DE1695082A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Info

Publication number
DE1695082A1
DE1695082A1 DE19661695082 DE1695082A DE1695082A1 DE 1695082 A1 DE1695082 A1 DE 1695082A1 DE 19661695082 DE19661695082 DE 19661695082 DE 1695082 A DE1695082 A DE 1695082A DE 1695082 A1 DE1695082 A1 DE 1695082A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
compound
methyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661695082
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Blattner
Schindler Dr Walter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
JR Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JR Geigy AG filed Critical JR Geigy AG
Publication of DE1695082A1 publication Critical patent/DE1695082A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

J. R, GEJGY A.G BASJBi, 2i
Dr, F, Zumifein " Dr, E,Assmann
Dr« ?i. Koenigsberger Dipt. Phys. R. Hotzbawer
1895082
2212/2222* Neue vollständige Anrnsidungsunterlagen
München 2, Bräuhausshafje 4/ΙΙί
Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die Erfindung betrifft neue Azepinderivate und Verfahren gk zu ihrer Herstellung.
Azepinderivate der allgemeinen Formel I,
CD
in welcher
Rn einen niederen. Alkylrest,
R2 Wasserstoff oder den Methylrest,
R3 und ■
R^ Wasserstoff oder niedere Alkylreste oder
ο KR3(R4) gegebenenfalls mit der Imiriogruppe, einer niederen Alkyl-
to imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkylimino-
^l gruppe als Ririgglied einen gesättigten heterocyclischen Rest, von 5-7 Ringgliedern bedeuten,
und ihre Additionssaize mit anorganischen o.der organischen Säuren airul bisher nicht bekannt geworden»
. 1605082
Wie nun gefunden· wurde, b&sitzen solche Verbindungen wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung sedativ, antikonvulsiv, narkosepotenzierend ; sie hemmen monosynaptisehe, und polysynaptische Reflexe und antagonisieren Pharmaka, die, wie z,B, Tetrabenazin, depressiv auf das zentrale Nervensystem wirken, .Ferner weisen sie spasmolytische, histamino·- lytische und noradrenalinpotenzierende Aktivität auf= Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen, die z.B, durch.Neurosen oder Depressionen bedingt sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise R-,, R3 und R4 als niedere Alkyireste die Methyl-, Aethyl-, ?ropyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl· und die tert» Butylgruppe, oder R^ und R* bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoff als heterocyclischen Rest den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl-5 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-(2-Hydroxy-äthyl)"l-piperazinyl-, 4-(2-Acetoxy-äthyl)-l«plperazinyl-, 4-(2-Pivaloyloxy-äthyl)-l" piperazinyl», HexahydrQ-lH~l,4-diazepin~i-yl--, ^-Methyl-hexahydro-lH-l^-diazepin-l-yl- oder den 4-(2-»Hydroxy -äthyl)-hexahydro· lH-l,4-diazepin-l-yl-resto ,
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel II,
009833/1970 ' ,
v^;v,wiv BAD ORIGINAL
695082
(Π)
in welcher
die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HI9
R, und
H-N
(III)
in welcher R^ und R^ oder NRg(R^) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem N-Acylderivat von Piperazin oder Hexahydro—1fr- 1,4—diazepin, oder mit einer Metallverbindung 3ines N-Acylderivates eines niederen Alkylanins, um, unterwirft nötigenfalls das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse zur Abspaltung eines allfälligen an ein Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen Acylrestes, behandelt gewünschtenfails eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Iminogruppe als Ringglied mit einem niederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niederen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanoyloxyalkanols, acyliert gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine niedere Hydroxyalkyl iminogruppe als Ringglied enthält, su einer solchen mit einer niederen Alkanoyloxyalkyliininogruppe und führt gevünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer arorganisehen oder organischen Säure in ein Aäditicnssalz üter-
009833/1970
Als reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel il kommen die Halogenide, insbesondere die Bromide, in Betracht, '/,'eitere ·solche Derivate liegen in den S1Jlfonsäureestern, wie z.B. Toaylestern oder Mesylestern, vor."
Unisetzungen reaktionsfähiger Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel 11 mit Airinen der allgemeinen Formel IJl. .verden beispielsweise in inerten Lösungsmitteln'vorgenomir-en, wobei ein Uebersehucs an Amin als säurebindendes Mittel jind gegebenen;·· falls auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen kann. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder 'Toluol, niedere Alkanole vie Methanol oder Aethano-1, niedere Alkanone, v/ie Aceton oder Methylethylketon sowie auch Wasser. Je nach der Bedeutung von R,, R^, R^ unr^ R/4"ist die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen des Reaktionsgeinisches vervollständigt. Die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel JI können beispielsweise mit dem Di methyl amin, Methyläthyl airin, Diäthyl·- amin, Dipropylamin, Dirutylamin, Methylamin, Aethylamin, Propylamin, Isoj-ropylamin. sek, B-utylairJnf Ammoniak, Pyrrolidin, Piperidin, Hexal.yiro -I1I- azepin , 1-Methyl piperazin, Piperazin-1 ~ äthanol, 1-(2-Acetoxy-äthyl) piperazin, 1~(2-Pivalolyloxy -äthyl)-piperazin oder dem l-Methyl-hexahydro-1H-1,4-diazepin umgesetzt werden. .
Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem N-Acylderivat von Piperazin oder Hexahydro:'lH-l,4-diazepin, wie z.B. ein N-Formyl-, N-Acetyl-, iT-Phenoxycarbonyl-, N-Phenoxythiocarbonyl- oder ein niederes R-Alkoxycarbonyl- oder N-Alkylthiocarbonylderivat oder mit einer Metall verbindung eines N-Acylderivates eines niederen Alkylair.ins, >:i e z..-E^ dar. aa^LrUiiB^rbindung eines niederen N-Formyl
ORIGINAL
-j N-Phenoxycarbonyl-, N-Alkoxythioearbonyl öder eines N-Phenoxythiocarbonyl-alkylamiiisj erfolgt z.B.. in einem inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen, Die genannten Piperazine oder Hexahydro lH"l,4-<diazepinderirate werden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise in überschüssigem, basisehem Ausgangsstoff, umgesetzt , Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol* Der Acylrest: des erhaltenen Reaktionsproduktes, der an .ein Stickstoffatom der Seitenkette gebunden ist, kann anschliessend abgespalten werden, indem man das Reaktionsprodukt mit einem AlkalimetalIhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, in einem organischen Lösungsmittel erwärmt. Geeignete Reaktionemedien sind z.B. hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Aethylenglykol oder Βία thylenglykol, deren niedere Alkyläther oder niedere AlkaaoLe, wie Aethanol» Die niederen Älkanole werden vorzugsweise im geschlossenen Gefäss verwendet» Ferner kann die Hydrolyse z.J, auch durch Kochen mit aikanolischer Salzsäure erfolgen.
Niedere Hydroxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylreste werden in die freie Iminogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in welchen NR3(R4) mit einer Iminogruppe als Ringglied einei heterocyclischen Rest bilden, eingeführt, indem man solche Verbindungen, insbesondere l™Piperazinyl~ oder Hexahydro-lH»1,4-diazepin-1-yl-verbindüngen, beispielsweise mit Aethylenoxyd, Propylenoxyd, 2-Brom-äthanol, 2-(p»Tolylsulfonyloxyäthanol) bzw. (2-BromäthyD-acetat behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen, dem man - falls die Reaktion unter Abspaltung von 1 Moläquivalent Säure vor sich geht - ein säurebindendes Mittel zufügt, Ais Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffej wie Benzol oder Toluol, niedere
009833/1970
Alkanone, wie Aceton oder I-iethylathylketGn, und als säurebin· dende Mittel Alkalicarbonate) wie Kaliumcarbonat,
Die Hydroxylgruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in weichen MR-j(R,) mit einer niederen Hydroxyalkyl * itninogruppe als Ringglied einen heterocyclischen Rest bilden, insbesondere '/on 4 "rtydroXyaikyl 1 plperazinyl oder 4 Hydroxyalkylhexahydro—1H —1,4-diazepin-1 yl-verbindungen v/erden acyliert, indem man diese beispielsweise im Anhydrid einer niederen Alkan* säuren wie der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Piva linsäure erwärmt oder mit einem entsprechenden Säurehaiogenid in einer tertiären Stickstoffbase wie Pyridin, behandelt. Ferner kann man auch die Natriumderivate solcher tiydroxyalkylverbindungen mit entsprechenden Säurehalogenideri urraetzen
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ceispielsweise 10-Brommethyl- oder 10-(a-Brom-äthyl)-5-alkyl- 5:: dl .anz [b, f ]asepine. Diese Verbindungen können Überraschenderv/eLse ζ h. durch Bromierung mit Bromsuccinimid auf 10-Methyl- bzw. 10-Aethyl-5-alkyi--dibenz[ b,f ]azepinen hergestellt werden,
Wach einem zweiten erfindungsgeniässen Verfahren stellt man -/erbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
(IV)
3/1970
Ψ-
in welcher
R~, H- und H, die unter Formel 1 angesehene Bedeutung haton jnd [NR-jiR^ )]r gefjel er» onfalls uit. ier lininogruppe, einer nit-dortn Alkylimino- odor Alkanoyloxyalkylinilnogruppe als Riijgglied einen gesät tig1.- en heterocyclischen .--'iSt von 5-7 Ringgliedern bedeutet,
vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs- und has: sehen Kundensat ionsrnitt ein mit hilfe reaktionsfähiger Ester von Alknno] er, der aligoiiiGiuen Formol V5
R1 - OH ■ (Y)
in welcher R-, die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat, alkyliert und gegebenenfalls die erhal t nnun Verbindungen n;i1 anorronisclien -.ier organischen Säuren in ihre Addi t ionssal ze überführt. . ... -^ ... -
Au sgangr stoffe der allgemeinen F or.1LoI I'/sind in der Literatur beschriirlen. »Weitere Verl.indungen von diesem lypus werden analog hurgt stellt. Als zweite Reaktionskoniponente werden reaktionsfähige Ester von Alkanolen der all gerneinon Formel V eingesetzt, deren Rest R, mit den ansehliessend an die allgemeine Korane! I explizit erwähnten Gruppen ütereinstimmt. Als reaktionsfähige Ester können z.B. Halogenide, vie Chloride, Bromide oder Jodide, Sulfonsäureester, wie Kethansulfonsäure-, Benzolsulfonsäuren o- und p-Toluolsulfonsäure- oder 2j4-Dinitro-lenzol sulfonsäureester sowie Schv.ef el säureester, wie Dimethyl- oder Diäthy1sulfat, verwendet werden.
Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Feni'cl j Toluol, Xylol, Cumol oder Tetralin, ath-r ·.: *: r-
BAD
Flüssigkeiten, wie Dioxan. Alkanone, wie Aceton oder Methyl·--- äthylketon, Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid oder SuI-foxyde, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfoxyd,. Als basische Kondensationsmittel eignen- sich z.Bt Alkalimetalle, wie· Natrium, Kalium oder Lithium, Alkalihydroxyde, wie Natrium-- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkaliamide, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid, Alkalihydride, wie Natrium oder Lithiumhydrid, Alkalialkanolate, wie Natriummethylat, Natriumäthyla.t oder Natrium-tert, butylat oder Alkyl- und Aryllithiumverbindungen, wie Butyl - oder Phenyllithium.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise, versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkom ponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kanne Solche Lösungsmittel * sind z.B. Methanol, Aethanol, Methanol-Diäthyläther oder Aethanol-Diäthyläther,
Zur Verwendung als Arznei stoffe können anstelle freier Basen Säureadiitionssal ze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Do sierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar uns nicht oder wenig hygroskopisch sind! Zur Herstellung vq.n pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlor
·*:«—,, ... 00 98 33/1970 ; ■
ORIGINAL
wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansuixonsäure, Aethansulfonsäure, ß~:iydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden,
' Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von oisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken„ Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Q09833/1970 BAO
nie.ui . 40
.a) 15 g 5-Methyl-lQ-brommethyl-5H»dibenz[ b,f ]azepin werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und bei einer Temperatur von Q 5C in eine Lösung von 10 g Dimethylamin in 100 ml abs« Berr/ol eingetragen, Anschliessend rührt man das Reaktionsgerriiccri 1 Stunde bei 40 -50° < Dann wäscht man die organische Pha- :ie gu'c mit V/asser und extrahiert sie mit 2n Salzsäure, Die sauren Extrakte werden mit konz» wässrigem Ammoniak phenolphthslsin alkalisch gestellt und mit Diäthyläther ausgeschüt« Wk telt- Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der im Hochvakuum destilliert wird, siedet Dei 140 144t/Q 01 Torr, Die erhaltene freie Base, das 5 Methyl-10~dimethylaminomethyl--5H~dibenz[b, f]azepin, wird mit absoluter äthinolischer Salzsäure in das Kydrochlorid üoergeführt, Smp, 225-2280 aus abs= Aethanol·.
Der Ausgangsstaf f, das .5~Methyl-10-brommethyl--5H~ dibenzfb,fjazepin, wird wie folgt hergestellt :
b) 37,5 g 5,10-Dimethyl-5H»dibenz[b,fJazepin werden in 375 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf einmal mit 30,5 g Bromsuccinimid \-rersetzt,, Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 70° erwärmt und mit zwei 200 Watt-Lampen belichtet, Die Temperatur wird durch schwaches Kühlen während 3-5 Minuten auf 70° gehalten, Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20° ab, saugt das Succinimid ab und wäscht es mit Tetrachlorkohlenstoff. Das Filtrat wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40° eingedampft='Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um, worauf die erhaltene Verbindung bei 109-111° schmilzt.,
"..■■-■ . 0 0 9 8 3 3/ 19-70 · &AD ORIGINAL
Bgispifei f n%
An&iof Beispiel la) stellt man aus b-Methyl-lOr-bromrethyl f,-:i diben/; b,f]az€;pin die folgenden Endprodukte her :
η ) rit. l'.^thylamln das 5-Methyl -10 -methylaminomethyl- iU ciU-iM'i L, '".&:'epin, Kp. 147 l«9c/0,05> Torr, Hydrochloric!, Srp I '5- 1 "7^ ;£r abs. AeU.anol-Diäthyläthei );
b; mit Piperazin 1-äti.anol das 4~(5--Ket.hyl~5H-dibeiiz [ b, f j arcpin 10 ylmethyl) -piperazin-l-äthanol, Sinp. des Dihydrochlc] iar. Π-1-21?0 (a\;s abs. Methanol-Diäthyläti.er);
c; mit Diäthylaiüin das 5-Met.hyl-lO--diätliylaminoraethyl 5!: ditcnri t ,f jazepin, Kp, 1Ί7-150°/0, QA Torr, Fumarat, Smp 148-14 9·' 'ans abs Aethanol); .
d) mit 4 «ethyl pijerazin das r3-Methyl-10-i4-rr.et,hyll-pipera^inylrrei hyl) -"rH-dilenzf b,f ] azepi η (Rohprodukt), Li hydrochlorid, Srp 224-229-° (unter Zersetzung aus Aethaiicl);
C-) mit 1 - (? -Äcetoxy-äihyD-piperazin das l-(2 Aod oxy ätlsyl) -4 (5· irethyl - b'il- dibenz[ i, f ] azepi η 10 - ylrt*f. tiiyl) pi perazin ■ ·
Beispiel 3
a) "Analog Beispiel la) stellt man aus 5 Aethyl-10-bror.rreihyl bli dibens[bjfJar.epin die folgenden Endprodukte her :
■λ1) mit Diir.ethylamin das f--Aethy 1-10- .'di-nethyla.T.ino · methyl) 5K-dilens[btf]atepin, Kp. 150--1S2C/0.04 Torr, i-ydrc» chlorid, Smp. 247-249-° (aus abs« Aethanol)-;
a ) mit Pyrrolidin das 5-Aethyl-10»(l-pyrrolidiiiylmethyl)-5K direns[ b,fjazepin, Smp« 92C (aus Pentan), Hydro-Chlorid, Smp. l~0 172° (aus abs/Aethanol);
009833/1970 ■::
b) Das benötigte 5-Äethyl-10--brommethyl-5H--dibenz [b,fJazepin■(Rohprodukt) wird analog dem in Beispiel Ib) beschriebenen .5"Methyl-10-brommethyl-5H-dibenz[ b, fJazepin aus 5-Aethyl~10-methyl-5H-dibenz[b,fJazepin, Smp. 14 3-14 5° (aus Aethanol), hergestellt. Dieser Ausgangsstoff wird analog dem in der Literatur beschriebenen 5,10~Dimethyl~5H-dibenz[b,f] ajrepin ausgehend von 1 0-Methoxy-5H-dibenz[ b, f Jazepin, Smp „ 124r-, über die folgenden Zwischenprodukte erhalten :
5-Aethyl~10-methoxy-5H-dibenz[b, f Jazepin, Srap. 186-188C (aus Acthanol),
5-Aethyl-5H-dibenz[b,fJazepin-10(llH)-on, Smp. 126-128Ü (aus Aethanol),
5--Aothyl-10~methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-10 öl (Rohprodukt),
Eeirpiel 4
Zu 72 g 10-Dimethylaminomethyl-5H-dibenz[bTfJazepin in 720 ml abs. Toluol tropft man unter Rühren innerhalb von 15 Minuten eine Suspension von 13,8 g N-atriumamid in 30 ml abs Toluol und kocht dann das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss- Man kühlt es auf 50° ab und tropft innerhalb' von 90 Minuten 45 g Methyljodid zu, indem man eine Temperatur von 50 52° einhält. Dann wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden zwischen 50 und 52C und anschliessend 1 Stünde zwischen 85 und 95° gerührt und auf 20° abgekühlt. Man fügt 100 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mit 2η Salzsäure» Aus dem salzsauren Extrakt wird mit konz= natronlauge die freie Base ausgefällt und mit Di-
,äthyläther ausgezogen. Man wäscht die ätherische lösung mit :i --VuS 00 9 83 3 M 97 0
BADORtOINAl-
Wasser1, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft, sie im Vakuum ein« Die Destillation des Rückstands im Eochirakuum liefext das 5-Methyl-10:-dimethylarainoiiiethyl--5H-dibenz[byf] azepin vom Kp. 140-144 VO. öl Torr. Man führt die freie Base mit äthanolischer Salzsäure- in das. Kydrochlorid über,, das, aus, abs, Aethanol umkristaliisiert, bei. 225~2283. schmilztc . . .
Beispiel 5 ' . ' ,
Analog Beispiel 4 werden erhalten :. ., . -■_..
a) aus 10-(l~Pyrrolidinylmethyl)~5H-dibenz[b,;f]azepin und Methyljqdid das 5-Methyl-10-(l~py,rrolldinylrnethyl)-5Ii-dibenz[b,f]azepin, Kp. 160~164°/0.01 Torr, Hydrochlorid, Smp. 130-132° (aus Isopropanol);
b) aus lO-Piperidinomethyl-SH-dibenzC'b, fjazepin mit Methyljodid das 5-Methyl-10-piperidinomethyl~5H-dibenz[b,f] : azepin, Kp0 172-175°/0<.01 Tqrr^Hydrpchlarid, -.Snip... 171-174° (aus Isopropanol).; . <;. .,.,:.-.,,- . -. ■■--. . = ,. ■- >r ■ .--.·
c) raus 10- (a-Dijnethylamin.o~äthyl:)-r5ii~dibenz.[;b3 f■]·. ... azepin jnit Methyljodid das S-Methyl-r-lO^Ccc.-dimesthylafflino-äthyl)-SH-dibenzfbjf]azepin,: .Kp.. 14.5rl43?/O..O4 .Tori-^.Hydrpch-lOr.id, Smp> 156-160° (aus abs_, Aeihanol-Diäthyl^ther)., und.· .-,-.--■ -:
d) aus_ XO-Ict-XlTr-JPyr.rQliidinyl).--,ä'thy;l].^.5E-dibsn3[.b,f ] azepin mit Methyl j odi.d..das, 5-Me_thy|l.r;10---[-iic->;(3T--'.pyrrQl:i-di-nyl-)^·- ätnyl] 5n-dlbenz.[b, ^.^ζ.βρ,χη, Kp... L6S-0,720/aii.&3..-Tor.p., :H^ Chlorid, ümp.. 1_93-196O ^.(aus ,srbs,-,(;.^.etha.npl').-?.i;->'--„:- ,.·-.
0 0 9 833 /Ί^ώί. ν C C 11- :: w BAD
Beispiel '6. ■ -
a) '15 g rohes 5-Kethyl-10-(1-piperazlny!methyl)-51-1--' "'' dibenz[ b,f}azepin,. 'gelöst" iri 150 ml Toluol^ werden mit ?Ö g ; Kaliumcarbonat uri'd' T2,:5" g" 'ß-Bröm-äthattoi 4 Stünden'unter ' Rückfluss gekocht, 1) änhwird das" abgekühlte deaktionsgemi sch " " mit 100 ml Wasser versetzt,, die organische Phase abgetrennt und r:1: t ?n Salzsäure extrahiert, Man stellt den salzsauren Extrakt mit An Natronlauge alkalisch. Dabei fällt die rohe Bane aus ; man nimmt sie in Aether auf, wäscht die Aethertö ''" ' sung mit Was sett, trocknet sie über Kaliumcarbonat und engt sie ein,' Die' eingeengte 'Lösung wird mit äthanolischer SäTzsäüre " " bis pH 4- 5 Xrersetzt, worauf das erhaltene 4--(5 -Methyl- 5H-diLenz' [b, f^azepih-lO-yimetiiylT-pip'era^in-i-at'h'änbl-iilhydrochlörid' ausfallt ι es schmilzt 'bei' 214-217° (aus Methanol-abs, Aether)';'
Die Ausgangs sub stanz, das 5- -Me'tnyl-lb-'Ci--piperäzinyi methyl)'5H-d'ibenz[ b, f]azepih, kann analog'Beispiel'la) oder wie folgt hergestellt werden :"'"""
b) 17,0 gPiperazin-l-carbonsäureäthy!'ester werden unter Rühren in"100 ml abs,'Benzol'gelöst= Zu dieser Lösung*tropft man 15 g 5»Methyl-10-brommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin in 75 ml abs, 3enzol und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss Dann kühlt man es ab, wäscht die organische Phase mit ;iasne"r","'""" V" trocknet' sie über Kaliumcarbonat und dampft sie" im 'Vakuum ein,
18 g'des Rückstandes, '4-(5'Methyl~5H-dibenz[b,f]a5repiri: lO-ylme'thyD-piperazin-l-carbonsäüreäthylester, und eine Lösung von 18 g Kaliuchydroxyd in 72 ml^abs. Äethanol werden 8 8tun.-.
den unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das abgekühlte Re-
■: ■ -··;,-■··' -:i\ :-r .·;■>...'-';-■ ---iL .;■'«.-■■ ?.^j.-" f/i".: ':-*·■' :^;.'-^'ίί·!" f:';' ϊ'."*λ-.-" aktionsgemisch auf Wasser und nimmt es in Aether auf- Pie Aether -
·-.':. ■-■ ν :-',·■-;-..-·-'.--■■"·.'-;--. ·:-'^;::ό ;i·.^ \«ί·>;- , ·■-.-."---'.-: i/-'.■>;: -ί ^ ·*·:_-:■■ ν-lösung wird mit 2η Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit konz.'Ammoniak pheholphthalein-aikaliscli^g.esteilto Man '; Wtv,,^ 0 0 9 8 3 3 / 1 9 7 Q ' '''' " S "'"
OfflG|NAL
nimmt die ausgefallene rohe Base in Aether auf, wäscht die Aetherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält das rohe 5-Methyl-10-(l-pipera7inyl methyl)-5H-dibenz[b,f]azepin, das in Acetonlösung mit äihancli scher Salzsäure das Djhydrochlorid liefert, welches bei 184-189c (aus Aethanol) schmilzt.
Beispiel 7 .
7 g Aethylenoxyd werden in einer Lösung von 5-Met.hyl lÖ-(l-piperazinylniethyl)-5H-dibenz[ b, f jazepin in 250 ml Aethanol eingeleitet und das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man engt das abgekühlte Reaktionsgemisch im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit der berechneten Menge rcethanolischer Salzsäure, worauf das 4-(5-Methyl-5H-dibenz[b, f]arej.in · 10-ylmethyD-piperazin-l-äthanol-aihydrochlorid ausfällt. ; es schmilzt bei 214-217° (aus Methanol-abs- Aether).
Der Ausgangsstoff, das S-Methyl-lO-Cl-piperaziny.; ;;o:Lyl)-5H-dibenz[b,f]azepin, wird gemäss Beispiel 6t) hergestellt.
Beispiel 8
33,6 g *_(5-Methyl-5H-dibenz[b,f}azepin-1.0-ylmethyl)-piperazin-1-äthanol und 101 g Essigsäureanhydrid werden während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das überschüssige Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit konz. Ammoniak versetzt. Die ausgefallene Base wird mit Diäthyläther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit a·:
009833/1970
äthanolischer Salzsäure neutralisiert, wobei das l--(2--Acetoxyäthyl) -4". (5-methyl--5H~"dibenz[b, f ]azepin-10-y!methyl)-piperazindihydrochlorid auskristallisiert.
009833/1970
BAD ORIGINAL

Claims (2)

-Vf- Pabentansprüc h e
1. Neue Azepinderivate
der allgemeinen l'Orinel I,
ϊ ,
CH -
C = CH
•R.
(D
in welcher
R, einen niederen Alkylrest, ...
R9 Wasserstoff oder den Methylrest, R3 und
R4 Wasserstoff oder niedere Alkylreste oder
NRo(R^) gegebenenfalls mit der Irainogruppe, einer niederen Alkyl imino-, Hydroxyalkylimino---oder AlkanoylGxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten,
und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren" zur Herstellung von neuen Äzepinde'rlYäten der allgemeinen Foraiel I, .■■■■■
R ' '■ '= ' ; .:.:■■■.■■.--■
CH - U
C = CH
Λ3
(D
o
,
in welcher
R, einen niederen Alkylrest,
Rp Wasserstoff oder den Methylrest, imd
Wasserstoff oder niedere. Alkylreste oder NR3(R1) gegebenenfalls mit der Iminögruppe, einer niederen Alkyl imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkylimino' gruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten,
sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
R,
(II)
009833/1970 "
BAD ORIGINAL
in welcher
R, und Rn die unter Formel I angegebene Bedeutung hat en, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
H - N- (III)
in welcher
R3 und R4 oder
NR3(R4) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem FI-Acylderivat von Piperazin okr Ilc^ah^lro-lWj/i-aiai^pir:.. ca er mit einer Metallverbindung eine?; N-Acylderivates eines niederen Alkylämins umsetzt, nötigenfalls das Reaktionsprodukt, einer Hydrolyse zur Abspaltung eine? allfällif.en an ein Stick=torr atom der Seitenkette gebundenen Acylrer-tes unterwirft, gewinnen tenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Iir.inogruppe als Ringglied mit einem niederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niederen Alkandiols oder r.it einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanqyloxyalkanols behandelt, gevünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer niederen Hydroxyalkyliminogruppe als Ring·- glied zu einer solchen mit einer niederen Alkanoyloxyalkylirr-ino gruppe acyliert und gewünschtenfalls eine Verbindung der all gen-einen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
>.) Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen. der allgereinen Formel IV, 009833/1970
• Civ)
in welcher
Rp, R3 und R, die im Anspruch 1 unter.Formel I angegebene Bedeutung haben, und
[NRo(R/)]' gegebenenfalls mit der Iminogruppe, einer niederen Alkylimino- oder Alkanoyloxyalkylirainogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeutet,
vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs·· und basischen Kondensationsmitteln mit Hilfe reaktionsfähiger Ester von Älkar.olen der allgemeinen Formel V,
R1 - OH
(V)
In welcher-Rj. die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutüng hat, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt.
009 833/1^70
SAD QBlSlNAL
DE19661695082 1965-07-13 1966-07-12 Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten Pending DE1695082A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH979965A CH454873A (de) 1965-07-13 1965-07-13 Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
CH1044665A CH457446A (de) 1965-07-13 1965-07-26 Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1695082A1 true DE1695082A1 (de) 1970-08-13

Family

ID=25705349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19661695082 Pending DE1695082A1 (de) 1965-07-13 1966-07-12 Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Country Status (14)

Country Link
BE (1) BE684036A (de)
BR (1) BR6681206D0 (de)
CH (2) CH454873A (de)
DE (1) DE1695082A1 (de)
DK (2) DK113431B (de)
ES (2) ES329025A1 (de)
FI (1) FI43987C (de)
FR (2) FR1489912A (de)
GB (1) GB1099749A (de)
IL (1) IL26127A (de)
MY (1) MY7100125A (de)
NL (2) NL6609781A (de)
NO (1) NO120268B (de)
SE (1) SE324777B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505826A (de) * 1968-12-19 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
FR2201884B1 (de) * 1972-10-09 1975-11-28 Roussel Uclaf

Also Published As

Publication number Publication date
ES329025A1 (es) 1967-05-01
FI43987C (fi) 1971-08-10
NO120268B (de) 1970-09-28
CH454873A (de) 1968-04-30
SE324777B (de) 1970-06-15
FR1489912A (fr) 1967-07-28
NL133323C (de)
CH457446A (de) 1968-06-15
ES329024A1 (es) 1967-05-01
FR6398M (de) 1968-10-21
FI43987B (de) 1971-04-30
GB1099749A (en) 1968-01-17
IL26127A (en) 1970-07-19
MY7100125A (en) 1971-12-31
DK113431B (da) 1969-03-24
NL6609781A (de) 1967-01-16
DK113587B (da) 1969-04-08
BR6681206D0 (pt) 1973-12-26
BE684036A (de) 1967-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3851769T2 (de) Substituierte Benzazepine, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
DE2152282A1 (de) Benzoxazin-,Benzothiazin- und Indolinonderivate und ihre pharmokologisch vertraeglichen Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipraeparate
DE1518489A1 (de) Substituierte N-Cyclopropylaethylendiamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE68924751T2 (de) Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
DE2524053A1 (de) 1-aethyl-3a-substituiertes-phenyl- decahydroisochinoline
DE69326245T2 (de) 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht2-antagonisten
NL8001981A (nl) Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
DE2652144A1 (de) Neue chinazolindione
DE1695082A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
DE1770242A1 (de) Dibenzothiazepin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3204157A1 (de) Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE69624459T2 (de) Kondensierte indan-derivate und ihre salze
BG63917B1 (bg) 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им
EP1154983B1 (de) Neue substituierte 3-phenoxy- und 3-phenylalkyloxy-2-phenyl-propylamine
DE2406490C2 (de) 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2345422C2 (de) Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung
US3472856A (en) 1-((thianaphthenyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
DE1695844C3 (de) l-Phenyl-23,43-tetrahydro-lH^benzazepin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1311471B1 (de) Phenyl-und phenylalkyl-substituierte ethanolamine und ethylendiamine
EP0001585A1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
DE1620171A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
AT265281B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
KR810000808B1 (ko) 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체의 제법
AT265289B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten sowie von ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren
DE2158959A1 (de) Neue Imidazohdinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung