
Elementaranalyse: Berechnet für C^₃H₃₅N₃O-S C₂H₂O₁:

C 49,74; H 7,13; N 7,25.

Gefunden: C 49,50; H 7,00; N 7,03. Beispiel 15

3-(2-Piperidinoäthoxy)-l-pyrrolidincarboxamid
7,3 g Nitroharnstoff (0,055 mol von 80% nassem Reagenz) und 3-(2-Piperidionoäthoxy)-pyrrolidin wurden zusammen in 100 ml Äthanol 2 h unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat zu 12,5 g
Feststoff konzentriert; mit NMR-Analyse wurde nachgewiesen, daß ein Salz vorliegt. Das Rohprodukt wurde mit verdünnter
Natriumhydroxidlösung behandelt und die freie Base zweimal
in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und zu 6,8 g weißlichem Feststoff konzentriert. Die Umkristallisierung aus Isopropyläther-Isopropanol ergab 3,7 g (30,7%) weißen Feststoff, Fp. 133,5-135,5 ⁰C.
Elementaranalyse: Berechnet für ^22^Η23^Ν3^2^:

C 59,72; H 9,61; N 17,m.

Gefunden: C 59,43; H 9,54; N 17,16.
(sublimierte Probe) -/23

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Brauchbare Zubereitungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen TrM-ger oder Zusatz enthalten, können mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. So können die Verbindungen in für orale oder parenterale Verabreichung geeigneter Form angeboten werden. Es können also z.B. Zubereitungen für die orale Verabreichung fest oder flüssig sein und die Form von Kapseln, Tabletten, Dragees und Suspensionen haben, wobei diese Zubereitungen Träger oder Zusätze enthalten, die in der pharmazeutischen Herstellung üblicherweise verwendet werden. Geeignete Tablettenzusätze sind z.B. Laktose, Kartoffel- oder Maisstärke, Talk, Gelatine, Stearin- und Kieselsäure, Magnesiums tearat, und Polyvinylpyrrolidon.

Für die parenterale Verabreichung kann der Träger oder Zusatz eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit sein, z.B. Wasser oder ein parenteral verträgliches öl, z.B. Erdnußöl in Ampullen.

Vorteilhafterweise werden die Zubereitungen in Einheitsdosen zusammengestellt, so daß jede Einheit eine bestimmte Wirkstoffdosis liefert. Tabletten, Kapseln, Dragees und Ampullen sind Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Formen von Einheitsdosen. Jede Einheitsdosis für die orale Verabreichung kann leicht 5 bis 500 mg, vorzugsweise 20 bis 200 mg Wirkstoff enthalten, während jede Einheitsdosis für

-/2U

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die intramuskuläre Verabreichung 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 75 mg Wirkstoff enthalten kann.

Die folgenden Rezepturen sind beispielhaft für alle erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen. Verbindungen, die keine Salze bilden, werden in den Zubereitungen als freie Base verwendet.

1. Kapseln: Es werden Kapseln mit 5, 25 oder 50 mg Wirkstoff pro Kapsel hergestellt. Bei höheren Wirkstoffmengen kann die Lactosemenge reduziert werden.

Typische Kapselmischung mg pro Kapsel

Wirkstoff, als Salz 5,0

Lactose 296,7

Stärke 129,0

Magnesiumstearat 4,3

Insgesamt 435,0 mg.

2. Tabletten; Es folgt eine typische Rezeptur für eine Tablet te, die 5 mg Wirkstoff enthält. Das Rezept kann auch für andere Wirkstoffmengen verwendet werden, wenn man die Dicalciumphosphatmenge anpaßt.

mg pro Tablette

1.Wirkstoff,als Salz 5,0

2.Maisstärke 13,6

3.Maisstärke (Paste) 3,4

-/25 809826/0981

79	,2	mg.
68	,2
O	ί9
170	,3

mg pro Tablette

U.Lactose

5. Dicalciumphosphat

6. Calciumstearat

Insgesamt

1,2,U und 5 werden gleichmäßig vermischt. 3 wird als 10%ige Paste in Wasser hergestellt. Das Gemisch wird mit Stärkepaste granuliert und als nasse Masse durch ein Nr. 8 Sieb passiert. Das nasse Granulat wird getrocknet und durch ein Nr. 12 Sieb gegeben. Die getrockneten Granula werden mit dem Calciumstearat gemischt und komprimiert.

Weitere Tablettenzubereitungen enthalten vorzugsweise eine

höhere Wirkstoffdosis und sind wie folgt zusammengesetzt: Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Bestandteile mg pro Tablette

Wirkstoff, als Salz 50,0

Lactose 90,0

MiIo Stärke 20,0

Maisstärke 38,0

Calciumstearat 2,0

Insgesamt 200,0 mg.

Wirkstoff, Laktose, Stärken und, soweit vorhanden, Dicalciumphosphat werden gleichmäßig gemischt. Das Gemisch wird dann mit Wasser als Granulationsmedium granuliert. Die nassen

-/26

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Granula werden durch ein Nr. 8 Sieb passiert und bei 60 ⁰C bis 70 ⁰C über Nacht getrocknet. Die getrockneten Kapseln werden durch ein Nr. 10 Sieb passiert, mit einer geeigneten Menge Calciumstearat gemischt und die eingefetteten Granula dann mit einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten geformt.

3. 2%ige sterile Injektionslösung pro cm
Wirkstoff, als Salz 20 mg

Konservierungsmittel, z.B. « _c„ _n ..»./., ,
Chlorbutanol °'^5% Gewicht/Volumen

Wasser zur Injektion nach Bedarf.

Die Lösung wird hergestellt, mittels Filtration geklärt,
in Ampullen gefüllt, versiegelt und im Autoklaven sterilisiert.

-/27

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Claims (8)

1. Patentansprüche

   / 1/ !-substituiertes-3-Pyrrolidin der Formel

   -OCH₂CH₂Am

   ■Ν'

   I
   R

   worin R 2-Äthoxyphenoxyniedrigalkyl, 2-Propionyloxyäthyl, 2-Methoxy-4-acetylphenoxyniedrigalkyl, 4-Fluorphenoxynieurigalkyl, Benzoyloxyniedrigalkyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxyniedrigalkyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, N-(U-Methoxyphenyl)-carbamoyl, 2-Methoxyphenoxyniedrigalkyl, 3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl, 2-Piperidinoäthyl oder Carbamoyl bedeutet, und Am Di-Niedrigalkylamino, Morpholino oder Piperidino darstellt.
2. 2. Pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer basischen Verbindung nach Anspruch 1.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie 1-[4-(p-Fluorphenoxy)-butyl]-3-(2-morpholinoäthoxy)-pyrrolidin ist.

   -/28

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4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie 1-(2-Methoxyphenoxypropyl)-3-(2-morpholinoäthoxy)-pyrrolidin ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie 3-(2-Morpholinoäthoxy)-l-pyrrolidincarboxamid ist.
6. 6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 und übliche Trägerund Zusatzstoffe.
7. 7. Pharmazeutische Zubereitungen mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 zusammen mit anderen üblichen Wirkstoffen.
8. 8. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 bei der Bekämpfung von Bluthochdruck.

   -/29 8098?B/Q98 1

   9, Verfahren zur Herstellung eines l-substituierten-3-Aminoäthoxypyrrolidin der Formel

   .OCH₂CH₂Am

   I R

   worin R 2-Äthoxyphenoxyniedrigalkyl, 2-Propionyloxyäthyl, 2-Methoxy-4-acetylphenoxyniedrigalkyl, 4-Fluorphenoxyniedrigalkyl, Benzoyloxyniedrigalkyl, 3, 4,5-Trimethoxybenzoyloxyniedrigalkyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, N-(4-MethoxyphenyD-carbamoyl, 2-Methoxyphenoxyniedrigalkyl, 3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl, 2-Piperidinoäthyl oder Carbamoyl bedeutet ,und

   Am Di-Niedrigalkylamino, Morpholino oder Piperidino darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Aminoäthoxypyrrolidin der Formel

   OCH₂CH₂Am

   I H

   worin Am die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

   R-Z

   worin R-Z Nitroharnstoff, ein Isocyanat oder eine organische Verbindung mit einem reaktiven Halogenidradikal darstellt, umgesetzt wird.

   809826/0981