DE1906256A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

DR.¹ ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VüSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

MÖNCHEN 23 · CLEMENSSTRASSE 30 · TELEFON 345067 · TELEGRAMM-ADRESSE: IN VENT/MONCHEN · TELEX 5-29686

u.Z₀: E 054 (Vo/k)
POS - 16 680

Sumitomo .Chemical Company, Ltd., Osaka, Japan

¹¹ Verfahren zur Herstellung von Benzoöiazepin Derivaten und ihren Salzen "

Priorität: 13,PeIDrUBr 1968, Japan, Kr. 8951

'.' ' ^: -5.März 1968, " , Nr. H449

6.März 1968, » ,·, Hr. 14830

12.März- 1968, «» ,Ur₀ 16332

•8.Mai 1968, » _f Nr. 31142

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur" Eerstellung von 1-Alkyl-1,2,4,5-teträhydro-3H-1,4-beiizodiazepinderivaten uno deren Salzen der allgemeinen Pormel I

CH₂R

009809/1762

DNCHEN. I _.

BAD

PO8TSCHECKKONTO1 MÖNCHEN 60175. BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A.G. MÖNCHEN, LEOPO ^LÄfÄ&n?l;/(8£⁰· ^NR·

in der R ein Wasserst off atom oder einen Alkylreat mit 1 bio 3 O-Atomen und Xund Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine (Trifluormsthylgruppe "bedeuten. Als Halogenatome kommen Fluor-*,· Ohlor- und Broaiatome infrage.

Die Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I elnd Iran» q,uillizer, Spaeiaolytika und Muakelrolaxaaziön« Ausserdem sind öle wertvolle Zwischenprodukte ßur Heratellung anderer Benzodiazepinderivate, die gleiche pharmalcologische Eisanachaften besitzen.

Die Benzodiasepinderivate der allgsaeinon Pormel 1 wurden bisher durch Umsetzung eines o-Aminomsthylajailine mit einem Xthylendihaioßenid, yiö Ätaylenäiohlorid, nach fplgenden ReaktioneachemaA hergestolli;

CH - NH₂ Cl - CH₂ KH Cl - CH_n

R"

Dieses Verfahren, das in der niederländischen Patentschrift 68/03 742 beschrieben ist, erfordert umständliche Verfahren, und das eingesetate o-Aminomethylanilin ist nicht leicht erhältlich. ,

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues, vereinfachtes Verfah* ren zur Herstellung der Benzodiazepinddrivate der allgemeinen

:..-.' 009809/1 76 2 ' ,=

Formel I und ihrer Salse aur Verfügung zu stellen. Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dao$ aan ein 1-Aoyl-2,3-äihydro-1H-1»4-bonsodiasepinäeriYat der allgemeinen Formeln

COR

in dar K» X und· Y dio vorstehende Sodoutung haton, reduziert und gegebononfalls die"erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer anorganischen, oder organischen Säure in ihr Salz überführt. .· «'

Beispiele für die zur Salsbildung verwendbaren Säuren eind Iiineraleäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefeleäure oder Phosphoraäuro,' odor organische Säuron, wie Maleinsäure., Fwiarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, EaoigeUuro oder Weinsäure.

Die Benzodiazepinderivate der-allgemeinen Pormel II können erfindungegemäös,durch Behandlung eines l-Aminoäthyl-2-(niederalkylsubstituiertes oder unsubstituiertesj-lndolderivat oder dessen Sale der allgemeinen Formel III

0.0980 9/.176 2 ' " bad Qm®_mt,

in der H₉ X und Y die vorstehende Bedeutung habsn, mit einem Oxyöatlonemittöl hergestellt

Die i-sAminoäthylindolderivate der allgemeinen Pomel ill sind neue Verbindungen,, die ζ·Β· durch Reduktion des entsprechenden

i d&r allgemeinen fforjael IY

CONHg

la der E, X und Y die vorstehende Bedeutwag h&tan, hergestellt vferden« . . ;

1-Aminoäthylindolderivate der allgenoinen Formel ΙΪI können auch durch Reduktion, eines ent apre chcnden i-Cyanaot-hylindolderivats der allgemeinen "Boxmel 7 ν

00980 9/176 2

(V)

in der S, X und Y die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden« . . _g

Sie Verbindungen der allgemeinen formel 17 und V sind neue Verbindungen· Sie Verbindungen der allgemeinen formel IV kunnen durch Verseifung der Verbindungen der allgemeinen Formel V oder duroh Umsetzung eines Indolderivats der allgemeinen !formel VX

(VI)

in der R_v X und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Beter eines Carbamoylmethylalkohols der Formel HH₂-C-CH₂OH hergestellt werden· . O ..

Sie Verbindungen der allgemeinen Formel V können leicht durch Umsetzung des Indolderivats der allgemeinen Formel VI mit einem reaktionsfähigen Ester eines Cyanmethylalkohols der Formel NO-OH₂OH hergestellt werden·

0 0 9 8 0 9/1762 ^δΑ°

Sas Verfahren der Erfindung wird durch folgendes Realrtioae· soheraa B erläutert s -

009809/178 2

Realrtioneeehsiaa B

EOCH₂CN

CH₂

(I)

009809/176 2

Sämtliche vorstehend beschriebenen Verfahren verlaufen glatt und in hoher Ausbeute«

Die verfohrensgemäss eingesetzten Indolderivate der allgemeinen Formel VI sind bekannte Verbindung©;! oder können nach bekannten Vorfahren hergestellt werden· So lassen eich die 3-Phenylindole durch Erhitzen von Fhenylacetaldehyd-phenylhydraeonen mit einer Alkohollösung von Chlorwasserstoff herstellen; vgl· ' E. Fischer und Schmidt, Ber· ,21,, (1888), Seite 1073,und 1811. , l)ie 2-Alkyl-3-phenylindole können durch Erhitzen von Methylbenzylketon-phenylhydrazon mit einer Alkohollösung von Chlorwasserstoff nach B. Trenkler, Llebigs Anno Chem«, Bd. 248 (1888), Seite 106, hergestellt werden.

In der ersten Stufe des Verfahrene der Erfindung werden die 1-Carbamoylmethylindolderivate der allgemeinen Formel IV durch Kondensation des Xndolderivates der allgemeinen Formel IV mit dem reaktionsfähigen Ester des Carbamoylmethyleikohols der Formel HH₂C-CH₂-OH hergestellt·

Die I-Oyanmethylindolderivate der allgemeinen Formel V können durch Kondensation des Indolderivate der allgemeinen Formel VX mit einem reaktionsfShigen Ester des Cyanniö-tiiylallcohole der Formel HC-CH₂-OH hergestellt werden.

Als reaktionsfähige Ester des Carbamoy3inethylalkohbls oder des- _ Cyanmethylelkohols werden vorzugsweise die^ Halogenide und die^ SuIf onsäureest er verwand et ο Beispiele für die Halogenide sixid die Chloridf» Bromide und Jodide· Beispiele für die SuIfonsäure-

009809/1762

ester sind die Ester der Methaneulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure ß~Naphthalinsulfonaäure·

Sie Umsetzung der Indolderivate der allgemeinen Formel TI mit den reaktionsfähigen Estern wird in Gegenwart einer Base oder nach Herstellung des Metallsalzeβ des Indole durchgeführt»

Beispiele für Basen sind Alkali- und Erdalkäliiaetallhydride, Alkali- und Erdttlkali&etallhydroxyde, Alkali- und Erdalkali« -letallamide, Alkali- und Erdalkalimetallalkoholate sowie Alkyl- (j und Arylalkaliverbindungeno Vorzugsweise werden Natriumhydridf Lithiumhydrid, Hatriumamid, Xaliumamid, LithiTamamid, Butyllithium, Phenylnatrium und Phenyllithium verwendet«

!Die umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan oder flüssigem Ammoniak durchgeführt ₀

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare 1-Cyanmethyl- und

-Carbamoylmethylindolderivate der allgemeinen Formeln 17 und V f sind :

i-Cyanmethyl-J-phenylindol, 1-Cyanmethyl-J-phenyl-S-chlorindol, i-Cyanmethyl-J-phenyl-S-bromindol, 1~Gyanmethyl-3-phenyl-6 (oder 4)-ehlorindol, l-Cyanmethyl-S-phenyl-T-chlorindol, *.. —___^__

1-Qyanmethyl-2«methyl-3-phenylindol, i-Cyanmethyl-a-methyl-S-phenyl-S-chlorindol,

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- ΊΟ -

i^arbamoyljnethyl-S-pnönyl-ij-chloriadol, 1-CarbajaoylEiethyl-2-inethyl-3-plienyl-5«chlorindol, · 1 ^yamethyl~2-&thyl-3-phenyl-5«ohlorindoi und i-Cyanmethyl-a-propyl-S-phenyl-S-chlorindol«

Die 1-Cyanmethylindolderivate der allgemeinen Formel 7 können durch Behandlung mit einer entsprechenden Base in die entspre* chenden I-Carbamoylmethylindolderlvate der allgemeinen Formel IV umgewandelt werden. Zu diesem Zweck werden Vorzugsweise wässrige Lösungen eines Altaiihydroxyös, wie natrium- oder Kaliumhydroxyd/verwendet« Torzugsweise bringt man das T-*Cyanmethyllndolderivat in einem wasserlöslichen organischen Löaungs» mittel in lösung, bevor man es mit der wässrigen lösung des Al*- kalihydroxyds versetzt. Geeignete iösungsmittel sind ζ_βΒβ Methanol, Äthanol, Aceton und MethyläthyHE©ton₀ 3M.e Verseifung wird vorzugsweise bei fsmperaturen zwischen Säuatemperatiir unfl der BUclcflusstemperatur-dee Lösungsmittels durchgeführt·

Haoh diesem Verfahren lassen sioh folgende 1-Oarbamoylmethylindolderivate der allgemeinen Formel IV herstellen i

1«Carbamoylmethylr3-phenylindol« i-Carbamoylmethyl^-phenyl^-ohlorlodol» 1^Garbamoylmethyl-3-phenyl-6 (oder 4)-chlorindolt

1-Oarbamoylmethyl-J-phenyl-S-ibromindol, 1 -Carbamoylmethyl-a-methyl-J-phenylindol · 1 -Carbamoylmethyl-3- (o-chlorphenyl )-5-chlorindbl,

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1-Oarböaoy3jiethyl-3-(p-ohlorphenjl)-5-olilorina öl,

und

Die 1-Cartoamoylmethyl- und I-Oyanaethylindolderivate der allgemeinen Foroeln Z? und Y lassen eioli leicht eu den entsprechenden 1-AminoäthyllndolderlYaten der allgemeinen Formel IXX redusieren· BIe Beduktlon wird entweder auf elektrolytleonem Wege» λ ait Alkali»etallen in Alkoholen, durch katalytlsohe Beduktlon in aegemraxt von Platin-, Palladium- oder Hiokelkatalysatoren» oder alt komplexen KötsXlhydriden, wie lithiuaaluiainiuinliydrid, LithiuaborhydriÄ oder um?m Gemieohen mit einer Lewle -säure,

wie Aluminiuachlorid, £ie6n(ZXX)-Cihl»rld₉ Bortrifluorid oder Chlorwasserstoff, durchgeführt· Vorzugsweise wird die Reduktion mit IiithiumalTminiuahydrid oder einen Oemiseh Von β·Β. Lithium·

und

Aluminiuaohlorid oder VatriuBborhydrid und Bortrifluorid« durohgeführt» . ' . , '

Die erhaltenen 1-lminoathyllndolderivate der allgemeinen Formel XXX können durch Ifoeet sung mit einer Mineral säur β, wie SalBoäure, Bromwasseratoffsäure» Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phoephoreäure, oder einer organischen Säure» Wie Essigsaure» In die entsprechenden Salee überführt werden·

Haoli den Torstehend Desehrieiienen Verfahren können β·Β· folgende 1-lminoÄthylindolderiTftte und ihre Salse hergestellt werdeat*

009809/1762 V

l-(2 »-Aminoäthyl )-3-ph.onylindol,

1-(2'-Aiainoäthyl)-.3-phenyl-6- (oder 4)-chlorindol_f 1 - ( 2 ·-Aiainoäthyl )-2-plienyl«7-ohXorindol, 1-(2 ·-Ainixioätiiyl )-3-plienyl-5-T)roi!iinäol_f 1-(2 ·-Aminoäthyl )-3-( o-chlorphenyl )-5-ohloriadol» 1-(2¹-A2Qinoäthyl )-3-{o-f luorplienyl)-indol_t 1-(2'-Aainoäthyl )-3-(o-f luorplienyl)-5-clilorindol_f 1 - (2'-Amiaoäthiyl)-3-(p-chlorphenyl)-S-chlorlndol*

φ 1-(2^f-Aminoättiyl)-3-(p-^<bromplienyl)-5'-cliloriadol_f

1-(2«-Aminoätliyl)-2-motliyl-3-plienylladol,

1-(2 ·-AminoSthyl )-2-aetliyl-3-pJienyl-.5-chlorindol, 1-(2*-Aminoätiiyl)--2»iaethyl-3"*plieayl-5-^<bromindolv . _: 1 - (2 · -Aiainoäthyl )-2-methyl-3- (o-olilorplienyl )-5-chlorindol, 1-(2' -Aminoäthyl )-2-3aethyl-3-(o-f luorphenyl)-5-ohlorindol^

■":" ' ■, und . -inro Eydroohloride, Hydrobromide und Sulfate·

_ ")ie I-Afflinoäthylindolderlvate tuad ihre Salze der allgemeinen Pormel XZZ können durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in die i-Acyl^jS-dihydro-IH-Tsenzoälazepinderivate der allgemeinen Formel II verwandelt werden₀ Diese Verbindungen sind Spaßmolytika, Huskelrelazantien und Tranquilllsero Ausserdem sind sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 2,3-ÄLhydro-1H-benzodiazepinderivaten, die die gleichen pharma kologiechen Eigenschaften haben β ^ft

Die Oxydation wird mit geeigneten Oxydationsmitteln, wio Ozon,

" . a09809/1762

Wasserstoffperoxyd, Persäuren, ZoB* Peressigsäure, Perameisensäure oder Perbenzoβsäure, Chromsäure oder Ealiumpennanganat, und im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Wasser» Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Essigsäure, Methanol, Äthanol oder Schwefelsäure, durchgeführt*

Diese Bingerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur nicht beschrieben«

Nach dem vorstehend geschilderten Verfahren können ZoB« folgen- g de Verbindungen und ihre Salze hergestellt werden s

1 -Pormyl-S-phenyl¹; 1 ~!^>orfflyl-5~phenyl-7-chl or-, 1 ~#orfflyl-5-phenyl-7-brom? 1-Pormyl-5-phenyl-6 (oder 8 h l~Porayl-5-phenyl-7-trifluormethyi-, 1 -Pormyl-5- (o-chlorphenyi )-7 1-i»ormyl~5-(o-f luorphenyl )*-7-i-Aoetyl-5-phenyH 1-Aöetyl-5-phenyl-7-ohlo3?> 1-Acetyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-| l-Aoetyl-5-(o-fluorphenyl)-7-ehiö2*· . und t-Propiönyi-S-plienyl^^chlör^i _f 3-dihydro-1E-1, benzodiazepin·

Xn der letzten Stufe des Verfahrens dor Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen formel II oder ihre Salze in die

Q 0 9 S 0 9 / 1 7 6

19Q6

Benzodiazepindorivate dar allgemelnon Formel I durch Behandlung; mit einem Rediürt ionsmiittöl "umgewandelt ο Beispiele für ßeeignotβ Reduktionsmittel sind komplexe Ketallhydrido, wie Lithixuaaluminiumhyärid, MtMumborhydrid und ihre Gemische mit ainer Lewis Säure, wie Alurainiumtrichloriä oder'Bdrtrifluöriä. .

Durch üiasetzung mit einer anorganischen Säure« wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphoreäur©,oder eine^ organischen Säure, wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Veinsäuroi lcönnen die ent sprechend en Salze hergestellt werden· . ■ ..■■■■. ■ ;■-.-..:■■....-■;.■ v.-;.■..:"'.. _:-.;.'':-..V.V. .._..._,.>

Kaoh dem rorstehend beschriebenen Verfahren, lassen eich folgende Verbindungen und ihre Salze herstellen s

1-Hethyl-5-phe nyl-7-brom-,
1-Hethyl-5-3?hönyl*6 (oder 8)-chlör-,

-^- (o-f luorphenyl )-7*chlor-,

Die Beispiele erläutern die Erfindung·

ORIGINAL INSPECTED, /ηΒ2

Beispiel 1

Herstellung von i-Cyanmethyl-S-phenyl-S-chlorinäol

Eine Lösung von 4 β 3~HiQnyl~5-chlorindol in IO ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,96 g 50 jt-igem XTatriumhydrid in Paraffinöl in 10 ml Dimethylformamid bei 25 - 30 *C gegeben·

Saoh 15-minütigem Rühren wird das Realctionsgemisch tropfenweise bei 25 ⁰C mit einer Lösung von. 1,55 g 98 56-igem Chloracetonitril in 10 ml Dimethylformamid versetzt_o Bas Eeaktionsgemisch wird eine" weitere. Stunde bei 25 ⁰C gerührt, danach mit Wasser versetzt und mit Ither extrahiert· Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet ο Danach wird das lösungsmittel abdestilli©rt;_e Der ölige Bückst and wird mit 10 ml Bonsai angerieben und sur Kristallisation gebracht· Hach Zugabe von 10 ml Hexan werden die Kristalle abfiltrierte Ausbeutet 2,9 g 1-Cyanmethyl-3-phonyl-5~chlorindQl,

Hach Umkrietallisation «.us einer Mischung von Benzol und Hexan (1 t 1) eohmelsen die holl-gelben Hadeln bei 92 - 93 ⁰C*

Hach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt :

1 -Cyanmethyl-3 -phenylindol,

1-Cyanmethyl-3-phenyl-6 (oder 4)-chlorindol,

009809/1762 ■·'■'■

1 -^yannethyl-S-phonyl-T-chlorindol

und 1-Cyaaaetbyl-2-(n-propyl )-3-phenyl-5-clilorindol ο

Beispiel 2 Herstellung von 1-C&rbajaoylBethyl-3-phenyl-5-^lorindol

Eine Lösung von 200 ng Hatriumhydroxyd in einer Mischung aus 60 ml Äthanol und 1 Bl Wasser wird mit 2,7 g. l~Cyanmethyi-2-phenyl»5-dilorindol versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekochte Danach wird das Äthanol unter vermindert em Druck abdestilliert, der Eückstand nit Vasser versetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert· Die Ätnorlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriunoulfat getrocknete Danach wird das !lösungsmittel abdestilliert · £s hinterbleiben 1 g eines gelb-braunen Peststoff es, der aus Äthanol umkristallisiert wird _β Das Produkt kristallisiert in Form heller gelb-brauner Nadeln vom F. 220 - 221⁰Co

Uach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt t

1-Oarbamoylmethyl-^-phenylindol, i-Carbaaoylmethyl-J-phenyl-o (oder ^-chlorindol, 1-Carbamoylmethyl-J-phenyl-S-bromindol, 1 -Garbamoylmethyl-2-methyl-3-phenylindol, 1-Carbamoylnöthyl-3*(o-chlqrphenylj-5-chlorindol,

Q098Ö97 1762 ."'

und -5-chlorindol

B_einr>iel 3

Herstellung von 1-^3arbaHoylmeth;srl-2~methyl~3-phony:L-. 5-chlorinäol

Eine Lösung von 3 s 2-Methyl-3~jtoenyl-5-ehlorindor In einem Gemisch aas 7 ml folüol und 5 ml Dinathylforjaaroiä wird bei 20 ⁰O zu einer Suspension von 0,6 g 50 j£-igem Hatriunhyärid in Paraffin in 5 al !toluol gOßobon» Uaon t-stilndig&ii 3$Uhron dee Heaktionegezsisohds boi 20 °0 wird dad Seaktionegeaison bot 20 ⁰O mit einer lösung von 1»1 g Onloraoetaiaid in %Q xß Dimethylformamid versetzt und 5 Stunden unter RUcJcfluss gekocht und gerührt, Baa erhaltcnö Gemisch wird Bit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert· We Beneollusung wird mit Wasser gevaeonen und über HatriuBculfat getrocknet· Danacn wird das lösungamittel aMoatilliort und der EUoketand aus Ethanol umkrioteaii- — eiert· Man erhält dao gewUnsonte Produkt vom ?· 223 - 224 ⁰O·

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt s

i-Carbamoyljnothyl-J-phenyl-S-chlorindolf 1 •Carbamoylmethyl-^-lihenylindol, i-OarbaiBoylmethyl^-pihenyl-S-bronindol»

009809/1762

- 18 ~3-(0-f luorphonyl )-5"

·* (o-f luorpnonyl )~5~ehlorindol

•und

Beispiel 4 .

itrT-lifflglllllllHin III.» _# -

Herstellung von 1~(2'-Aiainoä1;hyl)-3-phenyl-5-chloriiittOl* φ hydrochlorid *

Eine Suspension von 0,5 g Lithiumaluininliaahydrid in 15 nl lther wird ..bei Haujateiaporatur unter Hi&ren mit sine^iosung von 2,8 g 1-Cya3amethyl-3-phenyl-5-cl2lorindol\in 60 al lther versetztv

lach 1-stundigem Rühren des Kpalrtioneseinisches fcei 20 ⁰C werden vorsichtig 100 ml leuchter Äther lind V/aaser eintroi>xan. Dia itherlöGung v/ird dekantiert und mit vrasser gewaschen·, Sie Ätiierlösung v/irö anschliessend mit 40 ml prx Salzsäure ver-0etist und durchgeschüttelte Die sieh abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit {fasoer gewaschen und getrocknete Ausbeute: t, 15 g des gewünschten Hydrochloride, das nach Umlcristallisation aus Äthanol in farblosen Blättchen kristallisiert, die sich bei etwa 230 ⁰O verfärben und bei 270 ⁰Ci jseraetsezio

2Taoh dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgend© Verbindungen hergestellt t Λ

009809/176 2

- 19 -

1»(2 · -,AininoÖtbyX )»3-phenyXindoX _# 1-(2'-AalnoUtbyl)-3-phonyl-6 (oder 4)~chXorindol_#

- (2 · -^ainoäthyl )-3~paenyl-5-*rooindol

1-(2»-_<ÄninoUthyX)-3-(o-fluorphenyX)-indoX, 1-(2 · -AmlnoUthyX )-3- (o-fXuorphonyX )-5-clilorindoX, 1 - (Z' -iminoüthyl )-3- (p-chlorphonyX )-5-chlorimloX _v 1 · {V -Aalno^tbyl )-3- (p-troaphenyX )-5-cbXorindol _t

1 - (2 * -AttinoathyX j «2-B3thyl-3-( o-chlorplienyl )-5-ehXorlfi4oX,

Ihr« HydrochXoridö, Hy^robromiae und Sulfats.

BoreteXXting von1-(2^l*AniüoätliyX)-3-plionyX-5-chlorlndoX-hydrcchXorid

Eine ^liöune ναα lO £ i-CyamjathyX-U-pliönyX-S-chXoriiiaoX in tal Totrobydrofuraii vird mit elnoa EGnoy-HickQX-Katalyeator versetzt, der durch einetUndigoo Erhitsea einer $0 Saigon Haney-Iegleruag in HatronXöUßo auf 1OD °0 erhalten worden ist« Sas Gemisch wird 7 Stunden bei 1Q ⁰O und unter Honnaldruok mit Wasseret off hydriert. Sotal<i 2 MoX Vaseeretoff ebeorbiert eind,

;-«y:'o' *\'im_: 0098 0 9A176 2 ..

^fiAO

wird der Katalysator abfiltriert, das 2strahydrofiiran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Bückstand In 100 ml Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 40 ml 3 η Salzsäure versetzt . und gründlich durchgeschüttelte Hierbei scheiden sich farblose Kristalle ab _f die abfiltriert und mit Äther gewasohen und getrocknet werdeno
Ausbeuter 6,7 g des gewünschten Produkts ο

Beispiel 6

Herstellung von i-Pormyl-5-phenyl~7-chior-2 ,S-dihyäro-tH-1,4-benzodiaaepin

Eine Suspension von 2,7 g 1~(2'-Arainoäthyl)-3-phexiyl-5-chlo3>· indol-hydrochlorid in 30 ml Essigsäure wird bei 10 - 15 ⁰C mit einer lösung von 2,7 g Chromsäureanhyd'rid in 3 ml Wasser versetzte ITaeh Iß-stündigem Eühren bei 20 ⁰C wird das Heak« tionsgemisch in 500 ml Wasser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung auf Pjj 7-8 neutralieier-fc und mit Ohlorof orm extrahiert « Die Chloroformlösung v/ird mit Y/asser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet ο Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der ölige Rückstand mit Äthanol versetst, die Lösung filtriert und das PiItrat zur Trockne eingedampft σ Der feste Eückstand wird mit Isopropanol aufgekocht unü abkühlen gelassene Bs scheiden sich hell-braune unlösiiche Stoffe aus, die abfiltriert? werden ο 25as Piltrat wird mit Wasser versetzt und „aas Gemisch mit 300 ml Äther erfcraliiert ₀ Dia Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getroo^'*^t und eingo-.'

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. IAD

dampf-. Bs hinterbleibt ein helles, gelblich-weissea Pulver, das aus einer Mischung von. Ethanol und Hestan usaicristallisierfe wird. Man erhält die gewünschte Verbindung vom P· 2^5°C (Zersetsung). Die Kristalle verfärben sich bei etwa S3O°C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, werden folgende . Verbindungen hergestellt;: ·

l-Pormyl-5-phenyl-,

-o (odea· Q)-₁

l-PornQTl-5-(o-chlorphenyl )-7-chlor-,
l-Fonayl-5-(o-f Iuo3?phenyl) «7-ohlor-,
1-Aoetyl-5-phenyl-,
1-Acetyl-S-phenyl-T-phlor-,

l-Aoetyl-15- (o- fluorphenyD-T-ohlor- und

1-Proplonyl-S-phenyl-T-chlor-1,3-dlhydro-lH-1, bensodiazepin.

Boisplal 7 ^!

Herstellung von l-Methyl-5-phenyl-7-ohlor~l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,^-benzodiazopln

Eine Suspension von 400 ms Litiiiucnaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur alt einer XiÖeung von 600 nag i-Porϊϊ^yl-5-phenyl-7-chlor-a,>dihydro-iH-l,4-Benao-

009809/1762

tiLazepin la 40 al lotranyäroruran versetzt, iraoh 1-stUndigem Euüiren bsi 55 ⁰O wird das Eealrtionageniooh vorsiobtig mit Was-' ε er versetzt ο Sie Wasserzugafoe wird unterbrochen, sobald eica das Alusiziiumsalz am Boden des Gefäessöa abgesetzt hat« Dag Alu« miniimsala wird atf iltrlert, das PiItrat unter 7ermindertem Druck zur Srockne eingodampft und der feste Hiiolcstand aus einer HLsolmng von Bensol und n-Hezan Txs±ri.atalXlsiert@

400 zag Produkt vom P. 128 - 129 ⁰C. -—--^

dem voretenenä besohriebenen Vtrfabran ir@rden folgende Varbindungan hergestellt ι .

—7-brom-, 1-Metljy2->5-piaenyl-6 (oder 8)-chlor-,

i-Äthyl-S-phenyl-T-olilor- und

, 2, 4,5-»ietranydro»3H~1,4-

Patentansprüch.e :

009809/17 6 2.. ^8AC)

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Seneodlfusepinderivatejci und Ihren Saigon der allgemeinen Formel (I)

   (D

   in der E ein Wasserstoff atom oder einen Alfcylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und X -und Y Wasserstoff— oder Halogenatome oder eins ffra-fluormethylgruppe bedeutenj dadurch gekennzeichnet, dass wan 1-Acyl-2_f3"äihyäro-1H»t ₃4^lä93asodiaBepiaderivat oder dessen Salz der allgemeinen Pormel

   _H__,_H/

   COR

   ir der K₉ X und X die vorstehende Bedeutung iiaben, mit einem Se duki: ionsmlttel behandelt.

   ■ I

   2. Verfaliron naoh Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-AidLnoäthylindoläerivat oder deeetn Sal« der allgemeinen Pornel (XZI)

   ' ^: ' OOS809/1762

   , . SAD."

   (III)

   in dei· E₁ X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel behandelt und das erhaltene ifAoyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepinäerirat oder dessen Salz der allgemeinen Formel (IX) mit einem Reduktionsmittel behandelt·

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mai ein I-Öarbamoylmethylinäolderivat oder dessen Salz dermal!- Formel. (IV)

   COM,

   (IV)

   in der R, X und I die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hab.m, mit einem Reduktionsmittel behandelt, das erhaltene 1-AiaiuoäthylindoläQrivat oder dessen Sale der allgemeinen Formel (III) mit einem Oxydationsmittel behandelt und das erhaltene i-Acyl-gtJ-äihydro-IE-it^benzoäiazepinäerirat oder dessen Salz der allgemeinen Pormöl (II) mit einem Re- ^^A'~ 0 0 9809/ 1762 ' :

   duktionsraittel behandelt,

   4- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-»Cyaruaethylindolderivat oder dessen Salz der allgemeinen Formel (V)

   'TCt

   (V)

   OH

   in der R, 1 und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Base verseift, das erhaltene T-Carbamoylindolderivat oder dessen Salz der allgemeinen Formel (JV) . reduziert, das erhaltene I-Aminoäthylindolderivat oder dessen Salz der allgemeinen Formel (III) mit einem Oxydationsmittel behandelt und das erhaltene 1-Acyl~2,3«dihydro-1H-1_f4-benzodiazepinderivat oder dessen Salz der allgemeinen Formel (II) mill einem Reduktionsmittel behandelt«

   5u Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Cyanmethylindolderivat oder dessen Salz der allgemeinen Formel (V)

   &AD

   0 09.80 97 176 2

   in der B, £ und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben» mit einem Reduktionsmittel behandelt, das erhaltene I-Aminoäthylindoläerivat oder dessen Sale der allgemeinen Formel (XII) mit einem Oxydationsmittel bshOE-delt wnd das erhalten» 1-Aeyl-2_#3~dihyär©-1HM_#4»beneodia8epinaerivat oder dessen Salz der allgemeinem TosseX (XX) &16 eisen Reduktionsmittel behandelt«

   6« Verfahren nach Anspruch 1, dadnruh edkennseichnety dass mat •in Indolderivat der allgemeinen formel (VI)

   in der B, X und 7 die in Anepruoh 1 Bn&eßobsaa Bedeutung haben_f mit einem reaktionsfähigen Ester von dysB&Qthylal hol kondensiert» das erhabene i-QyaametliyliEdolderivat b dessen SaIs der allgemeinen SOrmol (7) mit einer Besa_T v©rseift, das erhaltene I-Carbamoylmetlayliiidold©rLvat oder dessen Salz der allgenoinen fformel (X^) »i* einem Bediiktione» mittel behandelt» das erhaltene 1~Aiuinoäthylind©läerivat oder dessen Salz der allge&eixien ?osmel (XU) mit

   *. *^:- ' ) Ü 9 8 Ü 9/ ή 76'2^;"'^:Oi'

   Oxadationemittel behandelt und das erhalten« 1-Acyl-2,5-dihydro»iH*1₍4^^tneodia8opindovivat odtr deoaen SeIe alt ei« neu Beduktionsmittel behandelt·

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daes man ein Xndolderlvat der allgemeinen Formel (VZ)

   (VI)

   in der R, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hüben, mit einem reaktionsfähigen Ester von Cyanmethylalko-. hol kondensiert, das erhaltene 1-Cyanmethylindolderivat oder

   does en Salz der allgemeinen Formel (V) mit einem Reduktionsmittel "behandelt, das erhaltene lAroinoäthylind öl derivat oder de a sen Sale der allgemeinen Fonsei (III) mit einem Oxydationsmittel behandelt und das erhaltene 1-Acyl~2,3-dihydro-1H-T,4-T3©ncodiazepindorivat oder dessen SaIs der allgemeinen Tormal (XI) Bit «ines BeduktionsBitt·! behandelt.

   8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch fiekonnsseichaets dass Dan •in Indolderivat der allgemeinen Porael (VX)

   (VI)

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   ©AD

   in υ®? n_t X vxLU ϊ die in Anspruch, 1 angogolme Bsdtitfiiag haoea, silt oiaom reafctioasfähißeÄ Ester von Carbamoylmothylalkobol konöeueieii;, das er^ialtene i-OarbcuEoylmethylinüoldeirivöli oder dessen Sal» der allgemeinen 2O«nel (IV) alt einem Eeauldjionemit'tel "ioliandolt, aas erlisltens 1-Aminoättyllndöiaerivat oder dessen Salz der allgeiaeinea, Formel (III) mit einem Oxydationsmittel "bohanäelt und das erhalteno 1*Acyl-.2,3-diliyciro«-1E-1,4*t!©nsoäiaz!opi2ii3örivat odar dessen Salz de? allßojseinen Poxmel (II) mit" einem EeduJrtiona-

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