DE1695082A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AzepinderivatenInfo
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Description
J. R, GEJGY A.G BASJBi, 2i
Dr, F, Zumifein " Dr, E,Assmann
Dr« ?i. Koenigsberger
Dipt. Phys. R. Hotzbawer
1895082
2212/2222* Neue vollständige Anrnsidungsunterlagen
München 2, Bräuhausshafje 4/ΙΙί
Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die Erfindung betrifft neue Azepinderivate und Verfahren gk
zu ihrer Herstellung.
Azepinderivate der allgemeinen Formel I,
CD
in welcher
Rn einen niederen. Alkylrest,
R2 Wasserstoff oder den Methylrest,
R3 und ■
R^ Wasserstoff oder niedere Alkylreste oder
ο KR3(R4) gegebenenfalls mit der Imiriogruppe, einer niederen Alkyl-
to imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkylimino-
^l gruppe als Ririgglied einen gesättigten heterocyclischen
Rest, von 5-7 Ringgliedern bedeuten,
und ihre Additionssaize mit anorganischen o.der organischen Säuren
airul bisher nicht bekannt geworden»
.
1605082
Wie nun gefunden· wurde, b&sitzen solche Verbindungen
wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung sedativ, antikonvulsiv, narkosepotenzierend ; sie hemmen
monosynaptisehe, und polysynaptische Reflexe und antagonisieren
Pharmaka, die, wie z,B, Tetrabenazin, depressiv auf das zentrale
Nervensystem wirken, .Ferner weisen sie spasmolytische, histamino·-
lytische und noradrenalinpotenzierende Aktivität auf= Diese pharmakologischen
Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen,
die z.B, durch.Neurosen oder Depressionen bedingt sind.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise
R-,, R3 und R4 als niedere Alkyireste die Methyl-,
Aethyl-, ?ropyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl·
und die tert» Butylgruppe, oder R^ und R* bilden zusammen mit dem
benachbarten Stickstoff als heterocyclischen Rest den 1-Pyrrolidinyl-,
Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl-5 1-Piperazinyl-,
4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-(2-Hydroxy-äthyl)"l-piperazinyl-,
4-(2-Acetoxy-äthyl)-l«plperazinyl-, 4-(2-Pivaloyloxy-äthyl)-l"
piperazinyl», HexahydrQ-lH~l,4-diazepin~i-yl--, ^-Methyl-hexahydro-lH-l^-diazepin-l-yl-
oder den 4-(2-»Hydroxy -äthyl)-hexahydro·
lH-l,4-diazepin-l-yl-resto ,
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel II,
009833/1970 ' ,
v^;v,wiv BAD ORIGINAL
695082
(Π)
in welcher
die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel HI9
R, und
H-N
(III)
in welcher R^ und R^ oder NRg(R^) die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, oder mit einem N-Acylderivat von Piperazin oder
Hexahydro—1fr- 1,4—diazepin, oder mit einer Metallverbindung 3ines
N-Acylderivates eines niederen Alkylanins, um, unterwirft nötigenfalls
das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse zur Abspaltung
eines allfälligen an ein Stickstoffatom der Seitenkette gebundenen
Acylrestes, behandelt gewünschtenfails eine Verbindung der
allgemeinen Formel I mit der Iminogruppe als Ringglied mit einem niederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines
niederen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanoyloxyalkanols, acyliert gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine niedere Hydroxyalkyl
iminogruppe als Ringglied enthält, su einer solchen mit einer
niederen Alkanoyloxyalkyliininogruppe und führt gevünschtenfalls
eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer arorganisehen
oder organischen Säure in ein Aäditicnssalz üter-
009833/1970
Als reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der
allgemeinen Formel il kommen die Halogenide, insbesondere die
Bromide, in Betracht, '/,'eitere ·solche Derivate liegen in den S1Jlfonsäureestern,
wie z.B. Toaylestern oder Mesylestern, vor."
Unisetzungen reaktionsfähiger Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel 11 mit Airinen der allgemeinen Formel IJl. .verden
beispielsweise in inerten Lösungsmitteln'vorgenomir-en, wobei
ein Uebersehucs an Amin als säurebindendes Mittel jind gegebenen;··
falls auch als alleiniges Reaktionsmedium dienen kann. Geeignete
inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol oder 'Toluol, niedere Alkanole vie Methanol oder Aethano-1,
niedere Alkanone, v/ie Aceton oder Methylethylketon sowie auch
Wasser. Je nach der Bedeutung von R,, R^, R^ unr^ R/4"ist die Reaktion mehr oder weniger exotherm, nötigenfalls wird sie durch Erwärmen
des Reaktionsgeinisches vervollständigt. Die reaktionsfähigen
Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel JI können
beispielsweise mit dem Di methyl amin, Methyläthyl airin, Diäthyl·-
amin, Dipropylamin, Dirutylamin, Methylamin, Aethylamin, Propylamin,
Isoj-ropylamin. sek, B-utylairJnf Ammoniak, Pyrrolidin, Piperidin,
Hexal.yiro -I1I- azepin , 1-Methyl piperazin, Piperazin-1 ~
äthanol, 1-(2-Acetoxy-äthyl) piperazin, 1~(2-Pivalolyloxy -äthyl)-piperazin
oder dem l-Methyl-hexahydro-1H-1,4-diazepin umgesetzt
werden. .
Die Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung
der allgemeinen Formel II mit einem N-Acylderivat von
Piperazin oder Hexahydro:'lH-l,4-diazepin, wie z.B. ein N-Formyl-,
N-Acetyl-, iT-Phenoxycarbonyl-, N-Phenoxythiocarbonyl- oder ein
niederes R-Alkoxycarbonyl- oder N-Alkylthiocarbonylderivat oder mit
einer Metall verbindung eines N-Acylderivates eines niederen
Alkylair.ins, >:i e z..-E^ dar. aa^LrUiiB^rbindung eines niederen N-Formyl
ORIGINAL
-j N-Phenoxycarbonyl-, N-Alkoxythioearbonyl
öder eines N-Phenoxythiocarbonyl-alkylamiiisj erfolgt z.B.. in
einem inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen, Die genannten Piperazine oder Hexahydro lH"l,4-<diazepinderirate
werden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,
vorzugsweise in überschüssigem, basisehem Ausgangsstoff, umgesetzt
, Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol* Der
Acylrest: des erhaltenen Reaktionsproduktes, der an .ein Stickstoffatom
der Seitenkette gebunden ist, kann anschliessend abgespalten werden, indem man das Reaktionsprodukt mit einem AlkalimetalIhydroxyd,
wie Kaliumhydroxyd, in einem organischen Lösungsmittel erwärmt. Geeignete Reaktionemedien sind z.B. hydroxylgruppenhaltige
Lösungsmittel, wie Aethylenglykol oder Βία thylenglykol, deren niedere Alkyläther oder niedere AlkaaoLe,
wie Aethanol» Die niederen Älkanole werden vorzugsweise im geschlossenen
Gefäss verwendet» Ferner kann die Hydrolyse z.J,
auch durch Kochen mit aikanolischer Salzsäure erfolgen.
Niedere Hydroxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylreste werden
in die freie Iminogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in welchen NR3(R4) mit einer Iminogruppe als Ringglied einei
heterocyclischen Rest bilden, eingeführt, indem man solche Verbindungen,
insbesondere l™Piperazinyl~ oder Hexahydro-lH»1,4-diazepin-1-yl-verbindüngen,
beispielsweise mit Aethylenoxyd, Propylenoxyd,
2-Brom-äthanol, 2-(p»Tolylsulfonyloxyäthanol) bzw. (2-BromäthyD-acetat
behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen, dem man - falls die Reaktion
unter Abspaltung von 1 Moläquivalent Säure vor sich geht - ein
säurebindendes Mittel zufügt, Ais Lösungsmittel eignen sich beispielsweise
Kohlenwasserstoffej wie Benzol oder Toluol, niedere
009833/1970
Alkanone, wie Aceton oder I-iethylathylketGn, und als säurebin·
dende Mittel Alkalicarbonate) wie Kaliumcarbonat,
Die Hydroxylgruppen von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in weichen MR-j(R,) mit einer niederen Hydroxyalkyl *
itninogruppe als Ringglied einen heterocyclischen Rest bilden,
insbesondere '/on 4 "rtydroXyaikyl 1 plperazinyl oder 4 Hydroxyalkylhexahydro—1H
—1,4-diazepin-1 yl-verbindungen v/erden acyliert,
indem man diese beispielsweise im Anhydrid einer niederen Alkan*
säuren wie der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Piva
linsäure erwärmt oder mit einem entsprechenden Säurehaiogenid
in einer tertiären Stickstoffbase wie Pyridin, behandelt. Ferner
kann man auch die Natriumderivate solcher tiydroxyalkylverbindungen
mit entsprechenden Säurehalogenideri urraetzen
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ceispielsweise
10-Brommethyl- oder 10-(a-Brom-äthyl)-5-alkyl- 5:: dl .anz
[b, f ]asepine. Diese Verbindungen können Überraschenderv/eLse ζ h.
durch Bromierung mit Bromsuccinimid auf 10-Methyl- bzw. 10-Aethyl-5-alkyi--dibenz[
b,f ]azepinen hergestellt werden,
Wach einem zweiten erfindungsgeniässen Verfahren stellt
man -/erbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen
der allgemeinen Formel IV,
(IV)
3/1970
Ψ-
in welcher
R~, H- und H, die unter Formel 1 angesehene Bedeutung haton jnd
[NR-jiR^ )]r gefjel er» onfalls uit. ier lininogruppe, einer nit-dortn
Alkylimino- odor Alkanoyloxyalkylinilnogruppe als
Riijgglied einen gesät tig1.- en heterocyclischen .--'iSt
von 5-7 Ringgliedern bedeutet,
vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs- und has: sehen Kundensat
ionsrnitt ein mit hilfe reaktionsfähiger Ester von Alknno] er,
der aligoiiiGiuen Formol V5
R1 - OH ■ (Y)
in welcher R-, die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat, alkyliert
und gegebenenfalls die erhal t nnun Verbindungen n;i1 anorronisclien
-.ier organischen Säuren in ihre Addi t ionssal ze überführt.
. ... -^ ... -
Au sgangr stoffe der allgemeinen F or.1LoI I'/sind in der
Literatur beschriirlen. »Weitere Verl.indungen von diesem lypus
werden analog hurgt stellt. Als zweite Reaktionskoniponente werden
reaktionsfähige Ester von Alkanolen der all gerneinon Formel
V eingesetzt, deren Rest R, mit den ansehliessend an die
allgemeine Korane! I explizit erwähnten Gruppen ütereinstimmt.
Als reaktionsfähige Ester können z.B. Halogenide, vie Chloride,
Bromide oder Jodide, Sulfonsäureester, wie Kethansulfonsäure-,
Benzolsulfonsäuren o- und p-Toluolsulfonsäure- oder
2j4-Dinitro-lenzol sulfonsäureester sowie Schv.ef el säureester,
wie Dimethyl- oder Diäthy1sulfat, verwendet werden.
Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Geeignete
inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe,
wie Feni'cl j Toluol, Xylol, Cumol oder Tetralin, ath-r ·.: *: r-
BAD
Flüssigkeiten, wie Dioxan. Alkanone, wie Aceton oder Methyl·---
äthylketon, Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid oder SuI-foxyde,
wie Dimethyl- oder Diäthylsulfoxyd,. Als basische Kondensationsmittel
eignen- sich z.Bt Alkalimetalle, wie· Natrium,
Kalium oder Lithium, Alkalihydroxyde, wie Natrium-- oder Kaliumhydroxyd,
Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkaliamide,
wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid, Alkalihydride, wie Natrium
oder Lithiumhydrid, Alkalialkanolate, wie Natriummethylat, Natriumäthyla.t oder Natrium-tert, butylat oder Alkyl-
und Aryllithiumverbindungen, wie Butyl - oder Phenyllithium.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls
in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen
und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise, versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen formel
I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkom
ponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel,
in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kanne Solche Lösungsmittel *
sind z.B. Methanol, Aethanol, Methanol-Diäthyläther oder
Aethanol-Diäthyläther,
Zur Verwendung als Arznei stoffe können anstelle freier Basen Säureadiitionssal ze eingesetzt werden, d.h. Salze mit
solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Do sierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von
Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar uns nicht oder wenig hygroskopisch sind!
Zur Herstellung vq.n pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlor
·*:«—,, ... 00 98 33/1970 ; ■
ORIGINAL
wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansuixonsäure, Aethansulfonsäure, ß~:iydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure
und Embonsäure verwendet werden,
' Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von oisher
nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken„ Die Temperaturen
sind in Celsiusgraden angegeben.
Q09833/1970 BAO
nie.ui . 40
.a) 15 g 5-Methyl-lQ-brommethyl-5H»dibenz[ b,f ]azepin
werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und bei einer Temperatur
von Q 5C in eine Lösung von 10 g Dimethylamin in 100 ml abs«
Berr/ol eingetragen, Anschliessend rührt man das Reaktionsgerriiccri
1 Stunde bei 40 -50° < Dann wäscht man die organische Pha-
:ie gu'c mit V/asser und extrahiert sie mit 2n Salzsäure, Die
sauren Extrakte werden mit konz» wässrigem Ammoniak phenolphthslsin
alkalisch gestellt und mit Diäthyläther ausgeschüt«
Wk telt- Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet
sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der im Hochvakuum destilliert wird, siedet Dei
140 144t/Q 01 Torr, Die erhaltene freie Base, das 5 Methyl-10~dimethylaminomethyl--5H~dibenz[b,
f]azepin, wird mit absoluter äthinolischer Salzsäure in das Kydrochlorid üoergeführt,
Smp, 225-2280 aus abs= Aethanol·.
Der Ausgangsstaf f, das .5~Methyl-10-brommethyl--5H~
dibenzfb,fjazepin, wird wie folgt hergestellt :
b) 37,5 g 5,10-Dimethyl-5H»dibenz[b,fJazepin werden
in 375 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf einmal mit
30,5 g Bromsuccinimid \-rersetzt,, Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 70° erwärmt und mit zwei 200 Watt-Lampen belichtet, Die Temperatur wird durch schwaches Kühlen während
3-5 Minuten auf 70° gehalten, Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20° ab, saugt das Succinimid ab und wäscht es mit
Tetrachlorkohlenstoff. Das Filtrat wird mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum bei 40° eingedampft='Man kristallisiert den Rückstand
aus Cyclohexan um, worauf die erhaltene Verbindung bei 109-111°
schmilzt.,
"..■■-■ . 0 0 9 8 3 3/ 19-70 · &AD ORIGINAL
Bgispifei f n%
An&iof Beispiel la) stellt man aus b-Methyl-lOr-bromrethyl
f,-:i diben/; b,f]az€;pin die folgenden Endprodukte her :
η ) rit. l'.^thylamln das 5-Methyl -10 -methylaminomethyl-
iU ciU-iM'i L, '".&:'epin, Kp. 147 l«9c/0,05>
Torr, Hydrochloric!, Srp I '5- 1 "7^ ;£r abs. AeU.anol-Diäthyläthei );
b; mit Piperazin 1-äti.anol das 4~(5--Ket.hyl~5H-dibeiiz
[ b, f j arcpin 10 ylmethyl) -piperazin-l-äthanol, Sinp. des Dihydrochlc]
iar. Π-1-21?0 (a\;s abs. Methanol-Diäthyläti.er);
c; mit Diäthylaiüin das 5-Met.hyl-lO--diätliylaminoraethyl 5!:
ditcnri t ,f jazepin, Kp, 1Ί7-150°/0, QA Torr, Fumarat, Smp 148-14
9·' 'ans abs Aethanol); .
d) mit 4 «ethyl pijerazin das r3-Methyl-10-i4-rr.et,hyll-pipera^inylrrei
hyl) -"rH-dilenzf b,f ] azepi η (Rohprodukt), Li
hydrochlorid, Srp 224-229-° (unter Zersetzung aus Aethaiicl);
C-) mit 1 - (? -Äcetoxy-äihyD-piperazin das l-(2 Aod
oxy ätlsyl) -4 (5· irethyl - b'il- dibenz[ i, f ] azepi η 10 - ylrt*f. tiiyl) pi
perazin ■ ·
a) "Analog Beispiel la) stellt man aus 5 Aethyl-10-bror.rreihyl
bli dibens[bjfJar.epin die folgenden Endprodukte
her :
■λ1) mit Diir.ethylamin das f--Aethy 1-10- .'di-nethyla.T.ino ·
methyl) 5K-dilens[btf]atepin, Kp. 150--1S2C/0.04 Torr, i-ydrc»
chlorid, Smp. 247-249-° (aus abs« Aethanol)-;
a ) mit Pyrrolidin das 5-Aethyl-10»(l-pyrrolidiiiylmethyl)-5K
direns[ b,fjazepin, Smp« 92C (aus Pentan), Hydro-Chlorid,
Smp. l~0 172° (aus abs/Aethanol);
009833/1970 ■::
b) Das benötigte 5-Äethyl-10--brommethyl-5H--dibenz
[b,fJazepin■(Rohprodukt) wird analog dem in Beispiel Ib) beschriebenen
.5"Methyl-10-brommethyl-5H-dibenz[ b, fJazepin aus
5-Aethyl~10-methyl-5H-dibenz[b,fJazepin, Smp. 14 3-14 5° (aus
Aethanol), hergestellt. Dieser Ausgangsstoff wird analog dem in der Literatur beschriebenen 5,10~Dimethyl~5H-dibenz[b,f]
ajrepin ausgehend von 1 0-Methoxy-5H-dibenz[ b, f Jazepin, Smp „
124r-, über die folgenden Zwischenprodukte erhalten :
5-Aethyl~10-methoxy-5H-dibenz[b, f Jazepin, Srap. 186-188C
(aus Acthanol),
5-Aethyl-5H-dibenz[b,fJazepin-10(llH)-on, Smp. 126-128Ü
(aus Aethanol),
5--Aothyl-10~methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-10
öl (Rohprodukt),
Eeirpiel 4
Zu 72 g 10-Dimethylaminomethyl-5H-dibenz[bTfJazepin
in 720 ml abs. Toluol tropft man unter Rühren innerhalb von 15 Minuten eine Suspension von 13,8 g N-atriumamid in 30 ml
abs Toluol und kocht dann das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss- Man kühlt es auf 50° ab und tropft innerhalb'
von 90 Minuten 45 g Methyljodid zu, indem man eine Temperatur von 50 52° einhält. Dann wird das Reaktionsgemisch 16
Stunden zwischen 50 und 52C und anschliessend 1 Stünde zwischen
85 und 95° gerührt und auf 20° abgekühlt. Man fügt 100 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und extrahiert
sie mit 2η Salzsäure» Aus dem salzsauren Extrakt wird mit konz= natronlauge die freie Base ausgefällt und mit Di-
,äthyläther ausgezogen. Man wäscht die ätherische lösung mit
:i --VuS 00 9 83 3 M 97 0
BADORtOINAl-
Wasser1, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft, sie
im Vakuum ein« Die Destillation des Rückstands im Eochirakuum
liefext das 5-Methyl-10:-dimethylarainoiiiethyl--5H-dibenz[byf]
azepin vom Kp. 140-144 VO. öl Torr. Man führt die
freie Base mit äthanolischer Salzsäure- in das. Kydrochlorid
über,, das, aus, abs, Aethanol umkristaliisiert, bei. 225~2283.
schmilztc . . .
Beispiel 5 ' . ' ,
Analog Beispiel 4 werden erhalten :. ., . -■_..
a) aus 10-(l~Pyrrolidinylmethyl)~5H-dibenz[b,;f]azepin
und Methyljqdid das 5-Methyl-10-(l~py,rrolldinylrnethyl)-5Ii-dibenz[b,f]azepin,
Kp. 160~164°/0.01 Torr, Hydrochlorid,
Smp. 130-132° (aus Isopropanol);
b) aus lO-Piperidinomethyl-SH-dibenzC'b, fjazepin mit
Methyljodid das 5-Methyl-10-piperidinomethyl~5H-dibenz[b,f] :
azepin, Kp0 172-175°/0<.01 Tqrr^Hydrpchlarid, -.Snip... 171-174°
(aus Isopropanol).; . <;. .,.,:.-.,,- . -. ■■--. . = ,. ■-
>r ■ .--.·
c) raus 10- (a-Dijnethylamin.o~äthyl:)-r5ii~dibenz.[;b3 f■]·. ...
azepin jnit Methyljodid das S-Methyl-r-lO^Ccc.-dimesthylafflino-äthyl)-SH-dibenzfbjf]azepin,:
.Kp.. 14.5rl43?/O..O4 .Tori-^.Hydrpch-lOr.id,
Smp> 156-160° (aus abs_, Aeihanol-Diäthyl^ther)., und.· .-,-.--■ -:
d) aus_ XO-Ict-XlTr-JPyr.rQliidinyl).--,ä'thy;l].^.5E-dibsn3[.b,f ]
azepin mit Methyl j odi.d..das, 5-Me_thy|l.r;10---[-iic->;(3T--'.pyrrQl:i-di-nyl-)^·- ätnyl]
5n-dlbenz.[b, ^.^ζ.βρ,χη, Kp... L6S-0,720/aii.&3..-Tor.p., :H^
Chlorid, ümp.. 1_93-196O ^.(aus ,srbs,-,(;.^.etha.npl').-?.i;->'--„:- ,.·-.
0 0 9 833 /Ί^ώί. ν C C 11- :: w BAD
Beispiel '6. ■ -
a) '15 g rohes 5-Kethyl-10-(1-piperazlny!methyl)-51-1--' "''
dibenz[ b,f}azepin,. 'gelöst" iri 150 ml Toluol^ werden mit ?Ö g ;
Kaliumcarbonat uri'd' T2,:5" g" 'ß-Bröm-äthattoi 4 Stünden'unter '
Rückfluss gekocht, 1) änhwird das" abgekühlte deaktionsgemi sch " "
mit 100 ml Wasser versetzt,, die organische Phase abgetrennt
und r:1: t ?n Salzsäure extrahiert, Man stellt den salzsauren
Extrakt mit An Natronlauge alkalisch. Dabei fällt die rohe
Bane aus ; man nimmt sie in Aether auf, wäscht die Aethertö ''" ' sung
mit Was sett, trocknet sie über Kaliumcarbonat und engt sie
ein,' Die' eingeengte 'Lösung wird mit äthanolischer SäTzsäüre " "
bis pH 4- 5 Xrersetzt, worauf das erhaltene 4--(5 -Methyl- 5H-diLenz'
[b, f^azepih-lO-yimetiiylT-pip'era^in-i-at'h'änbl-iilhydrochlörid'
ausfallt ι es schmilzt 'bei' 214-217° (aus Methanol-abs, Aether)';'
Die Ausgangs sub stanz, das 5- -Me'tnyl-lb-'Ci--piperäzinyi
methyl)'5H-d'ibenz[ b, f]azepih, kann analog'Beispiel'la) oder
wie folgt hergestellt werden :"'"""
b) 17,0 gPiperazin-l-carbonsäureäthy!'ester werden unter
Rühren in"100 ml abs,'Benzol'gelöst= Zu dieser Lösung*tropft
man 15 g 5»Methyl-10-brommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin in 75 ml
abs, 3enzol und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss Dann kühlt man es ab, wäscht die organische Phase mit ;iasne"r","'""" V"
trocknet' sie über Kaliumcarbonat und dampft sie" im 'Vakuum ein,
18 g'des Rückstandes, '4-(5'Methyl~5H-dibenz[b,f]a5repiri:
lO-ylme'thyD-piperazin-l-carbonsäüreäthylester, und eine Lösung
von 18 g Kaliuchydroxyd in 72 ml^abs. Äethanol werden 8 8tun.-.
den unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das abgekühlte Re-
■: ■ -··;,-■··' -:i\ :-r .·;■>...'-';-■ ---iL .;■'«.-■■ ?.^j.-" f/i".: ':-*·■' :^;.'-^'ίί·!" f:';' ϊ'."*λ-.-"
aktionsgemisch auf Wasser und nimmt es in Aether auf- Pie Aether -
·-.':. ■-■ ν :-',·■-;-..-·-'.--■■"·.'-;--. ·:-'^;::ό ;i·.^ \«ί·>;- , ·■-.-."---'.-: i/-'.■>;: -ί ^ ·*·:_-:■■ ν-lösung
wird mit 2η Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit konz.'Ammoniak pheholphthalein-aikaliscli^g.esteilto Man
'; Wtv,,^ 0 0 9 8 3 3 / 1 9 7 Q ' '''' " S "'"
OfflG|NAL
nimmt die ausgefallene rohe Base in Aether auf, wäscht die
Aetherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält das rohe 5-Methyl-10-(l-pipera7inyl
methyl)-5H-dibenz[b,f]azepin, das in Acetonlösung mit äihancli
scher Salzsäure das Djhydrochlorid liefert, welches bei 184-189c
(aus Aethanol) schmilzt.
Beispiel 7 .
7 g Aethylenoxyd werden in einer Lösung von 5-Met.hyl
lÖ-(l-piperazinylniethyl)-5H-dibenz[ b, f jazepin in 250 ml Aethanol
eingeleitet und das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man engt das abgekühlte Reaktionsgemisch im Vakuum ein
und versetzt den Rückstand mit der berechneten Menge rcethanolischer
Salzsäure, worauf das 4-(5-Methyl-5H-dibenz[b, f]arej.in ·
10-ylmethyD-piperazin-l-äthanol-aihydrochlorid ausfällt. ; es
schmilzt bei 214-217° (aus Methanol-abs- Aether).
Der Ausgangsstoff, das S-Methyl-lO-Cl-piperaziny.; ;;o:Lyl)-5H-dibenz[b,f]azepin,
wird gemäss Beispiel 6t) hergestellt.
33,6 g *_(5-Methyl-5H-dibenz[b,f}azepin-1.0-ylmethyl)-piperazin-1-äthanol
und 101 g Essigsäureanhydrid werden während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das überschüssige
Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert und der
Rückstand mit konz. Ammoniak versetzt. Die ausgefallene Base wird mit Diäthyläther extrahiert, die ätherische Lösung mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit a·:
009833/1970
äthanolischer Salzsäure neutralisiert, wobei das l--(2--Acetoxyäthyl)
-4". (5-methyl--5H~"dibenz[b, f ]azepin-10-y!methyl)-piperazindihydrochlorid
auskristallisiert.
009833/1970
BAD ORIGINAL
Claims (2)
1. Neue Azepinderivate
der allgemeinen l'Orinel I,
ϊ ,
CH -
C = CH
•R.
(D
in welcher
R, einen niederen Alkylrest, ...
R9 Wasserstoff oder den Methylrest, R3 und
R4 Wasserstoff oder niedere Alkylreste oder
NRo(R^) gegebenenfalls mit der Irainogruppe, einer niederen Alkyl
imino-, Hydroxyalkylimino---oder AlkanoylGxyalkyliminogruppe
als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten,
und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren.
2. Verfahren" zur Herstellung von neuen Äzepinde'rlYäten
der allgemeinen Foraiel I, .■■■■■
R ' '■ '= ' ; .:.:■■■.■■.--■
CH - U
C = CH
Λ3
(D
o
,
,
in welcher
R, einen niederen Alkylrest,
Rp Wasserstoff oder den Methylrest, imd
Wasserstoff oder niedere. Alkylreste oder
NR3(R1) gegebenenfalls mit der Iminögruppe, einer niederen Alkyl
imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkylimino'
gruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten,
sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen
Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
R,
(II)
009833/1970 "
BAD ORIGINAL
in welcher
R, und Rn die unter Formel I angegebene Bedeutung hat en, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
H - N- (III)
in welcher
R3 und R4 oder
R3 und R4 oder
NR3(R4) die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder
mit einem FI-Acylderivat von Piperazin okr Ilc^ah^lro-lWj/i-aiai^pir:.. ca er
mit einer Metallverbindung eine?; N-Acylderivates eines niederen Alkylämins umsetzt, nötigenfalls das Reaktionsprodukt, einer
Hydrolyse zur Abspaltung eine? allfällif.en an ein Stick=torr
atom der Seitenkette gebundenen Acylrer-tes unterwirft, gewinnen
tenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Iir.inogruppe
als Ringglied mit einem niederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niederen Alkandiols oder r.it
einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanqyloxyalkanols
behandelt, gevünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen
Formel I mit einer niederen Hydroxyalkyliminogruppe als Ring·-
glied zu einer solchen mit einer niederen Alkanoyloxyalkylirr-ino
gruppe acyliert und gewünschtenfalls eine Verbindung der all
gen-einen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure
in ein Additionssalz überführt.
>.) Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen. der allgereinen
Formel IV, 009833/1970
• Civ)
in welcher
Rp, R3 und R, die im Anspruch 1 unter.Formel I angegebene Bedeutung
haben, und
[NRo(R/)]' gegebenenfalls mit der Iminogruppe, einer niederen
Alkylimino- oder Alkanoyloxyalkylirainogruppe als
Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeutet,
vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs·· und basischen Kondensationsmitteln mit Hilfe reaktionsfähiger Ester von Älkar.olen
der allgemeinen Formel V,
R1 - OH
(V)
In welcher-Rj. die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutüng hat, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre
Additionssalze überführt.
009 833/1^70
SAD QBlSlNAL
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