DE1964510A1

DE1964510A1 - 1-Substituierte-3-substituierte Phenoxypyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1964510A1
Application number: DE19691964510
Authority: DE
Inventors: Cale Jun Albert Duncan
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1968-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1970-07-09
Also published as: CH556335A; CA931572A; FR2026923B1; FR2026923A1; BR6915184D0; GB1280020A; US3577415A

Description

PATENTANWALTS DR. E.WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 1964510 DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MDNCHEN HAMBURG

telefon, 55547« 8000 Mönchen 15,22 .Dezember 1969

TELEGRAMME, KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE

W. 14 556/69 7/Sch

A, H. Robins Company

Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)

i-Substituierte-3-substituierte Phenoxypyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische organische Verbindungen, die als 3-Phenoxypyrrolidine zu bezeichnen sind. Die Erfindung -umfaßt 1-substituierte-3-substituierte Phenoxypyrrolidine, Zubereitungen, die
solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen» '

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können durch folgende allgemeine Formel darges±ellt werden:

871023

1984510

H¹

f (O

R ■

in der

R = Benzyl, Methyl oder Carbamoyl, ·

R = Carbamoyl, Carboxy, Aminocarbonyl, Amino, Benzamidomethyl, Aminomethyl, Hydroxymethyl, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, niederes Alkylcarbonyl, Acetamido, Benzamido und Carbamoylamino sind. Die Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze dieser Verbindungen. ·

Die Verbindungen gemäß der Erfindung iireisen im allgemeinen Avertvolle pharmakologisehe Eigenschaften auf. Diese Wirkungen können veranschaulicht werden, wenn die Verbindungen als freie Basen oder, als ungiftige Säureadditionssalze verwendet werden. Wegen besserer Wasserlöslichkeit und bequemerer Verabfolgung sind die .ungiftigen Säureadditionssalze die bevorzugten Formen .dieser Verbindungen.

Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man den gewählten Grundstoff nach bekanntem Verfahren mit einer sauren Komponente umsetzt. Mineralsäuren, insbesondere Phosphor- und Schwefelsäure, sind für diesen Zweck geeignet. Mit organischen Säuren hergestellte Salze werden auch von der Erfindung umfaßt. Bevorzugte organische Säuren sind Malein-, Pumar-, Oxal-, Weinstein- und Zitronensäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders nützlich auf dem.Gebiet der vergleichenden Pharmakologie.

009023/1£23

- 3 - "■: :\_ ■_.■■■;■.-,■■; ;

Bei vergleichsweiser Anwendung dieser Verbindungen mit anderen antidepressiven Mitteln nach dom -Verfahren von Beryl H. Askew, Life Sciences Nr. to, S. 725-73p(1963), ist die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen am deutlichsten* wenn Dosierungen von etwa 2 bis 5o mg/kg,. vorzugsweise jedoch 2 bis 2o mg/kg (intraperitoneal. in der Maus) verabfolgt werden* Nach dem Verfahren von Askew werden weiblichen Hausen subkutane (s.c.) Injektionen von 2 mg/kg Reserpin am Spätnachmittag des dem Versuchs tag vorausgehenden Tages verabfolgt* Nach" et v/a 18 Stunden wird .die Temperatur der Mäuse gemessen und |

Gruppen zu je 8 Käusen erhalten iritraperitoneale (i.p.) Injektionen der Versuchsverbindung oder von Wasser. Vier Stunden nach Verabfolgung der Versuchsverbindung oder von Wasser wird die Temperatur der Ilät^se erneut gemessen. Die antagonistische Wirkung der Verbindungen auf mit Reserpin erzeugte Hypothermie wird mit dem bekannten Antidenressivuia Desmethylimipramin (DHl), das zur Kontrolle diente, verglichen und die Resultate werden als Prozentwerte der Ansprache auf DHI für die untersuchten 1-substituierten- ^--Phenoxypyrrolidine ■berechnet* Diö bevorzugten Verbindungen sind in der Tabelle I zusammengestellt.

	Tabelle I	Prozent Ansprache
Beispiel	Dosis und	auf -MIT '-■-.. .
	Verabfolgungsweis e	. .:.-· ../S6 -'■'. :.
*\a->/*	2 mg/kg i.p.	^;- ■■·■-.: ■■;.,.-/;■ 45
27- CsT :	2 mg/kg i.p.	■ .:■; .:--■ }:y~_: » IT ,.
■».·;■ sie,"	2o mg/kg i.p.	vf,-. "4.9.· ■
28	2 mg/kg i.p.	■"'■' "^:- ;"T3 ■" ..■
3o	2 ing/kg i.p.	.-- ■ ,/35 , '
	2o mg/kg i.p.	r - -. . .-;.---· · 85
.48 :·.-·-./.,--.	2or mg/kg i.p. -

00002871923

Die in dem vorliegenden Zusammenhang benutzten Begriffe und Symbole haben folgende Bedeutung:

"Niederes Alkyl" umfaßt geradkettige und verzweigte Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.·Beispiele für niedere Alky!gruppen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Aryl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen.

Der Begriff "Carbamoyl¹¹ umfaßt nicht allein die primäre Carbamoylgruppe, sondern auch die sekundären und tertiären Carhamoylgruppen, d.h. auch N-niederes Alkylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Ν,Ν-Diphenylcarbamoyl, N-Cycloalkylcarbamoyl, oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl.

Die mit dem Symbol "R₁" bezeichneten geeigneten Aminogruppen umfassen primäre, sekundäre und -tertiäre Aminogruppen, v/ie z.B. nichtsubstituierte Amino (-NHp)-, niederes-Alkylamino-, Anilino- und basisch gesättigte monocyc-' lische heterocyclische Gruppen, wie z.B. Morpholine?-, Pyrrolino-, oder Piperidinogruppen.

Die hiernach folgenden Diagramme I und II veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren und zeigen verschiedene Methoden für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrem Endzustand. Alle in den Diagrammen I und II verwendeten Symbole haben die hierzuvor angegebene Bedeutung. " ·, . .

0090^8/1023

BAD ORiQlNAL

OH

- 5 - .-■' ■_..'■ Diagramm I

OSO₂P

II (Anm. a)

COKH₂: -■

Anmerkung:--.a) R ist eine Benzyl- oder eine Metiyigruppe Td) P ist ein Alkyl oder eine Ary!gruppe

Die Ausgangsmaterialien für die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind die 1-Benzyl- und die 1.-Methyl-3-pyrrolidinole, die in,Diagramm I durch die Formel II dargestellt sind. Die Pyrrolidinole Averden in eine Ary 1- oder eine Alkylsulfonyloxyverbindung gemäß iOrmel III umgewandelt, die sodann mit einem 2-Carbamoylphenol zu einem 1-Benzyl- oder einem 1-Methy1-3-(2- oder 4-carbamoy!phenoxy)pyrrolidin gemäß Forjnel IV reagiert werden. Aus den letzteren, durch Formel IV dargestellten Verbindungen werden die neuen Verbindungen gemäß der allgemeinen

Formel I hergestellt. Einzelheiten sind aus den hiernach folgenden Beispielen zu entnehmen.

Diagramm II

(I)

(V)

(D

Diagramm II veranschaulicht das erfindungsgeiaäße Verfahren, wonach die neuen Verbindungen im Geltungsbereich der allgemeinen Formel I (worin'R eine Carbamoylgruppe darstellt), durch Hydrogenolyse eines 1-Benzyl-5-phenoxypyfrolidins zu einem 3-Phenoxypyrrolidin gemäß Formel V, weiches danach mit einem Isocyanat oder einem Carbamoylhalogenid reagiert wird, hergestellt werden.

"Wie. aus Diagramm I ersichtlich ist, wird ein 1~Benzyl- oder ein i-Methyl-3-pyrrolidinol (II) zu einem 1-Benzyl- oder "einem 1-Ke thy1-3-alkylsulfonyloxypyrrolidin durch Reaktion mit einem Aryl- oder einem Alkylsulfonylhalogenid umgewandelt, wonach man das so erhaltene 3-Sulfonyloxypyrrolidin mit einem Phenol zu einer Verbindung gemäß. Formel IV reagieren läßt, d.h." einer Verbindung, die in den Geltungsbereich der allgemeinen Formel I fällt und das Ausgangsmaterial für Verbindungen dieser Erfindung darstellt.

Nach einem aligemeinen Verfahren für die Herstellung des Ausgangsmaterials (IV) wird eine Suspension von.

196A510

IJatriumamid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. trockenem Tuluol, in einem geeigneten Reaktionsbehälter wie z.B. einem Dreihalskolben mit rundem Boden, ausgerüstet mit Rührwerk, Thermometer, Rückflußkondensator, und Zugabetrichter, eingetragen. Die Aufschwemmung wird unter Rühren auf einer Temperatur unter So⁰Cv für gewöhnlich zwischen 25° und 45⁰C gehalten, während ein 1-substituiertes-3-Pyrrodinol tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben wird. Sodann wird eine Arylsulfonylhalogeiiidlösung bei herabgesetzter Temperatur, d.h. z.B. 0-1O⁰G,zu der Reaktionsiaischung zugegeben. Arylsulfonylhalogenide wie z»B* o-ToluoTsulfonyichlorid, p-Toluolsulfonyichlorid, oder Benzolsulfonyichlorid, gelöst in Toluol, können für die Herstellung der gewünschten Sulfonate verwendet-.werden» Die ,Reaktionsmischungwird für gewöhnlieh noch etwa 5 Stunden weitergerührt, wob.ei man die Innentemperatur im Reaktionsbehälter allmählich auf Zimmertemperatur ansteigen läßt. Die Reaktionsmischung wird dann mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen und die* gewaschene Toluollösung wird mit einem geeigneten Trockenmittel wie z.B. Natriumsulfat, getrocknet. Nach Entfernung des 'Troekerpiiittels Atfird die trockene Toluollösung bei herabgesetztem Druck eingeengt, und man läßt das zurückbleibende Sulfonat mit einem 2-Carbauoyl- oder einem 4-Carbamqy!phenol,; vorzugsweise als dessen liatriumsalz in Dimethylformamid reagieren. Das in Dimethylformamid gelöste Sulfonat wird zu der Phenollösung zugegeben, vorzugsweise als basisches Ketallphenolat» und die Temperatur des Reaktionsbehälters wird auf etwa.1oo° bis T2o°C für längere Zeit, d.h. für etv;a 4 bis 8 Stunden, erhöht. Nach dieser Zeit v.-ird die Reaktionsmischung abgekühlt und zwischen V/asser und einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Äthylacetat aufgeteilt. Die o.r,ga,nische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Mineralsäure ausgezogen. Die Säureextrakte werden vereinigt, mit einer verdünnten wäßrigen Base basisch gemacht

BAD ORIGfMAt.

und das in der Base unlösliche Öl wird mit einem organ!- 'sehen Lösungsmittel ausgezogen. Nach Trocknen über einem inerten Trockenmittel wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, und das zurückbleibende 1-substituierte 5-(2- oder 4-Oarbamoylphenoxy)pyrrolidin wird aus- einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert".

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 '

• '■■' ■'' . '' ■■ ^:

' 1-Benzyl-gr(2-carbamoy!phenoxy)pyrrolidin

1 -Benzyi.-3-pyrrolidinol (19,3 g, ο, 11 'Mol) wird unter Rühren zu einer Suspension von 4,3 g (o,11 Mol) Natriumamid in 6o ml trockenem Toluol bei einer beständigen Temperatur von 35⁰C zugegeben. !lach 3 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung auf 2o C .abgekühlt- und es' werden 19,o g (o,11 Mol) 2-Toluolsulfonylchlorid schnell zugege- " ben, wobei die=Innentemperatur des Behälters auf 2ö-3o°C erhalten" wird-. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt und dann über Hacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat ™ ■ - getrocknet und dann eingeengt. Das so erhaltene 1-Benzyl-3-pyrrolidinol-2-toluolsulfonat wird zu einer DimethyIfornamidlösung von o,1 Mol Salicylamidnatriumsalz, hergestellt aus 15o ml Dimethylformamid, 13,6 g(o,1 Mol) Salicylamid und 5,4 g (o,1 Mol) Natriummethoxyd, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei Rückfluß gekocht, abgekühlt und dann zwischen Wasser (5oo ml) und Äthylacetat (5oo ml) aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wird mit einer Saure-' Baseraischung ausgezogen und die in der Base unlösliche Verbindung wirdaus einer Mischung von Isopropylather und

009828/1923

BAD ORIGINAL

Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 12,5 g (42$) einer Verbindung erhalten, die bei 12o,5° bis 122⁰C-schmilzt.

AHdJ-V be. Kj λ qJl ο _·« ο U ο	C	H · N	46
berechnet	72,95	6,8ο 9,	56
gefunden	.. 72,23	6,78 9,
Beispiel 2
1—Benzy1-3-(4-carbamoy!phenoxy)pyrrolidin

1-Benzy1-3-(4-carbamoy1phenoxy)pyrrolidin wird mit einer 74^igen 'Ausbeute wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 143° bis 145°C.

Analyse: C₁₀Ho₀NoOo " C ..	H R
berechnet 72,95	6,8o 9,45
gefunden 73,11	6,So 9,61 • - - ·
Beispiel 3■.
1-Benzy1-3-(2-morphQlinylcarbony!phenoxy)pyrrolidin

Eine Lösung von 3o,o g (o_f1o Mol) 1 -Benzy 1-3-(2-^carboxyphenoxy)pyrrolidin, hergestellt aus 1-Benzyl-3-(2-cärbamoylphenoxy)pyrrolidin nach dem in Beispiel 28· beschriebenen Verfahren, in 1oo ml Thionylchlorid wird eine Stunde, lang bei Rückfluß gekocht und dann bei herabgesetztem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und eingeengt, um gasartige Nebenprodukte zu entfernen. Der Rückstand wird in 15o ml Chloroform gelöst und unter Eisbadkühlung werde,n 1oo ml Morpholin tropfenweise ssugegeben.

BAD

Nach 15 Minuten Rühren "bei Zimmertemperatur wird die* Chloroformlösung mit einer verdünnten ETatriumoxydlösung gewaschen. Die Chloroformschicht \i±rä- dann eingeengt und der Rückstand wird destilliert. Es v/erden 19,ο g (53/S) einer Verbindung erhalten, die bei 235^O-238°C/o,1 mm siedet.

Analyse:	C₂₂H₂₆N₂O₂	• c	7	H	7	IS
	berechnet	72,1ο	7	,15	7	,65
	gefunden	71,74	,19	,76

Beispiele 4 bis 17

Die physikalischen Konstanten für weitere Beispiele von 1-Benzyl-3-phenoxypyrr.olidinen sind in Tabelle II zusammengestellt.

(Tabelle II

BAD ORJGÄ

rl· -

- .11 -

Ana Iy s e

	R¹	S	.P	. +	G	H	Ii
	- S	.P	»/mm ++■	ber ν	ber.	ber.
Beispiel	O	C.		gef.	gef.	gef.

5 2-CH₇KHCO

2-NH,

8 2-CH₂OH

9 2-GH₂IiH₂

2-GOOCoHx

2-CK

12 2-CÖOCH-

13 2-CH_xCO

15 2-GH₂NCH₂CH₂OCh₂CH₂

16' 4-GOC₃H₇

17 2-CK₅COIiH

pSalssaures Salz Haleatsalz

198/0,1 ;

210-2o/o,1 181/o,o7

18o-5/o,1 180-5/0,1 175-80/0,T 197-9/0,1 184-6/0,1 185-8/o,1 181-5/0,15 75,5-77 189-94/0,05

143-5
139-41

74,04 7-, 46 73/56 7,48

73,52 7,15
73,83· 7,46

77,38 .8,44
76,9o 8,42

76,o8
76.,38

76,29
76,12

76,56
76,Qo

73,82
73,34

77,67
77,74

73,29
73,o2

77,26
77,01

77,67
77,45

74^96
75,2o

7o,o8
7 0,0 ο

64,77
64,82

7,51
7,58

■7,47
7,46

7,85
8,o5

7,12
6,89

6,52
6,61

6,8o
6,81

7,17
7,31

6,52
6,52

8_ro1
8,2s

7,28
7, 3o

6,15
6,15

8,65 8,82

9,o3 9,06

9,0 5 9,o5

1 ο, 44 to, 44

4,94. 4,86

9,92 9,74

■4,51-4,36

1o,o7 ■1ο-,. 0-1

4 _f.5o 4,65

4,74 4,88

1 ο, o7 1o,17

7,95 7,75

3,89 4,o2

6,57 6,67

+Sciiinel zpunlct ++SieaepurLict

00ÖÖl8/19l3

BAD

- 12— '■ :■- ^:

Beispiel 18

3-(2—Carbarooy!phenoxy)pyrrolidinhydrochlorid

Eine Äthanollösung (I5oml), die "6o g (o,2 Mol) 1-Ben3yl-3-(2-carbamoylphenoxy)pyrrolidin und 5 g .1 obigen Palladium-Holzkohlekatalysator enthält, wird bei 6o°C unter 3 atü V/asser stoff geschüttelt. Weiterbehandlung der eingeengten Mischung ergibt 34,5 g (81,5/5) eines Öls, das. bei 19o°-195°C/o,1 mm kocht. Das salzsaure Salz schmilzt bei 155-158⁰C nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Methylisobuty!keton in Isopropanol.

Analyse:	C₁₁H₁₅ClIi₂O₂	54	C	•	6	H	11	J
	berechnet	54	,43	6	,23	11	,54
	gefunden	,57.	,33	,47

Beispiel 19

3-(2-Korpholinylcarbony!phenoxy)pyrrolidinoxamat

3-(2-Korpholinylcarbonylphenoxy)pyrrolidin wird durch Hydrogenolyse des 1-Benzyl-Vorläufers nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Oxamatsalz schmilzt bei 185°C.^!

006628/1923

BAD ORtGJNAt

C H ..." Κ-

-———— ι ί C-J J ο	55	,88	' 6	,54	11	,5ο
berechnet	• 55	,83	6	', 47	11	,73
gefunden

Beispiele 2ο Tpis 25

• Die physikalischen Konstanten für weitere Beispiele von 3-Phenoxypyrrolidinen sind in Tabelle III zusammengestellt. . ' ,

Tabelle III

00002g/1923

2ο 21 22

2-COOH 2-COCH

₅H₇

2-NH

2-CH-.CONH

Analyse

	R¹	S	.P	.+	C	H	Ii
	S	.P	./mm++	ber.	ber.	ber.
Beispiel	0	C.		gef.	gef.	gef.

24ο

'65,75* 6,32 63,51 6,24

133-5/o,1 66,36 7,28 66,57 7,27

176-8 162-5 2-(3 ,'4,5-CH₅OC₆H₂)COKH 252-4

57,13 6,16

57,13 6,13

57,13 5,99

56.74 6,ο1.

58.75 6,16
58,67 6,ο9

25 4-COM,

169-71

Pumaratsalz salzsaurea Salz

+ Schmelzpunkt
++ Siedepunkt

6,76 6,62

5,95 6,ο5

9,52 9,13

8,33 8,24

6,85

64,06 '6,84 T3,6o 64,24 6,83 13,51

Beispiel ."26- .' .

¹ 1 -Ke thy 1-3-(2~oarl3amoylpnenoxy) pyrrolidin

" 1-Kethyl-3-pyrrolidinol-2-toluolsulfonat wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2o2 g (2,o Mol) 1 -He thy 1-3-pyrrolidinol, 85,6 g (2,2 Γίόϊ) Natri umamid und 381 g (2,ο Mol) 2-Toluolsulfonylchlorid hergestellt. Das SuIfonat wird mit 247 g (2,ο Mol) Salicylamid reagiert. Ausbeute 17o g (38$) einer Verbindung, die bei 116° bis 118⁰C schmilzt. " "

IS

Analy s e: C^ _OH₁ ^U₀ O „	C	■ Η	Ν
berechnet	65,43	7,32 \2	,72
gefunden	, 65,28	7,28 12	,77
Beispiel 27
1-Methy1-3-(4-carbamoy!phenoxy)pyrrolidin

1-I"iethyl-3-(4-carbamoylphenoxy)pyrrolidin (Schmelz- " punkt 2οο° bis 2o2°C, aus Äthanol) wird mit 6o$oiger Ausbeute nach dem in Beispiel 26^ beschriebenen Verfahren hergestellt, " '

Analyse; C₁₂H₁ ^H₂O₂ G H ' Ii

berechnet 65,43 7,32 12,72 gefunden 65,98 7,41 12,73

Beispiel 28 .
1 -Mc thyl-3-;(.2.r».carboxy phenoxy) pyrrolidin

Eine 5jÖsung, bestehend aus 62,5 g ,.(1^55^^Juo.l-Xlia

;J-7o,4 g (o.,755 Hol) 1-f'Ieth3rl-3-(2^ oxyJ.pyr;r.Qlidin und 1 liter V/ass^er,.wird 24 Stunden bei Rückfluß gekocht, auf;.. Zimmer temperatur abgekühlt, der pH-Wert auf 7,o eingestellt, filtriert und das Piltrat bei herabgesetztem DrucJc eingeengt. Der Rückstand wird, mit Isopropanol gekocht, filtriert und eingeengti. Die zurückbleibende feste Verbindung wird aus einer Kiscliung von Isopropanol und Wasser umkristallisiert, Ss werden 16,ο g

BAD

■'..■, ■. ~ - rs -

einer Verbindung erhalten, die bei 178° bis 18o°G schmilzt.

H N

— it I^ j berechnet 65)	,14	6,83	6	,33.
gefunden 65)	,19	.. ' ^,84	6	,39
Beispiel	29
1-Me thy1-3-(2-aminophenoxy)	pyrrolidin		.■

1-Methyl-3-pyrrolidinb zolsulfonat (33,8 g, o, 14 Mol) wird zu 15o ml Dimethylformamid, das 7,8 g (o,144 Mol) Natriummethoxyd und 15 g (o,138 Hol) 2-Aminophenol enthält, zugegeben. Nach 5 Stunden Erhitzen auf 1oo C wird die Kxschung abgekühlt und zwischen Chloroform und/Wasser aufgeteilt. Die Chlor of ormlö sung wird rnit einer Säure-Basemischung ausgezogen und die in der Base unlösliche Verbindung wird aus Ipooctari umkristallisiert. Die feste Verbindung wird bei 9o°C/o,1 mm sublimiert. Die Verbindung schmilzt bei 86° bis 93°C

Analyse: C₁₁H₁₆N₂O . C ', H N

berechnet 68,71 ⁸,39 14,57 gefunden 68,43 8,42 14,3©

Beispiel 3ο

1-Methyl-3/4-(3,4_>5-trimethoxybenzamidomethyl)phenoxy7 pyrrolidin .

Zu einer Lösung von 1.9,5 g (o,o95 Mol) 1 -Methy 1-3-(4-aminomethylphenoxv)pyrrolidin in 1oo ml Chloroform wird

009828/1923

BAD ORtGINAi.

η ■■■ ■■...■

eine Lösung von 23,1 g (o, 1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-Chlorid in 75 ml Chloroform tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 3o Minuten gerührt, mit einer verdünnten liatriumhydroxydlösung ausgezogen und dann eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Ithylacetat und Isopropylather umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung wiegt 12,o g (32^c/>) und schmilzt bei 131° bis 137°C._#

Analyse: C₀₀H₀ONoO₁- C H N

berechnet gefunden

Beispiele 31 bis 47 ,

Die physikalischen Konstanten für weit-e-re Beispiele von 1-Methyl-3-phenoxypyrrolidinen sind in Tabelle IV zusammengestellt. - /

Tabelle I?

η¹:

65	,99	7	,ö5	7	,00
65	,63	7	,öl '	6	,75

009828/1923

-vt -

A η a 1 y se*

• . S.P. + C H II

^ S.P./mm ++ ber. ber. bor.

Beispiel R öq gef. gef. gef.

31¹ 2-COOCH-, 87-9 · 50,11 6_fo3 "3,99^

^y · 53,39 6,14 4,o2

32 "2-COH(OH₃)., H2-V0.1 67,71 8,T2 ' 11,28

33 ^-ΟΟΗΟΗ,ΟΗ,ΟΟΗ,ΟΗ, 18o-4/o,1 66,18 7,64 9,65

<- έ ά <L op,1/7, do 9,61

34 2-0ONHO₆H₅ 155-7 64,o6 5,|7 6,79

35 2-CO₁₁HCi-OP₃O₆H₄) 94-6 62,62 5,27 7,69

² H₅ ' ,. .177-9 |*;ii -1:1| I;«

■37^ 2-HHOON(O₆H₅)P «2-5 %>$%% J^

38 2-CHoNHo 115-2o/o,o5 69,87 B,79 13,58.

jo «£ On₂INM₂ ^ 69,84 9>94 13,18

• ■

143/q,o5 69,53 8,75 1o,H

■ 69,19 8,77 1o,o2

1o3-7/o,o5 71,75 9,46 11,96

71,46 9,59 11,52

124-6/o,13 69,87 &,79 13,58

7o,19 8,96 13,23

55-7 12O-3

44 2-NHCO(3,4,5-CH,0C_fiHp)- 115-16

45 2-CN 121/0,1 71,25 6,98 13,85

71,o4 7,26 13,78

000028/1913

39	2-CH₂NCH₂	CH₂OCH₂CH₂
4o	2-CH₂N(CH	3)2
41	4-CH₂NH₂
42	4-CN
43²	4-COC₃H₇

71 71	,25 ,06	6,98 7,OO	13,85 13,83
61	,52	7,92	4,78 5,12
65 65	,26 ,45	6,78 6,b5	7,25 7,19

13

An a 1 y se

Beispiel R

"-S.P. + °
S.P./ram ₊₊ °^·

- H N ber. ber. gef. gef.

46 2-COCH,

47 3,4-di-CH₃

Pumaratsalz 'salzsaures Salz Jodwasserstoffsalz

118/o,1 71_f2o 71,56	7,82- 7,98	6,39 6,22
185/30 76,o5 75,87	9,33 9,18	6,82 6,78
+- Schmelzpunkt ++ Siedepunkt

Beispiel 48 , ' *

1-/N-Cyclopenty1-H-(3-trifluoromethy!phenyl)carbamoyl7-3-(2-morpholinylcarbony!phenoxy)pyrrolidin

Eine Lösung von 5,85 g (o,o21 HoI) 3-(2-IIorpholinylcarbonylphenoxy)pyrrolidin in 2ο ml Tyridin wird mit 6,15'g (ο,o21 Mol) N-Cyclopenty1-N-(trifluororaethylphenyl)-carbamoylchlorid behandelt. Die riischung wird -1 Stunde lang gerührt,. 3o Minuten über einem Dampfbad erhitzt und dann eingeengt; der. Rückstand wird zwischen Chloroform und verdünnter Salzsäure aufgeteilt. Aus der Chloroformschicht werden 3,34 g (5P/'°) einer Verbindung erhalten, die bei 95° bis 1o7°C schmilzt.

Analyse; ^C28^tt32^N3°4^:P3

berechnet gefunden

63,26
63,31

ξ, o7 6,.o9

7,91 7,83

bad

IO

Beispiele 49 und 5o

Die physikalischen Konstanten für weitere Beispiele von i-Carbamoyl-3-phenoxypyrrolidine sind'in Tabelle V„ zusanunengestellt.

Tabelle V

Analyse

Beispiel

S. P.
⁰C.

C H N

ber. ber. ber. gef. gef. gef.

49 2-CONCH₂GH₂OCH₂Ch₂ 5ο 2-CONCH₂CH₂OCh₂OH₂

°6^H5

CH,

189-98 71,52 6,2o 8,91

71,04 6,18 8,7o

134-44 67,46 6,65 1o,26

67,63 6,72 to,27

Zubereitungen und Verabfolgung

Nützliche Zubereitungen, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen im Verein mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz oder einen Hilfsstoff enthalten, können nach herkömmlichen technischen Verfahren und Methoden hergestellt werden. In dieser Form sind die Verbindungen für perorale oder parenterale Verabfolgung geeignet.

0 9828/1923

So können, zum Beispiel, Zubereitungen für perorale Verabfolgung fest oder flüssig sein, d.h. Kapseln, Tabletten, Dragees oder Suspensionen, Zubereitungen dieser Art enthalten außerdem auch noch Trägersubstanzen oder Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in der Pharmazie gebraucht werden. Geeignete Hilfsstoffe für Tablettenherstellung sind Laktose, Kartoffel- oder Maisstärke," Talkum, Gelatine, Stearin- oder Kieselsäure, Magnesiumstearat und Polyvinylpyrrolidone.

lür parenterale Verabfolgung können Trägersubstanz oder Hilfsstoff eine sterile, für parenterale Verabfolgung_: geeignete und in Ampullen enthaltene Flüssigkeit sein wie z.B. " Wasser, oder ein für diese Art von Verabfolgung geeignetes Öl wie z.B. Erdnußöl. ^- ■:. '

Die Zubereitungen werden vorteilhafterweiee als Doseneinheiten formuliert, wobei jede Einheit so gewählt ist, daß sie eine feststehende Wirkstoffmenge enthält. Tabletten» Kapseln, Dragees und Ampullen sind Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Formen von Doseneinheiten. Jede für perorale Verabfolgung bestimmte Doseneinheit kann 5. bis 1oo mg Wirkstoff enthalten, vorzugsweise .jedoch 1 ο bis 5o mg; Doseneinheiten für intramuskuläre Verabfolgung können 5 bis 1oo mg, vorzugsweise jedoch 1 ο bis' 25 mg Wirkstoff enthalten. \

Beispiele für Zubereitungen.

1. Kapseln: Es werden Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 5, 25 und 5o mg je Kapsel hergestellt; .

Mit steigenden Wirkstoffmengen kajnn der laktpsegehalt herabgesetzt werden.

8/1923

4v

Typische Mischung zum Abfüllen in Kapseln	Gesamtgewicht	mg je Kapsel"
Wirkstoff Laktose Stärke Magnesiumstearat	5,o 296,0 129,o ■ 4,3'
435,o mg

2. Tabletten: Im Folgenden A^ird eine typische Formulierung für Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg je Tablette beschrieben. Dieselbe Formulierung kann auch für andere Mengen an Wirkstoff verwendet werden, indem man das Gewicht von Dicalciumphosphat entsprechend ändert.

-.·■■.- mg \je Tablette

1.	■■-j Wirkstoff	5,o · ^;·
2.	Maisstärke	13,6
3.	Maisstärke (als Paste) .-.	5,4
4.	Laktose	79,2
5.	Dicalciumphosphat	68,2
6.	Calciumstearat	. o,9 -
	Gesamtgewicht	17o,3

Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäß,ig vermischt. Bestandteil 3 wird als lo^ige Paste in Wasser zubereitet. Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert und die feuchte Masse wird durch ein Sieb (Nr. 8) geführt. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb

009828/1923

BADOBfGUNAi;

(Nr. .12) geführt. Das trockene Granulat wird mit Calciumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Andere Tablettenformulierungen haben vorzugsweise einen höheren Wirkstoffgehalt, wie aus dem Folgenden ersichtlich ist: .

Tabletten zu 5ο mg
• Bestandteile mg je Tablette

Wirkstoff go, σ

Laktose 9o,o

Kilostärke 2o,o

Maisstärke . 36,ρ

Calciumstearat · · 2,ο

Gesamtgewicht 2oo,ο

Vf'irkstoff, Laktose, die Stärken und, falls vorhanden. Dicalciumphosphat, werden gleichmäßig vermischt. Pie Mischung wird dann mit Wasser 'zu einem Feuchtgranulat,verarbeitet. Das Feuchtgranulat wird durch ein Sieb' (-1Ir, 8) geführt und über Nacht bei Uo-16o⁰Fahreiiheit (6o-7i , 11⁰C) getrocknet. Das Trockengranuiat wird durch ein Sieb (ITr. 1o) geführt, nit der vorgeschriebenen Menge Calciumstearat vermischt, und' das nun gleitfähige Granulat wird auf einer geeigneten Presse zu Tabletten verpreßt.

BAD ORIGINAL

3. 2>oige sterile Lösung für Injektionen;

mg je ml Lösung

Wirkstoff

Konservierungsmittel, z.B.

Chlorbutanol

Wasser für Injektionen

mg

,5$ Gewicht/Volumen

q.s

Die Lösung wird hergestellt, durch Filtrieren geklärt, in Ampullen abgefüllt, die Ampullen werden verschlossen und im Autoklaven sterilisiert.

009828/1923

Claims

Patentansprüche ^

1. i-substituierte-3-substituierte Phenoxypyrrolidine der allgemeinen Formel ,

in der '

R =s. Benzyl, Methyl oder Carbamoyl und^ , f

R^ = Carbamoyl, Carboxy, Aminocarbonyl, Amino,

substituiertes Benzamidomethyl, Aminomethyl, Hydroxymethyl, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, niederes

Alkylcarbonyl, Acetamido, Benzamido oder

Carbamoylamino

sind, sowie deren Säureadditlonssalze.

2. i-substituiertes-3-substituiertes Phenoxypyrrolidin

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist und R^ Carbamoyl, Carboxy oder substituiertes Benzamidomethyl darstellt. "■·'·,".

3. i-substituiertes-3-substituiertes PhenoxypyrroMin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ 2-Carbamoyl ist. '

4. 1-substituiertes-3-substituiertes Phenoxypyrrolidin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ 4-Carbamoyl ist.

BAD

5. 1-substituiertes-3-substituiertes Phenoxypyrrolidin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁

4-(3,4,5-Trimethoxybenzamidomethyl) ist.

6. i-substituiertes-3-substituiertes Phenoxypyrrolidin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß R Carbamoyl und R₁ Aminocarbonyl sind.

7. 1-substituiertes-3-substituiertes Phenoxypyrrolidin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Ν,Ν-Diphenylcarbamoyl ist.

»."... 8. 1-substituiertes-3-substituiertes Phenoxypyrrolidin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R N-Cyclopentyl-N-(3-trifluoromethylphenyl)carbamoyl ist.

9. 1-substituiertes3-substituiertes Phenoxypyrrolidin nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Horpholinocarbonyl ist.

10. i-substituiertes-3-substituiertes Phenoxypyrrolidin nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 2-Morpholinocarbonyl ist.

11. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten-3-substitui,erten Phenoxypyrrolidinen der-- allgemejebxi Formel

(D

BAD ORIGINAL

worin

R = Benzyl, Methyl oder Carbamoyl und

R₁ =. ~ Garbamoyl, Carboxy, Amino carbonyl, Amino, substituiertes. Benzamidomethy1, Aminoraethyl, Hydroxymethyl, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, niederes Alky!carbo nyl. Acetamido, Benzaiaido oder Carbamoy!amino sind, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Benzyl-3-pyrrolidinol oder 1-Methyl^-3-pyrrolidinol mit Natriumamid umsetzt, das erhaltene Natriumsalz mit einem Arylsulfonyl zu 1-substituiertem-3-Pyrrolidinylsulfonat und mit einem Carbamoylphenol zu einem 1-substituierten-3-Carbanoylphenoxypyrrolidin umsetzt und gegebenenfalls de benzyliert, wenn H= Benzyl ist, und-mit einem Carbamoy lhalogenid zur Umsetzung bringt bzw!diefolgenden Reaktionen ausführt:

00 9828/1§21

CH₂NH₂

Reduktion ^Nr

■ CH₂OH

Acylierung

CH₂NHCOR Ψ

I)SOCl₂
2)Amin:

COOR