DE1811831A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren SalzenInfo
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Description
DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY *
8 MÖNCHEN 23 · S I EG ESST RASSE 26 ■ TELEFON 348087 · TELEGR AM M-ADR ESSE: IN VENT/M ONC HEN
29. Nov. 1968
U0Zo; D 918 (Vo/kä)
POS - 15 844
POS - 15 844
SUMITOMO CHEMIOAI-GOmPANY5 LIDos,
Osaka, ,Japari
11 Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren
Salzen "
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I
3- .
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen,, R einen Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder eine Piperidinogruppe, R ein Vasserstoff-
oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine iJitrogruppe und R-^ ein
009819/,1897
BAD ORIGINAL
Wasserstoff«· oder Halogenatom oder einen Alkyl-S Alkoxy- oder
Halogenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
ihren Salzen« · :
Bekanntlich sind die Benzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel I wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Muskel-.
Spaemolytika und Hypnotika verwendet werden.
Ea sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine
bekannt. So erhält man sie z.B. durch!Umsetzung eines
P 2-Aminobenzophenon~Derivats mit Glycin-hydrochlorid oder Glycin~
äthylester; vgl» deutsche Patentschrift 1 145 626„ Benzodiazepine
werden auch hergestellt durch Umsetzung eines Chloraeetamidobenzophenons
mit Ammoniak; vgl« L,H0 Sternbach et al»,
Journal of Organic Chemistry. Band 27,/(19δ2) und deutsche Pa-
töntschrift 1 136 709..
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues und wirtschaftlicheres . Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der vorstehenden
' allgemeinen Formel X zur Verfügung zu stellen, das glatt und in
"'. hoher Ausbeute verläuft·
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren aur Herstelling
der Benzodiazepin-JDerivate der allgemeinen Formel I, das dadurcn
gekennzeichnet istp dass man.-ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formal II '
(II)
BAD ORiQiNAL
-3- 181183t
12 5
in der R, R 9 R und R die vorstehende Bedeutung haben, oder
dessen Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt·
Es ist überraschend, dass man nach dem erfindungsgemässen Verfahren, ausgehend von einer Indolverbindung,den 5-gliedrigen Ring
zu einem 7-gliedrigen Ring erweitern kann. Bine derartige Ringerweiterung ist bisher in der Literatur nicht beschrieben*
Sie im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2~i.minomethylindole
der allgemeinen Formel Il sind neue Verbindungenp die sich in
einfacher Weise, z.B. durch Hydrierung der entsprechenden Indole 2-carbonitrile herstellen lasseh. Auch die Indol-2-carbonitrile
sind neue Verbindungen, die sich z.B„ durch Amidierung der
freien Indol-2*>carbonsäuren und ansehliessende Dehydratisierung
der SMureamide herstellen lassen. Auch die Indol-2-carbonsäuren
sind neue Verbindungen, die a.Be aus einem ■■■■, Benzoldiazoniumealz und einem ot-Beneyl-ß-ketocarbonsäureeeter hergestellt werden.
Sämtliche vorgenannten Verbindungen können glatt und in hoher
Ausbeute erhalten werden«» Somit ist das Verfahren der Erfindung
besonders wertvoll zur technischen Herstellung der Benzodiazepines Das Verfahren der Erfindung wird durch das nachstehende
ReaJctionsschema A erläutert.
009819/1897
BAD ORIGINAL
R'
N - NH0 + CO-COOE^
ί 2 ι
CH.
R^OO-GH-COOR
CH2
1 -PhenylhydraZin^^PhenylbrenZ- Bensoldiajsonium- .'λ-Benzyl-ß-
"Derivat ' " " traubensäüre- salz ketocarbon-=
■ ' Derivat '""' ' ~~^~ "" säureester-
[in] \ H [γ] / · [yi]
R"
-N=C- COORH
phenylhydrazpn« Derivat
[πι]
R' R]
Indol-2-carbonsäure
[viii]
-CO-HaI
[al
00 98 19/1897
R2
In.dol-2-carboxamid
Indol-2-carbonitril
[π]
R'
R3
I H R S
lndol-2~thiocarboramid
2-Aminoraetliylindol
[II]
N-C:
Benzodiazepin
009819/1897
12 3 In den Reaktionsgleichungen haben R3 R ? R und R^ die vorste«=
hende Bedeutung, R ist ein Viasserstoffatom oder ein Alkylrest
mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, R^ ist ein Alkylrest rait I bis
Kohlenstoffatomen, R ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ist ein Halogenatom und Hai ist ein Halogenatom«
Dae Verfahren der Erfindung wird nachstehend im einzelnen erläutert»
(I) Herstellung der Phenylhydrazon-Derivate der Formel VII .
Die im Verfahren der Erfindung verwendeten Phenylhydrazon-ODeri=-
vate der allgemeinen Formel VII werden durch Umsetzung eines entsprechenden
Eheny !hydrazinderivate der allgemeinen Formel III
oder dessen Salz mit dem Phenylbrenztraubensäiare-Derivat der allgemeinen
Formel IV hergestellt» Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten lösungsmitteln, z.B« eines niederen Alkoholss, wie Methanol oder Äthanol, oder einer Carbonsäure,
wie Ameisen- oder Essigsäure, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur, sie kann jedoch auch bei etwas er-
* höhter Temperatur durchgeführt werden,, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen«,
Beiepiele für dl® nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen
PSienylhydrason-Derivate der allgemeinen formel !II sind
Phenylbrenitrauteneäure-p-ine thylphenylhydrason *
-p*-ii@thO3cyphenylliydraeoĄ -p-trlfluornethylfhenylliydveMsosai 9
Pf."!!■:!Ί1 miW Il «ta,·
MS
BAD ORiGINAL
o-Clilorphenyllarenstraubensaure-p-meiihylphenylhycirasson,,
~p«iaeihoxyplienylhydrazon, -p^dlmethylarainophenyXhydrazon,
o-?luorphenylbrenztraubensäur e-p-=me thylphenylhjuiraKon,
<=p=methoxypheny !hydrazone ~p~trifXuormethylphertylhydrazon,
~p«=methylsulfonylpheny !hydrazone -p-dimethylaminophenylhydrazon»
Phenyrbrenstraubsnsäure«H'-methyl-pnnethylphenylhydrazon,
-ifc =me thyl-p-trif luormethylphenylhydrazojij,
Phenylbrenztraubensäuremethylester^p-'methylphenylhydrazon und
Plien3rlbrenzitraubensäureäthylester~p»metiiyXplieny !hydrazone
Durch Umsetzung des «K-Benzyl-ß-lcetocarbonsäureesters der allgemeinen
Porael VI mit dem Benzoldiazoniumsalz der allgemeinen
formel V erhält man das Phenylhydrazon-Derivat der allgemeinen
Formex VIIa . ■
r2 _
H-N=C- COOR6 H
GH«
(VIIa)
"1 Λ ·Τ Γ
der RpRp R und R die vorstehende Bedeutung haben. Die
Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart einer Bas*e, wie Natrium«
hydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumiüet7iylat? Natriumäthylat t
Matriumacetat oder Kaliumacetat^ durchgeführt. Die Umsetzung verläuft
glatt· Wegen der Instabilität des Diazoniumsalzes wird die Umsetzung vorzugsweise unterhalb 100C durchgeführt.
Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Phenylhydrazon-Derivate der allgemeinen formel VIIa sind
0098 19/1897
BAD ORiGINAl
(J W
Phenylbrenztraubensättreme thylester~p<~methylphe i
Phenylbrenztraubensäure=-tert β »butylest er~p~met Iiylphenylhydrazon
»p»trifluormethylphenyXhydraasoii» «p-methylsttlfonylphenylhydrazcny
-p^äthylsülfonylphenylhydrazön „ ■«p^dimethylaraiüopheiiylb.ydrazon, ,
-»p-diäthylarainophenylhydrazon,
o-Pluorphenylbrenztraubensäureäthyleeter-p^metiiylphenylhydrazon,
~pHMethoxyphenylhydrasoiip -»p^trifluormethylpheaylhydrazon,
«p«me thylsulfonylphenylhydrason, -p-dimethyiaminophenylhydrazon,
Phenylbrenztraubensäureäthyleöter~4="brom-3~metiioxyphenylhydrazo3ij,
p«Ke thylphenylbrenztraübensäureäthyleater-i-methylphenylhydrazoiie
o-'Chlorphenylbrenztraubensäureäthylester'-p-methylphenylhydrazonj
-p-methoxyphenylhydrazon und
o-Chlorphenylbrenztraubönsäüreäthyiester-p-dimethylaminopher^i«
hydrazono
(II) Herstellung der Indöl~2-carbönsäuren der allgemeinen Formel
VIII
Die Indol-2-carbonsäüren der allgemeinen Formel VIII werden dur<5h
lärhitzen der Phenylhydrazon-Derivate der allgemeinen Formel VII
In einem Lösungsmittel oder Lösungemittelgemissh erhalten. Als
Lösungsmittel werden gegenüber den Heaktlonstellnehmern inerte
lösungsmittel verwendet» z.B. niedere Alkohole« wie Methanol, Äthanol j, Isopropanol und/oder tert.-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder XyIoI9 Carbonsäuren, wie
Ameisensäure oder Essigsäure, oder andere organische Lösungsmittel, wie Aceton» Chloroform oder Cyclohexane Sie Umsetzung wird
Vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt· Ale Säure
009 819/1897
ORfGfNAL
kann ZoB0 eine Mineralsäure, wie Salzsäure; Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure ρ Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, eine organische
Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder eine andere sauer reagierende Verbindung, wie Lewissäuren, z«B0 Zinkchlorid,
Bisen(III)-ȧhlorid9 Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, verwendet
werden, Die Umsetzung wird gewöhnlich bei erhöhter temperatur durchgeführt·
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Indol-2»carbonsäuren
der allgemeinen Formel VIII sind
5-Methyl~t 5-Methoxy-, 6-(oder 8)-Methoxy-, 5-3Jrifluormethyl-P ;
5~Methylsulfonyl-, 5-Athylsulfonyl-s, 5-Dimethylamino-,
5-Diäthylamino- und S-Piperldino^-phenylindol^-oarboneäure,
3«=(o-Chlorphenyl)-§-methyl-", 3-(c-0hlorphenyl)-5-methoxy >,
3~(o-Chlorphenyl)-5<-dimethylamino-„ 3-(o-?luorphenyl)-5-methyl-,
3«(o-Pluorphenyl )«5-metl^oxy- 1 3-( o-Pluorphenyl )-5-trifluormethyl·»
und 3-(o-Pluorphenyl)-5~methylsulfonylindol-2-carboneäure,
1,5~üimethyl-3~phenylindol~2-carbonsäure,
l-Methyl^-phenyl-S-trifluormethylindol^-carbonsäure,
5->Hethyl-3-phenylindoi-2-carbon8äuremethyleeter, -äthylester, {
«tert*~butyIeβter,
5-Trifluormethyl-, 5-Methylsulfonyl-, 5-Xthylsulfonyl-, ι
5-Dimethylamine- und 5-Diäthylajnino~3-phenylindol-2-cart>onsäureäthylester,
5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-iUrifluormethyl- und 5-Methyleulfonyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester,
5-Methoxy- und S-DimethylaiBino-J-Co-chlorphenylJ-indol^
boneäureächylester,
und
008Ö19/1897
Die Indol~2~carbonaäuren der allgemeinen Formel VIII können auch
unmittelbar duroh Umsetzung des Phenylhydrasin=Derivats der allgemeinen Formel III oder dessen SaIa mit dem P!ienylbren2trauben~
säure~Derivat der allgemeinen Formel IY erhalten werden., Die
Umsetzung kann in einem lösungsmittel ? zoB„ eiiiem Alkoholf wie
Methanol,· Äthanol, Xsoprppanol oder tert»»Buta2iol, einem aromatischen Kohlenwasserstoffe wie Bensoip !DqIuqI ader IyIoI5 ©ia@r
Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure^oder einem anderen
inerten organischen Lösungsmittels» wie Aceton^ Chloroform oder
Cyclohexane vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators,
ζ.B0 einer Mineralsäure 9 wi® .Chlorwasserstoff* Bromwasserstofff.
Schwefelsäure, Phoephoi^säure oder Polyphosphorsäuren einer os3«-
gänis-ohen Säure, wie AmeiaeBaäure oder. Essigsäure 9 einer Lewissäure»
wie Ziakeliloridj, Bisen(XXI)»chXoridv. Al'&mlniumohlorid
oder Bertrifluorid„ ©der eiaes KatloaenhaxsaustauscheffSedurehge=
führt werden« Bei Ventfeaöwng eines Sala@s .des Ihenylhydr&sin»
Derivate der allgemeinen Formel III ¥@rlfef% dl© Uasetsuag
in Abwesenheit der vorgtaanatea 8Ii»eao.Al® Sales des
hydrazine der allgemeinen formel III kSnxiea scBo Saisse
scher Säuren« wie Salssaäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefel
säure, oder organischer Säuren, wie Essigsäure oder Oxalsäure, verwendet werden· Die Umsetisung verläuft gewöhnlich bei Raumtem
peratur ρ gegebenenfalls kann die Reaktion duroa Erhitzen öder
Kühlen gesteuert werden.
Beispiele für die erfindungagemäss herstellbaren Xndol-2»oar~
bonsäuren der allgemeinen formel ¥111 sind
5-Methyl-» 5-Methoxy-, 6-(oder 8)-Meth^xy»t S-'ffrifluormethyl«-»
9819/1897 ' ." - ,
BAD ORIGiKiAL
$111831
5eMe-fehyl~r 5-Methosy*- und 5~Mmethylamino-3~(o=chlQrphenyl)·-
indoi=2-ear"bonsäure ρ
5-Methyl-f 5«Methoxy-=,. 5°SrifXuörisethyl~ und 5-Methylsulfonyl-3
- (o~f luorphenyl }~>indül-2-carbonsäure,
1 r, S^Dimethyl^J-plienylindol^-carbonsäure und
Indol-2»carbonsäureeater der allgemeinen Formel Villa '
(Villa)
in der Rp Ro R^ inta. R4" die vorstehende Bedeutung habenp kÖ3i-iisn
auch unmittelbar durch Umsetzung des Bensoldiazonlumsal2.es
der allgemeinen Formel .Y mit dem o(-Bens5yl~ß°ke to carbonsäureester
der allgemeinen Formel VI erhalten werden,, Diese Umsetzung
wirl in Gegenwart einer Base,, v/ie ÜJatriumhydroxydf Kaliumhydrcxydp
Natriummethylatp Natriumäthylat,, Natriumacetat oder Kaliunacetat,
in einem Lösungsmittel? wie WasserP Methanol oder Äthanol., durchgeführte "Wegen der Instabilität des Eenzoldias5onium~
salaes wird·die Umsetzung vorzugsweise unterhalb 10 C{ insbesondere
unterhalb 5°C, durchgeführt. Bei der anschliessenden Bnhandlung
des Reaktionsproduktes mit einer Säure bildet sich de:? Indol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel Villa, Voraugee
wird das Kondensationsprodukt jedoch isoliert, bevor es
009819/1897
BAD ORIGINAL
iß die mächst© Stufe eingesetzt wi«L M? äi©s©
eieh aie Säure ζ.βΒβ eine Ilineralsäiare 9 nl®
Bromwasserstoff j. Sehwef eisäure „ Phosphorsäure @i©2?
oder eine Xiewissäure p wie Ziakeiilo
Zinn(ZV)-oblorid oder Jäortrifluorid. Ii
■bevorzugte lösungsmittel sind Alkohole 9 wie Hethanolp' Itliaaol
und Isopropanol9 aromatisclie Kohlenwasserstoffes, wi© Menml®
, !Coluol und Xylol ρ Carbonsäuren ? wie Ameisensäure «ad Essigsäure j,
oder andere übliche organische Lösungsmittel; wie Aceton,' Chloroform
und Cyclohescano
Beispiele für die nach diesem Verfahren der Erfindung herstell-
- hären Indol~2«-oar"bonsäure©8ter der allgemeinen Formel YIIIa
sind
5-Methyl-3-phenylindol^-carhonsäuremethylester,
-äthyleater und «terto-butylester,
5-Trifluormethyl», 5-Methylsulfonyl-p 5-Äthylsulfonyl-f
5°Dimethylamino~ und 5-Diäthylamino-3-phenylindol-2~öarbon«
säureäthylester„
5-Methyl-, 5-Methoxy-,· 'S^Trifluormethyl- und 5-Methylsulfonyl«
3-(o-fluorphenyl)-indol-2-oarhonsäureäthylester,
5-Methoxy- und 5-Dimethylamino-*3-(o-chlorphenyl)»indol-2»
carbonsäurearylester,
5-Brom-6-methoxy-3°'phenylindol~2~öarbonsäureäthyle8ter und
5~Methyl-3-(p-tolyl)-indol-2~carbonsäureäthylester.
Im Verfahren der Erfindung werden die freien Xndol~2-earbonsäuren
der allgemeinen Formel VIIIb
009819/1897
OQK
12 3 —"
In der R? R P R unä. R^ die -vorstehende Bedeutung habenfl aus den
entsprechenden Indol~2~carbonsäure0Stern der allgemeinen Formel
(VIIIc)
in der R^ R f R r R** und R die vorstehende Bedeutung haben,
hergestellt,, Zu diesem Zweck v/erd#en die Indol~2-oarbonsäureestea
in V/asoer und bzw, oder Alkoholen? v;ie Methanol oder Äthanolr
U/id vor25ugsv;eise in Gegenv;art eines Verseifungsniittels verseiftr
Zur Verseifung werden Mineralaäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure,
oder BasenP Z0B0 Alkalimetallhydroxide, wie liatriumhydro-•xyd
oder Kaliumhydroxyd;, Alkalimetallcarbonate,, wie Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonatρ Erdalkälimetallhydroxyde* wie Bariumhydroxyd
oder Calciumhydroxydj, oder wässriges Ammoniak verwendet.
Die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde v/erden bevorzugt. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperaturf sie wird jedoch vorzugsweise
bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Weiterhin können die Indol-S-carbonsäureester der allgemeinen
Pormel VIIIc in die freien Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen
Formel VIIIb auch durch Umsetzung in einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, in Gegenwart einer Mineralsäure
0098 18/1897 . BAD 0RtGINAi
hergestellt werden,
Wenn der liest R dee Xndol=>2-earbonsäureesters der allgemeinen
Formel VIIIc ein terte~Butylreat .ist, kann man den 'Ester auch
durch Erhitzen mit einer Mineralsäure oder foluoleulfonsäur® in
die freie Indol»2->uarbonsäure überfi&resie,. Wenn der Rest R dea
Indol-2-carboneäureesters der allgemeinen Formel VIIIc der Ben*»
eylröst ist, kann dieser durch Hydrierung abgespalten werden,,
Die gewünschte Verbindung kann auch als Metallsals oder Ammonium
salz erhalten werden»
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbar© ladol~2~earbonsäuren
der allgemeinen Formel VIIIc sind
5«Methyl-9 J^Methoxy-, 6-(oder
5-Methylsulfonyl-i,
amino- und S-
5-Methyl«, 5"Methoxy~ und 5-Diffi@tJijlamino««3-(o~clilorpläenyl5=
indol-2«carbonsäure, .
5«=Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Trifluoraethyl- und 5-MethylBulioxiyl
5«. (o-f luorphenyl )-iadOl>2-oarboneäure»
1,500BiBXethy 1«» ρ l-Methyl-5-triflttoraethyl«·, l~Methyl-5-niethoxy"
l-Äthyl-5-methyleulfooyl- -, 1-Hethyl-5-methylsulfonyl-$
!«Methyl-5-Ithylettlfonyl- und
phenylindol-2-etxbonaättr·,
l-Metbyl-5-trifluoriiiethyl· und
(o-fluorphenyl)-lndol~2-earbonetturo
18/1
;":.."" BP": !jisTi;- ■■■*
nt 13: e-3~phenylindpX«2--earbon8äure s
5~Ke$hyl~3~( p~tolyl }-indol-2
5 ~Ke thy1~3~ {p~me thoxyphenyl) ~ und
Naan dem Verfahren der Erfindung v/erden l-Alkylindol-2«car"bon~
säure-JDerivate der allgemeinen Formel VIIId
(VIIId)
in der RJ
R f
und
die vorstehende Bedeutung haben und R' ein Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen lstr durch Umsetzung
eines Indol-2-carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel VIIIe
(VIIIe)
"j ty
^r *
der RfRpR und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit
einem Alkylierungamittel hergestellt. Diese Umsetzung v/ird in
Gegenwart einer Base oder nach Herstellung des AlkalimetallsalKi
der Indolverbinciung VIIIe durchgeführt. Als Basen t/erden Alkali»
und Erdalkalimetalle ρ Alkali· und ErdalkalimetallhydrideP Alkal.
und JSrdalkalimetwllhydroxyde oder -amide verwendet.
009819/1897
BAD ORIGINAL
Beispiele für geeignete Alkylie.rungsraittel sind AXky!halogenide „
wie Methyl 3 odidj, ÄthyXbromid, Ithyljodid und Butylbromidf Alkylsulfate
ff wie Dirnethyleulf at und Diätteyleuifat „· oder Allylester
aromatischer Sulfonsäuren^ wie p^Ioluolsulfoneäiaremethyleater·
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Xndoi~2-oarbonsäure~
Derivate der allgemeinen Formel VIIId.
S-C oder 8)«raethoxy'=»5 l«Me;thy.l'='5e'trifluormethyl-j
l»Methyl«=5-methylsulfonyl-, l->£tbyl-5Hnethy;lenlfonyl·-,.' -
P l-Methyl-S^äthylstälfonyl-j, l-Methyl-S-diaetlaylamino-e
l->Methyl-5~diäthy!amino« und !■»Methyl'=5i*pip@3ridt»ö-»5=plienf 1
ls5»Dimethyl-» l-Methyl-S-methory- wad
und i«Methy 1-5-methylsulfonyl«=3-(-o-fluorpbenyl)
säurec
lp5e-Diraethyl«»3~phenylindol-2»carbonsaure!Bethyl=- und
-äthylesterp
1-Methyl«5«trifluormethyl», l-Methyl-S-methylsulfonyl*,
X-Methyl-5-äthylsulfonyl·», l-Methyl-S-dimethylamino- und
l«Methyl«»5~diäthylaiainO'-3~phenylindol-»2'-©arbojisäur©ätnylestert
l,5-Dimethyl«-t l-Methyl^S-Jaethoxy-,"■ ■ l-Methyl-S-trifluorniethyl«
und l-Methyl-5OTraethyl8ulfonyl-3-(o»fluorpteayl)»imdol-«2~carbon·
säureäthylester,
l-Methyl-5-methoxy- und l«Metlvl*5^iBOi^lwJ^^3-'.(o*-ofalojr» .
phenyl )-indol-2-carbonsäureäthiyleat©r,
00 98 19/1897
BADORlGiNAL
und 1, S^Dimethyl-S^p-tolyiy-indol^-carbonsäureätbylester.
(Ill) Herstellung der Indol-2-oarboxaraide der allgemeinen
Formel X
Die Indol-2-earboxamide der allgemeinen Formel X werden durch
Umsetzung der vorgenannten Indol-2-carbonsäuren YXIIb oder deren
reaktionsfähiger Derivate mit Ammoniak hergestellt. Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind die Carbonsäurehalogenide,
die Ester, z.B. der terto-Butylester, Benzylester oder p-tfitrophenylester,
oder die Säureanhydride oder gemischten Säureanhy- "
dride, wie sie in "Organic Reactions" Vol. 12, Seite 157 (1962)
beschrieben sind.
Die Indol-2-oarbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel IX
werden durch Behandlung einer Indol-2-oarbonsäure der allgemeinen Formel VIIIb mit einem Halogenierungsmlttel hergestellt« Die
Halogenierung wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Äther., Chloroform»
Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff« durchgeführt. Beispiele
fUr Halogenierungsmittel sind !Thionylchlorid, Phosphortrichlorld,
Fhosphortribromid, Phoephorpentachlorid, Phosphoroxychlord
und Phosgen« Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Zusatz elntr Base, wie Dimethylformamid, beschleunigt werden·
Weiterhin kann die Indol-2-carboneäure entweder in Form der
freien Säurt oder ale Metallsale verwendet werden.
Zur Isolierung des Reaktionsprodukte« kann die Lösungsmittel und
überechüeeigee Halofenierungsmittel abgetrennt und dae Produkt
alt einea inerten Lösungsmittel extrahiert werden. Zur Heretel-
00001071887 BADORIGINAL
lung der Indol-2«carbonsäureamide aus üen entsprechenden Säurehalogeniden
ist jedoch die Isolierung oder Reinigung nicht immer notwendige. . -
Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren
Indol-2-oarbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel IX sind
S-Methyl-^-phenyiindol^-earbonsäurebramid,
5-Methyl-, 5-Methoxy-, 6-{oder 8)™Methoxy-i, 5~Trifluormetli.yl-f
5-Methylsulfonyl-s 5-Äthylsulfonyl-, 5-Bimethylamino-,
5-Diäthylamino- und 5-Piperidino- 3-»phenylindol-2-carbonsäüre=-
chlorid,
5-Methyl-, 5«Methoxy« und. 5-Dimethyla!iiino-»3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonaäurechlorid,
5-Methyl-, 5-Methoxy-t 5-Irifluormethyl«· und 5^MethylsulfQnyl~
3-( o-f luorphenyl )-indol«-2-earboneäureehlorid ρ
1,5-Dimethyl-, l-4iethyl-5-trifluoriBethyl~t l~Methyl-5-methoxy-e
l-Xthyl-5-methylsulfonyl«-f l-Methyl~5~Biethyl8ulfonyl-,
l-Methyl-5-äthylsulfonyl- und l~Methyl-5-trifluormethyl-3-phenylindol-2-oarboneäureohlorid»
1-Me thy 1-5-trifluormethyl- und l-Methyl-5-me thylsulfonyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureohloridp
l-Methyl~5-dimethylamino-3-(o-chlorphenyl)~· und
~3-(o-trifluormethy^-indol-2-oarbjnaäureohlorid ,
5,,6-Dimethyl-, Spe-Dioothoxy-» 5-Chlor-t-methyl- und
5-Me thyl-7-ni tro-3-pkenylindol-2-oarbonRäureoiilorid«
5-Methyl-3-(p-tolyl)-t 5-Methyl-3-<p-aethoxyphenyl)- und
BAD ORIGINAL
Ö0981S/18S7
V81T831
Die Amidierung der Indol-E-carbonsäure-Derivate der allgemeinen
Formel VIIIb oder ihrer reaktionsfähigen !Derivate, wie der Säure
halogenide, Ester oder Säureanhydride, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, a„Bo eines niederen Alkohols,
wie Hethanol oder ÄthanolP oder eines organischen Lösungsmittels
v/ie Äther, Benzol, Toluol t Xylol, Chlorbeneol oder Chloroform 9
oder in flüssigem Ammoniak durchgeführt·
Die Amidierung kann durch Einleiten von Ammoniak in das Reaktionsgemisch
oder durch Zugabe einer Alkohollösung von Ammoniaks
Z9B9 einer lösung von Ammoniak in Methanol oder Äthanol, oder
einer wässrigen Ammoniaklösung erfolgen« Da die Umsetzung bei
Raumtemperatur verläuft 9 ist ein Erhitzen oder Kühlen nicht immer
erforderlich. Gegebenenfalls kann jedoch die Reaktion unter Erwärmen oder Kühlung durchgeführt werden.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Indol-2-earboxamide
der allgemeinen Formel X sind
5-Methyl-j, 5-Methoxy-, 6-{oder 8)-Hethoxy-, 5~3?rifluormethyl-t
5-Methylsulfonyl-, 5-Ä'thylsulfonyl-, 5-Dimethylamino~, 5-Diäthylamino·»
und 5-Piperidino>-3-phenylindol-2-carboxamid,
5-Methyl-, 5-Methoxy- und 5-Dime1äiylamino-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carboxamid,
5~Methyl-, 5-Methoxy~, 5-Trifluormethyl- und 5-Methylsulfonyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamidρ
l^^Bimethyl-/l-Methyl-5-trifluormethyl-i l-41ethyl-5"HBeti oxy-,
l^Xtnyl-5-aethyleulfonyl-, l~Methyl-5-methylsulfonyl-p
l-Methyl-5-äthylsulfonyl- und l-Methyl-5~trifluormethyl~3~
phenylindol-2~carboxamid,
l~Methyl~5~trifluormethyl« und
009819/189 7
BAD ORIGINAL
X~Methyl~5~methylsulf onyl~3-{ o-fluorphenyl )-indol-2-eärtoox- ■ -
amid, . ■ ■ ·
l-Me-thyl-5-diaet!hylamino-3-( 0-trif luormethyl )-indol-2-earboacamid
5p-6-Dimethyl·=,. 5r6-Dimetho3ry-f 5e0hloj£y7-methyl« und'
5-Me1;Äyl-3-{p-tolyl)-, 5-Methyl-3-(P"-methoxyphenyl)
3°{ p~nitroplienyl )=»iridol-2«carl)oxsimid β
Die l°>AlkyXindol~2"Carboxaraide der allgemeinen Formel Xa
(Xa)
in der R ?.R <. R"^ und R' die vorstehende Bedeutung haben», können durch Alkylierung eines Indol-S-oarboxamids der allgemeinen
Formel Xb _.._____
12 3
in der R f R und R die vorstehende Bedeutung habenf auf die
vorstehend im Zusammenhang mit der Alkylierung der Inaol«2~ear~
bonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VIIIe gesehiläerte Wei
se hergestellt werdenc
Beispiele für erfindungage'mäss herstellbare l-ÄlkyliHdol-2«- ;·
carboxamide der allgemeinen Formel X a sind
00 98 19/1897 β bad
1,5«2)isiethyl*»f l«=Methyl«=>5~trifluormethyl-P 1<-Methyl~5»iaethoxy-»
l-ÄtHyl^S-aethylsulfonyl-j, l-Methyl~5-methylsulfonyl-,
1-Methyl~5~äthylsulfonyl- und l-Methyl-S-trifluormethyl-^-
phenylindol-2-earboxaraid,
1-Methyl~5~tri:flujrmethyl« und
l-Methyl-5-methylsulf onyl-3-( e-fluorphenyl )-indol-2~earboxamid,
l-Methyl*5~dimethylamino~3-(o~ohlorphenyl)- und
-3-(o-trlfluormethyl)-indol-2-carboxamid„
(IT) Herstellung der 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formelϊϊ
BIe neuen 2-Aminomethylindole II können durch Abspaltung von Was=»
eer aus den Indol-2-cartJoxamiden X und liydrierung der erhaltenen
Indol-2-oarbonitrile XI hergestellt werdenο Die Wasserabepaltung
wird durch Erhitzen der Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart
eines Dehydratisierungsmittels, durchgeführt. Beispiele für verwendbare Dehydratisierungsmittel sind Phosphorhalogenide, wie
Phosphoroxyohlorid, Fhosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid9
oder Säurechloride, wie p-Toluolsulfonylchlorid, Methylsulfonyl-
Chlorid ρ Acetylchloridp Thionylchlorid, Benzoylohlorid oder
Carbobenzoxychlorido Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Beispiele für erfindungsgeraäas herstellbare Indol-2-carbonitrile
XI Bind
5-Hethyl-, 5-Methoxy-, 6-(oder .0)-Methoxy-, 5-irifluora»ethyl~,
5-ltotlijrlittlfoiiyl-, 5-iithylettlfonyl-, 5-DiBethylamino-,
5-Diätbyltaino- und 5-Plptridino~3-ph«nylindol-2-oar1)onlt*ii;,
5-Methyl-, 5-Mtthoxy- und 5-Dimtthylamino-3-('o-chlorphenyl)-indol-2-oarbonitril, ''..
009819/1897 BAD original·
S-Methyl-, 5-HetIioxy~s 5-frifluoriaeihyl- raid
5 =»Me thy 1 sul f onyl~3~ C o^fliaorphenyX )~Indol°»2-=carboni tril s
l-Mefchyl-5-äthylsulfoayI·» und l-=Met1iyl-5°trifluoriB©thyl~3'
l-*Methyl-5-trifluormetlLyX-=· und
und fe . °3-{o-triflucirmethyl)-
«f t 5°Ghlor«=7*-methyl·=· und
5 -Me thyl-7-ni tro~3-pheaylindö l=2"»carljonitril P
S-Methyl-S-Cp-tolyl)-, 5-Hethyl-3~Cp-metho^5rphenyl)- und
5-Methyl-3-»(p-aitrophenyl)-»iadol-2~earbonitrilo .
Weiterhin können nach dem Verfahren der Erfindung l-2«carbonitrile
der· allgemeinen Formel XIa
• (XIa)
1 2 3 7
in der Rp H 9 H und R' die vorstehende Bedeutung haben, durch Alkylierung eines Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel
in der Rp H 9 H und R' die vorstehende Bedeutung haben, durch Alkylierung eines Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel
XIb ' . ■■■>" -
- ·- '■ - BAD ORiQiNAL
0098 19/ .1897 .
■"■'■ '"«V! L'l ΪΪ '!■ ""!1S11IHi1 :=!«;!
181183t
■ « 23 - -
12 3
In der R9B und R die vorstehende Bedeutung haben, auf die
vorstellend im Zusammenhang Bit der Alkylierung der Indol~2-car~
bonaäuren VIIIe geschilderte Weise hergestellt werden0
Beispiele für erfindungsgeffiäss herstellbare 1-Alkylindo2«2·»
carbomitrile der allgemeinen Formel XIa sind
le !!»-Dimethyl-, l-Methyl-5~trifluormethyl-? l-ftethyl-5-methoxy«-9
l-lthyI=-5-methylsulfonyl~? l-Methyl-5-methylsulfonyl-,
l^Methyl-S-äthylsulfonyl- und l-Methyl-5-triflttoraethyl~3-phenylindol~2-=carbonitril
f
1<-Hethyl~5'»trifluormethyl~ und l«Methyl-5-metfayleul£onyl-3~
(o-fluorphenyl)-indol-2-earbonitril,
l-Methyl-5-diioethylamino-3-((>-öhlorphenyl)- und
-3« C o-trifluoriae thyl )-indol~2«öarbonitril,
Duroii- hydrierung der Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel
XI werden die 2-JUainöBethylindole der allgemeinen Formel II
erhaltene BIe Hydrierung kann in üblicher Weise, a.B, durch
elektrolytisch« Reduktion, Reduktion mit Alkalimetallen in Alkohols katalytisch^ Reduktion in Gegenwart von Palladium B
Nickel oder Platin? Reduktion mit Chromacetat und Alkali oder
mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminimahydridp
Llthiumborhydrid oder ihren Gemischen mit einer lewiaaäure, wie
AluBiniUBChlorid„ Eisen(III)-chlorid, Bortrifluorid oder Chlorwasserstoff p durchgeführt werden· Besondere geeignete Reduktionsmittel
sind Jiithiumaluainiunihydrid oder (lesische von
Lithiumaluminiumhydrid mit Aluminiumchloridj, Vatriumborhydrid
und Altiminiumchlorid, Hatriumborhydrid und Bortrifluorid β
009819/1897
·- 24"- i8118*31
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare- 2-ADtnomettaylindole
der allgemeinen Formel II sind
S-Methyl«·? !^MethOXy^s, 6-(oder 4)~Methoxy
methoxy-9 5-XrJLfluormethyl·», 6-(oder 4)
S-Methyl«·? !^MethOXy^s, 6-(oder 4)~Methoxy
methoxy-9 5-XrJLfluormethyl·», 6-(oder 4)
amino« und 5°>Plperidlno<«2»aBiiiiomethyl-3"piienylindol? ■ !Mtetbyl-p
S-Methoxy- und 5-2)lmethyla&ino»2Huiinoaettayl->3->'
(o-dhlorphenyl)-InCoI9
5-Nethyl-, S-nethoxy«, 5-Vrlfluormettaylf-« 5-Netbylsulfonyl-=· und
(o-dhlorphenyl)-InCoI9
5-Nethyl-, S-nethoxy«, 5-Vrlfluormettaylf-« 5-Netbylsulfonyl-=· und
1,5-Dimethyl-j -l-Methyl-S-metlioxy-o X
l«Methyl->^trifluormethyl» und
indol» ' . ■ :_.--/ _
l~Methyl-5-dimethylafflino-2~amlnpadtn^^ -und-
>3-(o«trifluormethyl)-lndolv - " - ;"--/" .'
macl'" .
_«aid/: deren -Hydro
chloride, Hydrobromide0 Sulfate und Aeetate·
Die 2~Aminomethylindole der allgemeinen,Formel II können auch
aus Indol-2-carbonsäure-(thio )-amiden der .allgemeinen. ,Formel ■''
XIII
009819/1897
(XIII)
12 3
der R j R f R und R' die vorstehende Bedeutung haben und W
der R j R f R und R' die vorstehende Bedeutung haben und W
ein-Sauerstoff« oder Schwefelatom ist, hergestellt werden·
Die Indol-2-carlDonsäuretiiioamide werden z.B. durch Umsetzung der
Indol-2-carboxamide der allgemeinen formel XIII mit Phosphor(V)-sulfid
hergestellt«
Die Umwandlung der Indbl^-carbonsäure—(thio)-amide XIII in die
2-Aminomethylindole II kann durch elektrolytisehe Reduktion,
Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, katalytische Hydrierung
in Gegenwart von Katalysatoren, wie Platin, Palladiump
oder Nickel, oder Reduktion mit komplexen Metallhydriden durchgeführt werden« Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind
komplexe Metallhydride, wie Lith^umalurainiumhydrid.
Beispiele für nach diesem Verfahren herstellbare 2-Aminomethyl- '
indole der allgemeinen Formel II sind
5-Methyl-, 5-Methoxy-, 6-(oder 4)-Methoxy-, 5-Brora-6-(oder 4)-methoxy-,
5-Trifluormethyl-, 6-(oder 4)-Trifluormethyl·?- ,
5-Methylsulfonyl-, 5-ÄthylBUlfonyl-, 5-Dimethylamino-, 5-Diäthylaraino-
und 5-Piperidino-2-aminomethyl-3-phenylindol,
5-Methyl-, 5-Methoxy- und 5-Dimethylamino-2-»minomethyl-3-(oohlorphenyD-indol,
1 ρ 5-Dimethyl-p l~i!ethyl~5~methoxy-p l-Jithyl-S-methylsulfonyll-Methyl-5-methylsttlfonyl-i
l-Methyl-5~äthyl8ulfonyl- und
l-Methyl-5-trifluormethyl«
l-Methyl-5-methylsulfonyl-2-aminoaethyl-3~( o-f luorphenyl )-indol,
l-Methyl-5-dimethylamino-2-arainomethyl-3-( o-ohlorphenyl)- und
-3-( o-trif luormethyl )-indol,
5,6""])imethyl*", 5>6**lÄniethoxy— g S^Chlor—T-Haethyl*· und SHMethyl—T—
nitro^-aminomethyl-S-phenylindol,
5-Methyl-3-(p-tolyl)-c 5^Methyl-3-"Cp*®ethoxyphenyl)- und
5-Methyl-3"(p-nitrophenyl)-2-amlnoBietfeylindolp und
deren Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Acetate„
Die 2-Aminomethyllndole der allgemeinen Formel II können durch
Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie SaIssäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder BiosphorsPure, oder einer
organischen Säure, wie Essigsäure, in das Salz umgewandelt wer«
den·
Ferner kann man die Indol~2~oarbonaäure-{thlo)-amide der allgemeinen Formel XIII, in der P. ein Wasserstoff atom bedeutet, auf
die vorstehend im Zusammenhang mit der Alkylierung der lndol-2-oarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VIIIe beschriebene
Weise in die l-Alkylindol-2-oarbonsäure-{thio)~aiaid« mwandeln·
(T) Herstellung der Beaeodiaaepine der allgemeinen Formel I
Aue den 2-Aroinoaethylindolen der allgemeinen Formel II oder
deren Salien werden erfindungsgeaäss die Beniodimcepine der «11-gemtlntn Formel I hergestellt· Zu diese» Sweok werden die
2-Aminontthylindole oder ihre Salie mit eine» geeigneten Odydationekitttl, wie Oione Waseeratoffpergatyd, finer Ptrsäure, wie
0 0 981 9/1897 bad original
-27- 181183t
Peraseisensäure, Pereseigsäure oder Perbenaoesäure f Chromsäure
oder Klaliumpermangaiiat, nur umsetzung gebracht. Das im Verfahren
der Erfindung verwendete Oxydationsmittel ist jedoch nicht auf
die vorstehend beschriebenen Verbindungen beschränkt. Ohromtrioxyd und Ozon sind die bevorzugten Oxydationsmittel. Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur* Bisweilen
ist es Jedoch günstiger, bei höheren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten»
Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt« Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab« Beispiele für Lösungsmittel
sind.Wasser5 Aceton« Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure« sowie andere Lösungsmittel0 Daa Oxydationsmittel wird
in mindestens stöchioaetrischer Menge verwendet.
Bei Verwendung von Chromtrioxyd in Essigsäure als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3-fache stöohiometrisehe Menge an Qhremtrioxyd und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das 2-Aminoaethylindol oder dessen SaIe9 a«B, das
Hydroehlorid, Hydrobromid, Sulfat, litrat oder Acetat, wird im
Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxydationsmittel unter Rühren versetst» Die Umsetzung ist im allgemeinen
innerhalb etwa 24 Stunden beendet·
Das Bensodiazepin. kann aus dem Heaktlonsgemisch in roher Form
durch Extraktion und gegebenenfalls nach Neutralisation oder durch Eindampfen des Reaktionsgemischea zur Trockene erhalten
werden» Das Rohprodukt kann nach der Isolierung 2«B. durch Umkrietallisation aus einem geeigneten Lösungsmittels wie Äthanol
009819/1897
oder Isopropanol.gereinigt weaefiea«, \
Beispiele fttr tie aaeÄ dem Verfahren
■Ben&odlasepine der allgemeinen ΡοϊββΙ t sind
7-Hethyl«» 7-Äethexy^t 8-MeÄoxy~9. 7
methyl-« i«(oder 8)<HBvifl<uomethyi«»
5-pliö3Qjl™l 13-d-ihydro-2H~l, 4
j 7>Hethyl- und 7MBimethylafflino-S^(o^chlorplhenyl)«i,
lf4>ben8ottift8epin"2->onv
-5-( o-tvifluoxmethyl )-l, 3.
7»8-Dlaettay 1- s 7»8-Dime thoaqr-,
7-M8thyl-5-(p-tolyl)-,
0 0 9 8 1 9/18
Die erhaltenen Benaodiazepine der allgemeinen Formel I können
durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure,
oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, fumarsäure» Bernsteinsäure f Ameisensäure oder Essigsäure, in ihre Salze überführt werden.
Sine lösung von 16,4 g Pheny!brenztraubensäure in 350 ml Äthanol λ
wird mit 10 P 7 g p-Methylphenylhydrazin versetzt und 30 Hinuten
unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. £s hinterbleibt in nahezu quantitativer Ausbeute Öliges p-Methylphenylhydrazon der Pheny!brenztraubensäure.
wird mit 12,3 g p-Methoxypheny!hydraζin versetst und 30 Minuten
unter BUokfluss gekocht« Danach wird das Lösungsmittel unter (
vermindertem Druck abdegtillierto Ee hinterbleibt ein öligee
Die nachstehend genannten Verbindungen werden In ähnlicher Weise
h«rge»tellti . .'
Phinylbrenitraubenaäure-p-trifluormethylphtnylhydraeonp
-p-etthyleulfonylphenylhydrason, -p-dimethylaainophtnvlhydraeon,
-p-diathylaBinophenylhydraion, -p-(l'-piptraiinyl)-phenylhydraion, ^»^-diaethylphenylhydraeon und -4-broe-3-e«thoxyph«nylhjdr«ionr
9Ö1Ö/18Ö7 · bad original
30 ■- · ■ ■
»p~methoxyphenyIhydraaoa und"
-pHiiethylaalf onylpbenylhydrasoii uuä »p
Pheny!brenztraubensäure-!9 -eetliyl-p-aetliylplieiiyllyclieeao!! «ma
-p^trifluornethyl^beaylhydrasim» ,. '
£n eine lösung von 82 g
raethylphenylhydraaon in 200 ml wasserfreie» Itheaol wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet» Das Gesiscl wird eine Stunde bei 7Ö bis 750C gerührt, danaeli ait Sis abgekühlt,.und die
ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert9 mit Wasser gewaschen und getrocknete Es wird 5-lietiiyl-3-phettylindol»2-car~
bonsäureäthylester vom F, 125 bis 12r0C erhalten.
In eine Lösung von 25 »3 g Shenylbrenstrauben8äure~p^ethyl~
phenylhydrason in 20 ml Essigsäure wird trockenes Chlorwasserstoff gas eingeleitet, und das Reaktionsgemieoh wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen· Bie erhaltenen Kristalle werden, ahfiltriert, mit Wasser gewaaohen und aus wässrigem Aceton umkri8tallieiert. Ausbeute 18 g 3-Phenyl-5-nethylindol»2-oarbonsäurt voa 7· 2270O·
0 098 19/1837
hergestellt«
6-(oder 8)-Äetfaoxy~* S-Iriflttormetnyl-, 5-Wethylsulfonyl-,
5-Äthylsulfonyl-, 5-Eiaetbylaaino-, 5-Diäthylamino- und
5-Methyl-, 5-Hethoaqr~ und 5~Dimethylamino-3-(o-ohlori»henyl)-
indol-2»carboneäuret
5-Methyl~f 5-Metb.oxy-, 5-Jrifluoroethyl- und
5-Methylsulf oayl-5-C 'o-fliiorjihenyl )-indol-2-carboneäure,
lf5-3)imöthyl- und l-Hethyl-S-trifluormetbyl-J-phenylindol-Z-
carbonsäure,
butyleeter,
5-Trifluorme-thyl-, 5-Methyleulfonyl-, 5-ithylaulfonyl-,
5"Dimethylaaino- und 5~1>ίΑ%&2Γΐββ1ηο<-5-·ρ1ιβη3Γΐ1ηαο1-·2-·οβτ1>οη·-
aäureäthylester,
5-Methyl-, 5-Methoiy-, 5-Trifluonnethyl- und 5-Methyleulfonyl-
3-(o-fluorphenyl}-iadol-2-carbonsäureäthyleater,
5-Methoxy- und
bonsäureäthylester,
* ■ -■
S-Brom-G-methoxy^-pnettyllndol-a-carbonaäureäthyleBter und
S-Methyl^-Cp-tolylJ-indol^-carbonaäureäthyleBter.
Eine Lösung Yon 26,9 g Phecylbrenetraubeneäure-p-aethoxyphenylhydrazon in 30 el Beeig*itore wird 2 Standen auf 15 bis 800O erhitzt· Danach wird das Beaktionegemisoh abgekühlt und alt Phaser versetzt. Die ausgefällten Kristall· werden abfiltriert und
aus wässrigem Aceton uekristallisiert. Ausbeute 19,2 g 3-Phenyl-
009819/1897
5~methoxyindol~2«6arbonsäur® als farblos® ladein- vom F* 218 C*
.Eine Lösung iron 18 g Bienylteenetraiite&eäure in 30 al Äeigesur®
wird mit 10,7 g p-Methylphenylliydraain Y®rsetrt iinA 3 Stunden auf
75 Ms 800C erwärmt* Nach dem Abkühlen wird des leaJctlonsgemiseti
mit Wasser versetzt 9 die ausgefällten Kristalle<werdet abf11-*-
triert und aus wässrigem iceton uftkrlBtallielert· 'Ausbeute' /
18,2. g B-Bienyl-S-methjllndol^-carboneaur® rom 7« 0
Eine Lösung iron 18 g Bienylbrenztraulbeneätire in 30 al. Essig*
säure wird mit 12,3 & p-MetnoxypaeisfHaydraBia' verevtet- und -3
Stunden auf 7? bia SG0O erwärmt« Säeb-dem; Atftlttilen wird das- Ee-■
aktionsgemissöli mit Wasser vers®trts di®" ftusgefällten Kristalle '
werden abfiltriert und, aus wässrigem -Aeeton; umkrietallieier4e-Ausbeute
17 t 9 g 3-Phenjl«»5*-eetJioai3riiiäol-»2-eartjon®tore TÖm ""■'■.
Die nachstehend genannten Terbinduagen werden.■ iia äbnilclier V®le®
hergestellt^
6-(oder 8)-Metaoxj-9 5~irifluormetnjl«»-P 5«-M®taflTOlfoiijl»»9 ' .."
5-Äthyl8ulfonyl<S 5-J>imethylamin©·», S-Dlätbylaainp^ und .S-P if β« ■
ridino->3Mphen3rlindol~2->oarbonsäure.
5-Methyl-, 5~MethO3Ej» und 5-Slmetlifl®iiln©-3~Co«-elil.€iii^li@iiyl)«-·
indol»2«oarbonsäurep 5-Metayl-e 5-Methoaqr-, S^TriflMöimi-tail-,» und
5-Me1*yleulfonyl-3-(o-n.ttor^enyl)™indol«2<-ear1iOEiIiij!«s '
1,5-Dimfthyl~ vaft l»Meia^l-5-trifluorm®tls3rl«3
oarbonsäure,
«· und-
098 19/1897
- 33 -
5-Irifluoraethyl-, 5-Methylsulfonyl·» 5-J
5-Dimethylamino- und 5MBläthylaiaino--3-'|xhenylindol->2«>oarboneäure··
äthylester» '
Eine Lösung von 55 g Oi-BensylaeetessigBäureäthylester in 250 ml
Äthanol wird Bit 85 al 50 36-iger Kalilauge und ansohliessend
unter Kühlung alt 500 ml iäiswaseer versetzt. In die eiskalte
Mischung wird die Diazcniuaealslösung eingetropft, die aus
26,7 g p-Toluidin, 100 ml konzentrierter Salssäure, 150 si Waeeer und einer wässrigen Lösung von 17»9 Natriuanitrit in 60 el
Wasser hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisoh wird eine Stunde
bei 50C gerührt und anschliessend mit Äther extrahiert. Der
Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend
wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst und in die Lösung wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Ss erfolgt eine exotherme Reaktion»
und während der Chlorwasseretoffeinleitung wird das Reaktionsgemisch bei 70 bis 750C gehalten. Danaoh wird das Reaktionsgemisch noch 2 stunden stehengelassen. Nach den Abkühlen werden die (
ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, ait Vaseer gewasohen und
getrocknet· Waoh Ulikristallisation aus Äthanol werden farblose !Tadeln des 5-Methyl~>-phenylliidol~2~oarbo^äureäthyle»ter γοβ
f. 125 bis 1260C erhalten.
• 1 | 0 | 391 | H | k 3,01| | |
ber | • 1 | 77, | 53; | 6,13| | 5,01. |
β·ί | 77, | 6,041 | |||
009918/1897 '
Iin Oealeoh ame 2Sg5 g f~Jiiiai<iittt 95 el ktinsesKtsierter Sale
«ad 120 al faeaer wird WIs aar löewag erwärmt- «ad dean
unterhalb O0C abgekehlt· Das tasleck wirfi alt ©fcci? 'iUemsas von
16,5 g Hatriuamitrit im 30 »1 Wasser? feiesetst wa& kräftig ge~
rtthrt· Danach wirft iac Seslgefe, mit Iäc» es'tfeiasiGE'te Der
extrakt wird-tth&r letriMEfÄlDat getEQeloaet ?m€ sigo
eingedampft· Der ilig· BftGkfrtond wisÄ ia HOO öl tr
Äthanol aufgenoamea« Da file Meuaag πίτα 5ö I34®atGa trockoaee
Oblorwaeeeretoffgae eingeleitete Wafer g©Ieg©srftl£©iten
hält mm die' Teiiperatui? * bei 70 bie. 75-0O. .laaa©ti
tidnegenieeli 2 Standen etebeageiftsseB® asselUdesend in Sie abgekühlt,
die auBgeeolKledenen Erietalle weriea abfiltriert^ mit
Äthanol und Wasser gewaaehen*uiid. getrocknet· Baoh .Dnkrietallleatlott
aus Ethanol erhält aan fnifÄo» ladelB €@a 5-Methos:y~3-»
phenylindol^-carbonsäareätiQrlesfess τοβ ?· 120 Me 1210C9
0 " R ■■■.'» - "
C18H17O5Hy ber.i 73,2O| S,8Öj 4,74|
gef.t 73,071 5,6li 4,50·
IR-AbeorptloneepektruBi ν ^affiÄ 3270, 1655, 1600, 1530 onT1·
Die naohetehend genannten Verbindungen werden In tthnlioher Welse
hergeBtellti
5<-Nethyl«*3-tfhenyllndol-2->Qarbonelltireffietharl->
und *tert.-butyl*
ester,
5-TrlfluorBethyl-, 5-Methyliulfonyl-, 5-Ithyleulfonyl-,
9-Dlaethylauino- und 5-Dilttliylaeitto-3-ph«nyllndol-2~oarboniättre-
»thylester,
5-Mcthyl-, 5*Methoxar-t 5-Triflucre#thyl- und S-Hithyliulfonyi-
001118/1897
BAD ORIGINAL
3~ (o-fluor phenyl )-indol-2-carbonsäureäthylester,
5-Methoxy- und S-Dloethylaiaiao-i-io-ohlorplienylJ-indol
bonsäureäthylester,
5-BrQ».-6-m«1:hoxy-3-piienyllndol-2~carboneiureäthyleater und
Beispiel 10 ·>
. .
Sine Suspension von 1,2 g Vatriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung ron 14, T £ 3-Phenyl~5-*aethoxyindole
2~oarbonBäureäthylester in 4-0 ml Dimethylformamid versetet. Das
Gemisch wird eine Stunde bei 20 G gerührt und anachlieeeend mit "
8 g Methyl^odid vereetst, Daa Reaktionegemisch wird weitere 5
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, ansehlieeeend in Waseer gegossen und mit Äther extrahierte Die organische Lösung wird mit
Wasser gewaschen und mit latriumsulfat getrocknetο Bas Lösungsmittel
wird ataestilliert. Ee hinterbleibt ein öliges Produkt,
das aus einem Gemisch von Äthanol und Hexan umkristallisiert wird· Auebeute H96 g l-Kethyl-3-pbenyl-5--aethoxyindol-2-oarbon~
o
säureäthyleeter ve« f· 45 bis 50 C.
säureäthyleeter ve« f· 45 bis 50 C.
Beispiel 11 ^
Sine Suspension von 1,2 g Hatriuehydrid in 10 ml Dimethylformamid
wird mit einer Lösung von 13,9 g 7*-Bisayl"-5-Hiethvlindol-2-oarbonsäureäthylester
in 40 al Dimethylformamid versetzt. Da·
Geaisoh wird eine Stunde bei Baumtemperatur gerührt und ansoitliessend
mit 8 g Methyljodid versetzt. Bas Reaktionagemiaoh
wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt· anechlies-8end
in Wasser eingegoeeen und mit Ither extrahiert· Der Ätherextrakt
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge-
00981971897
Danaesh wird äas Msuagsmittel ais-d@stilliert«· Ber ölige
Rtietetaad wird a«a einem Cteoieoh ¥on Itteaal und Eexaa um— .
kristallisierte Ausbeute 1O88 g !»S-Diiaethjl-^piienylinöol-gearbüneäureäthyXester
vom P* 48. bis 520C e-
BIe nachstehend genannten Verbindungen werden in Unlieber Weise
hergestellt% . - " .
1 n 5-Dia©tli3rl^3~paenyliadol-2«»earboiieäuremeÄyl@st@r j -
^ l-lethyl«5»ätayXsulf©nyl-3 S
l-Bethyl-5-diäthylaffiino-3-phenyliiadOl«2°oarboiisäMreätliyl®ster9
und l-Methyl-5«methylsulfonyl-'S-C o-fXuörpheayl )rlndeX-»2*eftrbon~
öäureäthyleater9
l-Methyl-S'-ittethoxy- und l-»Hethyl«>5-diäaetiiyla!Btoo-»3-'Co'»ehlor~-
phenyl )«-iÄdol~2~oarTbonsäureäthylesterr
brom-e-metho^indol^-earbons&ureäthylesteiri,
•9 X-Kethyl-S-methoacy-* X-Äe<öyrX-6-(oder.8)HPi*thcay-
1,5-Dimethyl-p l-Methyl-SHaethoxy- und
amino«3-*( o-chlorphenyl )~i»dol-2-oarboneäiire a 1,5-Dimethyl-, 1-Methyl-5-aethoxy-, l-Methy 1-S und l~Methyl-5-»ethylBulfonyl*3-( o*flu
aäure und l~
amino«3-*( o-chlorphenyl )~i»dol-2-oarboneäiire a 1,5-Dimethyl-, 1-Methyl-5-aethoxy-, l-Methy 1-S und l~Methyl-5-»ethylBulfonyl*3-( o*flu
aäure und l~
00 9819/1897
1811-83*
, 7,6 g Hatriumhjdroxyd und 250 Bl Ithanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitst. lach des Abkehlen auf 0 0 werden die
ausgeschiedenen Kristalls abfiltriert, in 120 si Wasser gelöst
und mit 7 ml konsentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete
Fällung wird abfiltriert, Bit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 16,5 g 5-Methoxy-3-phenylindol-2-oarbonsäure als weiss*
Kristalle tob 7* 2150O (Zersetzung)· Vaoh Uekristallieation aus
wässriges Aceton schallst das Produkt bei 2180O unter Zersetzung* :-
Ber» s
0 | 4 | ,90|. | 5 | I |
71,9Oi | 4 | ,73? | 5 | ,241 |
71,66; | ,18. | |||
Ein Gealsoh aus 20 g S-Methyl-J-phenylindol^-carbonsilureäthylester, 18,1 g Kallushydroxrd und 250 si Ithanol wird 2 Stunden
unter Rückfluss erhitst, danach wird das Lösungsmittel abdestlllitrt, der Rückstand in 150 si Wasser auf genossen und
unter Kühlung sit Salseäure angesäuert. Sie gebildeten Kristalle
werden abfiltriert, sit Wasser gewaschen und getrocknet. Ss werden in quantltatlTsr Ausbeute S-Methyl^-phenylindol^-
oarbonsäure erhalten, die naoh üakristallisation aus wässriges
Aceton In farblosen fädeln tob f. 2270O (Ssrsstsung)
schallst.
Q H *
gef.i 76,7o| 5,06f 5,W.
009810/1887
hergestellt« . . ' " ■ ■'■■'■, - -. ' - ■
2-oarbonsfture, ,
5»Methylsulfonyl-5-C o-fluorpheayl |*»inäol«-2«oarbeiieäure f
earbonsäure»
Beispiel U
.Bin Gemisoh aus. IB g
' 59,5 S Thionylchlorid wird eine;Stund·.': unter* lüekflues
,:Naoh beendeter Umsetzung wird Ilbersohtssigee Thionyl chloric
unter verslnderteB Druck abdestilXiert und der Rückstand in wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert» In die Suspension wird
2 Stunden Aaaonlakgae unter Biekühlung und Rühren eingeleitet·
". Danach wird das Reaktionsgemiseh nooh 15 Stunden unter Siekühlung gerührt» ansohXiessend abfiltriert und das Filtrat
unter verminderte» Druck su einen Syrup eingedampft, der nach
Zugabe von Xther kristaXlisiert· BIe Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 15 g 5-Methyl~5-ph«nylindol~2-oarboxaald·
f. aaoh UakrlstalXisatlon aus wttssrigem Aceton 222 bis 2230O0
0 H I ber.t 76,78t 5»64s XX,X9|
gef.ι 76,56j 5t44i 10,95·
009818/1897 ' ·· BAD °RIQINAL
IR-Absorptionsapektrum; τ *£*!** fin 343O9 3150 (breit), 1660,
1590 esT1·
Sin Gemisch aus 16 g 5-Kethoxy-3-phenylindol-2-carboneäurev
20 ml Benzol und 21,4 g Thionylchlorid wird 1 1/2 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Danach werden das Lösungsmittel und Überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdeetilliert.
Der Rückstand wird mit 100 ml wasserfreiem Äther sowie 350 ml
Tetrahydrofuran versetzt, und in das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiakühlung Ammoniakgas eingeleitet« Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und anschliessend filtriert» Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt» Hierbei fallen 11,5 g 5-Methoxy-3-phenylindol-»2'
c ar boramid vom ?· 180 bis 1920C an»
IR-Aheorptioasspektrum ν ^***1** 3420, 3150 (breit) 1650,
1580
BIe nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise
hergestellt!
6-(oder 8)-Hethoxy-, 5-Irifluormethyl-, 5-Methylsulfonyl-,
5-Äthylsulfonyl-» 5-Dimethylamino«, 5-Diäthylamino- und
5-Piperidino-3-pheny1indol-2-earboxaaid,
5-Methyl-, 5-Äethoxy- und 5-Dimethylamino-*3-(o-chlorphenyl)-
indol-2-carboxamid,
5-rKethyl-, S-üetäioacy-, 5-Trifluormethyl- und 5-Methylsulfonyl-
3- ( o-fluorphenyl )-lndol~2-oarboxamid 9
lP5-Dimethyl~9 l-Methyl-S-trifluormethyl-, l-^lethyl-S-methoacy-,
009819/18 97
l-ÄthylHJ-aethylsulfonyl«, l-
l-Methyl-5~äthylsulfonyl« und l«Methyl-5-trifluormetfayl-3-
phenylindol~2~carboxamid,
l~Methyl~5~trifluormethyl- und l-Methyl-5~»ethylsulfonyl-3-·
(o~fluorphenyl)-indol-2-earboxamid,
l~Methyl-5«dimethylamino«-3-(o~chlorphenyl)- und
-3~( o-trif luormethyl )-indol~2°K-arboxamid „·■
596-Dimethyl~s 5f6~Diraethoxy-,, 5~Chlor<»7~iaethyl-~ und 5~Methyl
5-Methyl-3-(p-tolyl)-p 5~Methyl^3-(p~methoxyphenyl)<- und
5ÄMethyl-3«-(p-nitrophenyl )-lndol«=2«carboxaiiiide
Eine Suspension von 0,2$ g Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 2,5 g 5-Methyl~3-phenylindol-2-earboxamid in 30 ml Dimethylformamid versetzt, eine Stunde bei
Raumtemperatur gerührt und anschlieaaend mit 2 g MethylJjiodid
versetzt« Das Heaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 40 C gerührtp
anschliessend in Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet., Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Es wird l,5~Mmethyl-3-phenylindol-2~carboxamid vom P. 188 bis
1910C erhalten.
Eine Suspension von 0,25 g Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 2,6 g 5-Methoxy~3-phenylindol-2-oarboxamid in 30 ml Dimethylformamid versetzt. Das Oemiaoh
wird eine Stunde bei 200C gerührtp ansohliessend mit 2 g Methyl-
0098 19/1897
1311831
jodid versetzt und 6 Stunden bei 300O gerührt. Das erhaltene
Gemisch wird in Wasser eingegossen und mit ChIorοfor« extrahiert, Die Chloroformlusung wird mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol uakristsllisiert·
£s wird 5-Methoxy-l-methyl-3-phenylindol-2-oarboxa«id rom
F* 152 bis 1550C erhalten.
Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise
hergestelltt
l-Methyl-S-trifluormethyl-p l-Methyl-5-«ethoxy-0 l-Xthyl-5-
methylsulfonyl-, l-Methyl-5-methylsulfonyl«, l-Methyl-5-äthyl-
sulfonyl- und l-Methyl~5-trifluorraethyl-3-phenylindol-2-
oarboxamid,
l-Methyl-5-trifluormethyl- und
1-Methyl-5-aethylsulfonyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-oarboxanid
und 1-Me thyl-5-dimethylamino-3-(o-ohlorphenyl)-indol-2-carbox-
Beispiel 18
λ
10 g Phoephoroxyohlorid wird 15 Minuten unter Hückfluss gekooht·
getrocknet. Es werden 1,6 g 5-Methyl-3-phenylindol-2-oarboni
tril tob ?. 194 bis 1970C erhalten.
Baispiel 19
'" '^9319/1897 m ■
BAD ORIGINAL
Danaöh wird das Gemisdh mit Eia abgekühlt, die auegesehiedenen-Kristalle
werden abfiltriertf mit Eiswasser gewaaöhen und. ge~
trocknet. Ausbeute 1,5 g 5~Meth03cy~3~phenyli-ndoX™2=>earbonitril
vom Fo 184 bis 1880C2 , '
Die nachstehend genannten Verbindungen werden in- ähnlicher Weise
hergestellt;
und
p 5-Me.thoxy- imd S
indol»2«carbonitrilj
indol»2«carbonitrilj
5=>Methyl-=(, 5-»Meihoxy<=e S^Trifluormethyl= und 5^Me thy I sulfonyl =
3- {o-f luorphenyl )=j idol=»2«=oarbonitril,
1-Methyl-5-trifluormethyl- 9 1-Methyl-5*uietho3cy·= „
methylaulfonyl*-, l-Methyl-S^äthylsüifonyl·=· und l
trif luorme thy l«-3e=phenylindol-2=carbohifril P
l~Methyl°5"trifluormethyl<=>
und l~Methyl'->5~raethylsulfonyl-3'
(o«f luorphenyl )«indol=»2»öarbonitril ?
l~Methyl»5~dimethylaQiino-3OT(o<~«falorphenyl)~' und »3« (o-trif luormethyl )«indol-=2-öarbonitril β 5,6-Dimethyl-j 5P6-1)i!netlioxy-p 5-C3b.lor«7~niethyl~ und
l~Methyl»5~dimethylaQiino-3OT(o<~«falorphenyl)~' und »3« (o-trif luormethyl )«indol-=2-öarbonitril β 5,6-Dimethyl-j 5P6-1)i!netlioxy-p 5-C3b.lor«7~niethyl~ und
5«Methyl~3-{p-toXyl)»?'S-Methyl-J-(p-methoxyphenyl)
5«Methyl«-3-(p-nitrophenyl)»indol«2«carbonitril«
Ein öemiBchaua 0,9 g S-Methyl^-phwyltoaol-Sp
7 ml Aceton und O„7 ml 70 ^iger" Kalilauge wird/0f7 ml Dimethyl
00981 j/.I8if - ' " ■' - --
SAD
-«- 181183t
sulfat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt« Danach
wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand mit Wasser versetzt, die ausgeschiedenen Kristall· werden abfiltriert, mit Waeser gewaschen und getrocknet« Es wird
das l^^imetnyl^-phenylindol^-carljonitril vom P· 120 bis
128°C erhalten·
Ein Gemisch aus I3O g 5-Methoxy-3~phenylindol-2--oarbonitril,
10 ml Aceton und 0{8 ml 70 jS-lger Kalilauge wird mit 0,8 ml
Dimethylsulfat.versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Aceton unter vermindertem Druck abdeβtilliert„ der Huckstand mit Wasser versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Ee wird das 5-Methoxy-l-»methyl-5-phLenylindol~2-carbonitril vom BO 105 bis 110QC erhalten.
Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ahnlioher
Weise hergestellt»
l-Methyl-5-trifluormethyl-fl l-Methyl-S-methoxy-, l-lthyl-rj- |
met lylsulfonyl«-, .l-Methyl-5-«ethyleulfonyl-ff l-Methyl-5-
ttthyleulfonyl- und l-Methyl-S-trifluormethyl^-phenylindol-a-
carbonitril,
l-Methyl-5-trifluormetnyl- und
1-Methyl-5-aethyleulfonyl-3-{o-fluorphenyl)-indol-2-earbo
nitril,
l*iMe thyl-5-dime thylamino-3"( o-ohloruhenyl)- und
-3-(o-trifluormethyl)-indol-2-carbonitrile
009819/1897 - - - fc
BAD ORiGINAL
Eine Suspension von 8^ g Lithiumaluminiurahydrid in 400 ml wasserfreiem Äther wird anteilsweise mit 7 β 5-Methyl-3~phenylin«
d©l-2'~earboxamid versetztp und das Gemisch wird 4 Stunden unter
Rückfluss gekocht« Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid
durch Zugabe von Äthylacetat und wasserhaltigem Äther sowie anschliessend von Wasser versetztΛ Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit 50 ml 12 #->iger
Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ab«
filtriert und getrocknet. Es wird das 2-»Aminomethyl~5~methyl~3~
phenylindol^hydrochlorid erhalten^ Nach Umkristallisation aus
Äthanol schmelzen die farblosen Nadeln bei 2400C (Zersetzung).
Ein Gemisch aus 11„1 g Lithiumaluminiumhydrid, 400 ml wasser»
freiem Eetrahydrofuran und 9»7 g 5~Methoxy~3~phenylindol-2~·
carboxamid wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wir«! das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 130 ml Wasser versetzt» Das erhaltene
Gemisch wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Äthanol
gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch
eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Man
erhält 2»Aminomethyl-»5ceniethoxy~3~phenylindol~hydrochlorid vom
Po >300°Ce
BAD ORIGINAL
009819/1897
♦5 -
Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise
hergestellt:
6-(oder 4)~Methoxy~, 5~Brom-6~{oder 4)-Methoaey-, 5-Trifluorme
thyl~p 6-(oder 4)-Irifluormethyl-,. 5-Methylsulfonyl-, 5-Xthyl-
sulfonyl-t 5-Bimethylamino-, 5-Diäthylamino-und
5-Piperidlno-2«aminomethyl~3~phenylindol,
5-Methyl-, 5»Methoxy~ und 5-Atmetbylam:ino~2-ajninomethyl-3-
(o~chlorphenyl )«-indol,
5-Methyl-p 5i-Methoxy-P 5-Trifluoriaethyl-, 5-Methyleulfonyl- und
5-Dimethylamino-2-aminomethyl-»3-(o-fluorphenyl)-indol,
lt5~ßimethyl-, l-flethyl-5-methoxy-, !«Äthyl-5-methylsulfonyl-,
l»Methyl-5~methyl8ulfcmyl~7 l-Methyl-5-äthyleulfonyl- und
l-Methyl-5"»trifluormethyl-2-aminomethy1-3-phenylindol,
l~Methyl-5~trifluonaethyl<- und
l-Methyl-5-methylsulfonyl-2-»aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)«lndol,
l-Methyl-S-dimethylamino^-C o-chlorphenyl)- und
~3-( o-»trifluorine«thyl )~2-aminomethylindol,
5-Methyl-7~nitro-2-aminomethyl-3-»phenylindol,
5-Methyl-3-(p-tolyl)-, 5-^ethyl-3-(pHaethoxyphenyl)- und
5~MethyI-3~(p-nitrophenyl)-2~aminome-thylindol und deren
Eine Suspension von 2 g lithiumaluniniuinhydrid in 300 ml wasserfreiem Äther wird anteileweiee mit 3,5g 5~Methoxy-l-methyl-3-phenylindol-2-Garbonitril unter Rühren versetzt· Nach beendeter
Zugabe wird ä&B Gemißoh 4 Stunden unter Rüc&fluea gekocht,
»·*.·% Bis abgemalt «nd tropfe«weis» Mt Waastr ver-
BAD ORIGINAL
setzte Die Ätherlösung wird abgetrennts über Natriumaulfat getrocknet P und das Lösungsmittel wird abdeetilliert« Ea hinter»
bleiben 3*2 g 2~Minomethyl-5~methoxy-3-phQnylindol, Eine lösung
von 2~Aminomethyl-5-methoxy~l-methyl'»3-*phenylindol in Äther
wird mit 10 #-iger Salzsäure versetzt und durchgeschüttelt, Die
ausgeschiedenen Kristalle des Hydrochloride werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert« F0
>300°0»
Eine Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Äther
wird anteilsweise mit 3,6 g l,5~Dim©thyl-3-phenyXindol»-2«-carbonitril
unter Rühren versetzte Nach beendeter Zugab® wird das Ieaktionsgemisch
4 Stunden unter Rückfluss gekocht» daaaoh mit Eis abgekühlt und mit Wasser versetzt* Die Itherlöeung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und mit 10 jt-iger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt« Die aus«
geschiedenen Kristall® des Hydrochloride werden abfiltri®rte
P. 260 bis 2700O (Zersetzung)·
Di© nachstehend genannten Verbindungen werten in ähnlich®? Weis©
hergestellt:
6-(oder 4)-Methoxy-, 5-Brom-6-(oder 4)-methoxy-, 5-Trifluormethyl-j
6-(oder 4)-Irifluormethyl-l 5-Methylsulfonyl-, 5-Äthylsulfonyl-,
5-Dimethylamino-, 5-Diäthylamino- und 5-Piperidino™
2-aminomethyl-3~phenylindol,
5~Methyl-r 5-Methoxy- und 5-Dimethylamino-2-aminomethyl~3-(o-ohlorphenyl)-indol,
5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Trifluorfflethyl-p 5-Methylsulfonyl~ und
5-Diraethylamino-2«aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol 9-
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1-Methyl«5~methoxy-, l~A'thyl-5~methylsulfonyl-, l-Methyl-5-methylsulfonyl-9
l-Metbyl-5-äthyl8Ulfonyl-und
X«Me-thyl~5~tr i fluorine thyl^2-aminomethyl-3-phenylindol,
l~Methyl~5~trifluoraethyl- und
l~Methyl-5-methylsulf onyl~2-aminomethyl~3-( o-f luorphenyl)-indol,
l-=»Methyl»5~dimethylamino~3-(o-°ohlorplienyl)- und
»3-(o~trifluormethyl)=2~8Jainomethylindol9
5f6-Dimethyl~, 5,6~DjLmethoxy~, S-Chlor-T-methyl- und 5-Methyl-
5-Methyl~3-(p-tolyl)-f S-Methyl^-Cp-fliethoxyphenyl)- und λ
5-Me thyl«3-( p-nitrophenyl )-'2=aminofflethylindol ·
Bin Gemisch aus 1,0 g 2=Jtainoaetnyl-5Hnethyl-3-phenylindolhydrochlorid,
40 ml Bisessig und 25 al 30 ?£-iger Wasserstoffperoxydlöeung
wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach "beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird mit 10 ^iger Salzsäure extrahiert« der Salzsäureextrakt
mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht, die alkalische Löemg mit Äther'extrahiert, der Ätherextrakt über Natriumsul«
fat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert·
Es wird 7"-Methyl-5-phenyl«-l#3-dihydro-2H-l,4-bens50diazepin-2-on
vom F« 209 bis 2100C erhalten»
Sine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird unter
Kühlung tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3 g 2-Aminomethyl-3~phenyl-5Hnethylindol«"hydrochlorid
und 30 ml Eisessig
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gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
danach mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch
gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft-, Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Es wird das 7~*Methyl=5~phenyl~l, 3~dihydro~2H~
l?4-benzodiazepin-2ȟn vom 51. 210 bis 2110C erhalten*
Ein Gemisch aus 3 g 2=Aminomethyl~5Hnethoxy~l~methyl~3~phenyl~
™ indol-hydrochlorid und 30 ml Essigsäure wird tropfenweise mit
einer Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser
- bei 100O versetzt,, Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, danach in viel v/asser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die
Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert,
Bs wird das 7~Methoxy~l~methyl~5-phenyl-lf3-dihydro«2H~l,4~benzodiazepin~2~on
vom F» 112 bis 120^0 erhalten·
™ Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise
hergestallt:
8-Methoxy-, 8-Methoxy-7=»brom«\<, 6-(oder 8)-»Trifluormethyl·»»
7-Methylsulfonyl-P 7c-Dimethylamino~9 7-Diäthylamino- und
7-Piperidino~5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on,
7-Methoxy«-p 7~Methyl- und 7rpimethylamino-5«»(o~chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onp
7~Methyl-P 7-Methoxy-P 7-Methylsulfonyl«= und 7-Dirne thylamino-5-( o«f luorphenyl )~1 f 3-»dihydro-2H-l, 4-benzodia-2-onp
7~Methyl-P 7-Methoxy-P 7-Methylsulfonyl«= und 7-Dirne thylamino-5-( o«f luorphenyl )~1 f 3-»dihydro-2H-l, 4-benzodia-2-onp
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lp7~Dimet:hyl-, I-Methyl-T^niethoxy-, l-Äthyl-^-methylsulfonyl-,
l-Methyl-T-methylsulfonyl-y l-Metfayl-T-äthylsulfonyl- und
7~trifluormethyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H~l,4-l
und l~Methyl-7-methylsulfonyl-»5-(o°f
luorphenyl )-l, 3-dihydro-»2H«l»4-1)8ηζοα1βζβρ1η-2-οη,
l~Methyl~7~dimethylamino~5-(o-chlorphenyl)- und
-5» (o^trif luorme thy). )·=-! f 3=dihydro~2H~l 9 4-benzodiazepin~2-on,
und
, 4~benaodiazepin-2-onf
)->f 7~Methyl«-5-(p~methoxypiienyl)- und
7<»Methyl<»5™(p-nii;rophenyl )-l, 3~dihydro-2H-l 9 4*-benzodiaaepin-2-on,
Claims (1)
- "50T 1*11831P a 1? e a t "a_, η s .ρ r ü eheIo Verfahren isur Herstellung von Bensodiasepinen der allge* meinen Formel(Din aer R ein V/aas.erstoffatom oder einen Alkylrest mil; 1 bis 41
Kohl ens toff at omen, R einen Alkyl-=, Alkoxy- oder Halugsnal?xylrest mit 1 "bis 4 .Sohlenstoffatomen,, einen AlkyXaiiifonylrest mit, 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit! biso Kohlenstoffatomen^ oder eine Piperidinogruppe, H"1" ein Wasserstoff= oder Kalogsnatom, einen Allcyl-»,. Alkoxy·=· oder Halogenalky-lrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hitrogruppa und R^ ei.n Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-? Alkoxy«= odsr Halogenalkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salzen» dadurch .gekennzeichnet,* dass man ein 2-Aminometbylihdol der allgemeinen FormelCH2EIH212 3·in der Rj Rp R und "B, dl<s vorstehende Bedeutung ha"bönt." oda:vdeaaen SaIs mit einem Oxyaatloasiiiittel "behandalt imd · g©ßö"bssisn- ■ a dio erhaltene "VerMndimg üUEOh.ütoeetaung mit siner Säur:, y■■"'■■.-·.;- BAD ORIGINAL. ■-■ 51ein Sals überführt* -2β Verfahren nach Anspruch Xt ά adu r c Ji gekenn-2 e ί ο h η e t1, dass man ein ΙηάοΙ-2-carbonitril der allgemeinen Formel(XX)7 2 v)in der R5 ±t*v R und S die in-Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben- gegebenenfalls nach der Alkylierung in l-Stellung^ zum 2<=AminGin©-feiiyllndol der allgemeinen Formel II reduaiert ^uid diese verbindung oder deren SaIs aiit einem Oxydationsmittel behandelte5 ο Yerfahren nach Anspruch 1 und 29 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indoi«=2~carboxaiaid der allgemeinen jpcrmel(X)1 2 *?J-n der R, R .P R tind 1Br die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben« gegebenenfalls nach der Alkylierung in der !«-Sts sr^hitsätj. das erhaltene Indol^^ea'ibonitril der 3?r;7.iaeJ Ί1 aum 2-Aminomethylindol der allgemeinen iPormei IX .^2-Aminomethylindol der allgemeinen iP 00981S/1897BAD ORIGINALdiisiert \νιά diese Verbindung .'oder,,der en Sals mit. einem tionsmittel behandelte · '· · ' '4 β Verfahren nach Anspruch l'y dadurch g e k e η η « ss e i c hn e tf daes man ©in Indol»2"Carbon8äure-(thio)-amid der allgemeinen Formel(XIII)R W ·1 2 "5 'in. der Rr R1, R und R"^ die in Anspruch i angegebene Bedeutung haben νιχιάSauerstoff- oder Schwefelatom istP gegebsnenalls nach der Alkylierung in der !-Stellung a aura-2~Aininome'thyl·= indol der allgemeinen Formel ΪΪ rediisiert und dieae Yerbindung oder deren Sal2 mit einem Oxydationsmit'tel behandelt, '5 ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet^ dass man eine Indoi-2-earbonsäure dar allgemeinen Formel(VIIIb) .in der R1. R ? R und R^ die la Anspruch 1 angegebene Bedeutung habenr .oder deren reaktionsfEiliges Beriv^i; mit Ammoniak gegegebenenfalle in der !«'Stellung allcyliertf-da«-ci·-0098 te/1897 - .: BAD ORiGiMALhai tens Indol-2=--oarboxaniid der allgemeinen Formel X erhitzt p das erhaltene Indol=2=-carbcnitr;Li der allgemeinen iOrmel XI gum 2~As£ncmGthylindol. der allgemeinen Formel II reduziert· und die-"se Verbindung oder deren Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt.6 e Verfahren naeh Anspruch· 1? dadurch gefeenn·» s e 1 c h η e tp dass man eine lndol-2-»carbonsäur3 der allgemeinen Formel(VIIIb)COOH12 3In der R0 Rj H und Ir die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben« gegebenenfalls in der !«-Stellung alkylierfe und an« schliessend halogeniert, das erhaltene Indol-2-carbansäurehaloge» nid der allgaraeinen Formel-Hai\ 2 3in der H3 R * *R und R die vorotohende Bedeutung haben und Hai1.ein Halogenatom ist, mit AmnKmiaic kondensiert» das erhaltenea der allgemeinen Formel' BAD ORIGINAL[X)tsne Jndol-2-narbonitril der allgemeinen Formel XI sum 2«Α$ηΐηο· Bisthylindol dex* allgemeinen Formel II hydriert und diese Vex^™ bindung oder deren SaIs mit einem Oxydationsmittel "behandelte7ο Verfahren naeh Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet? dasö man einen Indol~2°öarboiisäureester der allgemeinen Formel ·(VIIIö)1 ' 2
H1 2 "5
in der R3 R ?■ H und R die in Anspruch 1 aage^efeeae Bedeutung6
haben und R Q±n■ AUsjlrQSt mit 1 *ie 4 Kohlenatoffatomen ist, gegebenenfalls naeh der Alkylierung in der l-Stellung^ in eine Indol«>2-carbon3äure„ der allgemeinen Formel^GOOH18 ft-BAD ORIGINALtp diese YerMndung oder deren reaktionsfähiges Derivat mil; Ammoniak sur Umsetsung bringt» gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit Phosphor(V}-sulfid "behandelt s das erhaltene Xndol»2=carbonsäure~(thio }«=asid der allgemeinen Foam el(XIII)12 "5
■in eier RP R c R 7-*nd ~Br die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und V/ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist? zum "2-Amino« methylindol der allgemeinen Formel II reduslert und diese Verbindung oder deren Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt.S0 Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekenn«« ι e ί c h η e tf i dass man einen Indol-2-earbonsäureester der allgemeinen Formel(VIIIe)COOR'12 "5in der Rf H „ R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutunghaben und R ein Allcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist., gegebenönfalls in der !»Stellung allcyliert und in die Indol-2-carbonsäure "der allgemeinen Formel009819/1897BAD ORIGINAL5 δ■mi 83 tCVIIIb)ymv/andsltj. diese Verbindung mit einem Halogenierungsniittel be<handelt, das erhaltene Indol~2~oarüonsäurehalogenid der allge* ■maijien Formelmit Ammoniak koaasnsier"i; t_ das erhaltene Indol=2-earbo2camld der allgemeinen Poraiel(X)sun 2~AffiInoniethylindol~Deriva1; der allgemeinen Formel ΪΙ alert und diese Verbindung oder deren SaIa mit einem Oxj tionsmittel behandelt, '9.1 Verfahren nach Anspruch'. 1, d a d u r c h . g e ic e η n 3 & i 'ebne ΐ, dass man ein
dsr allgemeinen Formol .009818/1897BADR*(XY)In der E ein Wasserstoffatom oder einen Alkylreat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ die. in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hatP mit einem Phenylhydrasin~Derivat der allgemeinenFc-rmel . '»2TiCm)/Σ^-ndensiertp fiaa erhaltene Xadol^-öarbonsäure-Derivat der meinen Formel(VIII)QQBT2-agebenenfalls- in der !-Stellung alkyliert und gegebenenfalls in die Indol^-carboneäure der allgemeinen Formel(VIIIb)COOHj diese "Verbindung oder deren reaktionsfähiges .Deriva' rait Ammoniak kondensiertf gegebenenfalls das erhaltene Carfcoasäureaoiid durch Umsetzung mi"fc Phosphor{V)-sulfid in ein Indol "."?·■009810/1007BAD ORIGINALcarbonsäure·^ thio)~amid der allgemeinen Formel(XIII)■.anwandelt,, in der VJ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, das erhaltene IndoX^-carbonsäure^DeriTat der allgemeinen Formel XIlI zum 2~Aminomethylindoi der allgemeinen Formel 11 reduziert und diese Verbindung, oder deren Salüs mit einem Oxydationsmittel behandelt»lO ο Verfahren nach · Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pliei
der allgemeinen Formel// \V~ OHoCOCOOR4 (XV)* · in der R Gin Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 3. bis -:- Kohlenstoffatomen bedeutet und Jp die in Anspruch 1 angegebene ' Bedeutung hat» mit einem I'henylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formelί-η der R9 Έ?" und H2 ^Q i» Anspruch 1 angegebene BedeirVimg fcsbor. ■ kondeneierii, das erhaltene Indol-S^carbonsaure-Derb/at das.· gtl!gemeinen Formel ^008818/1897 ."bad oR,g,Nal181183t(VIII)-iS in der 1-Stellung alkyliert und in eine Iadol-2«carbonsäure der allgemeinen Formel(VIIIl))COOH\'.-av;andeIt- ( diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat m:V!; Äinmoniak Icondonsiertp das erlialtene Indol~2-cari>o:iamid-Deri'= vat der allgemeinen Formeldurch Järhi/csen in das Indol-2-carbonitril der al3.gemeinen 3 XX überfuhr'!?, diese Verbindung zum 2~Aminose'Sliyliiadol der allere···» rx-inen Formal IX hydrier·?; und diese Verbindung oder deren ScC.x Eilt einem Oxydatioiisinitte3. behandelt.β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenne i c h η e %,. dass man einen r.y
dör allgenisinen !Permsλ009819/1897^ ORIGINALR^COCHOOOR1 CEU(YX)tn der R einen Alkylres-t mit. 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen und R einen Alky Ir sat mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und R-^ die in Anspruch. 1 angegebene Bedey.t.ung hat f mit einem Benaoldiasoniiirasala der allgemeinen l?oriaelrtt. dsn erhaltenen liidol-2-uarbonsäureester der'sllge*meinen Formal(VIIXa)gegebenenfalls in der !»Stellung alkyliert und in eine ϊηάοΙ-2-carbonsäure der allgemeinen formel(VIIIb.)-i\>:·erführt;,, diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges 'Da mit. Ammoniak kondensiert und das erhaltene Säureamid gegebenen-0098 19/1897BAD ORfGfisjALfalls durclx Usisetanng mit 3?hoephor(7)-"Sulfid in ein .Iadol-2—u-ar-" bsn£äure"(i;}iio}~anid der allgemeinen 'JTcrmelRWÜberführt* in der«? V/ ein·-Sauerstoff— oder Schwefelatom bedeutet, <li esa "verbindung gsgetoiuienfalXs in der !»Stellung, allcyliert.v-.r-iö. T-im 2~.^iiincinai;laylinaol der allgemeinen Formel XI reduziert . uiid diese Verbindung oder-deren SaIa rait einem OxydaticnsmittölV.:, Verfahren nach Anspruch lr dadurch g e k e η η .zeichnet» dass man ■ eHBsii2yl~ß~lietocarbon3äurees1 der allgemeinen FormelR5COCHCOOR6 I
CHo *(VI)i'h der R5 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R einen Ailcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und RJ ils in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Benzoldia$5cniumsalz der allgemeinen Formel(ν)009810/18BAD ORIGINAL12'
in der R und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom iatP kondensiert, den erhaltenen Indol-2·=· carbonsäureester der allgemeinen Formel(Villa)gegebenenfalls in der !^Stellung alkyliei* wnä. gegefeenenfallB eins 3Indol«=>2«carbonsäure der al3.gemsinen Formel(VIIIb)COOHüberführt, diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat mit Ammoniak kondensiert, das erhaltene Indol-2*-carboxamid der allgemeinen Formel'JrRO
Indql*2««carbunitril der allgemeinen Formel(X)009819/1857BAD ORIGINAL(XI)-ON -I
R■i'iiydravisiert r diese Verbindung zum 2-Aminomethylindol der allgemeinen itoinel Il hydriert und diese Verbindung oder deren SaIs ' mit einem Oxydationsmittel behandelt.3,3 c· Verfaliren nach Anspruch 1? .dadurch gekennsöichiietf .dass man ein Phenylbrenztraubensäure-Derivat der allgemeinen FormelH5 ■■ ·' - .rk '
(/M-CH9-GO-COOR4 (XV)t?K der R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R Gia. Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet? mit einem Phenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel"" v<r^_.MJH · · (III)•j 2
in eier R5 R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung habenρ kondensiert> das erhaltene Phenylhydraaon-Derivat der aJl&emelnen Formel00 98 1'Q/ 1 8 9,7: * BAD ORIGINAL•Ν - N = C τ COOR
R CH9(T-II)gegebenenfalls H-alkyliert und in ein Indol~2»--carbonsäure~>Deri'=YaI; der allgemeinen formel · ■(Till)'fc, diese .Verbindimg gegebenenfalls in der !-»Stellung alkyliert und gegebenenfalls in die Indol-2<=Oarbonsäure der all= gemeinen Formel(VIIIb)COOH•verwandeltt diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat mit Ammoniak kondensiert und gegebenenfalls duroh Umsetzung mit Phosphor(V)-SuIfid zum Indol^^earbonsäure^CtiiioJ-aniid der allgemeinen FormelBAD ORIGINAL009819/189765- I81183II
RWyerv/andelt - in der. W ein Sauerstoff-' oder Schwefelatom ist, diese Verbindung zum 2-"AminoEieth3rlindoi der allgemeinen .Formel II reduziert und diese Verbindung od^r deren Salz mit einem Qxydationsiaittel behandelt.,14« Verfahren nach Anspruch lf dadurch ge kenn- *zeichnet, dass man ein Phenylbrenstraubensäure-Derivat der allgemeinen Formel IVE3(IV )1·λ der R die in Anspruch X angegebene Bedeutung hat und Ή. ein v/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutetf mit einem Pnenylhydraain-Derivat der allgemeinen FormelH212in der R? R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben c kondensiert, das erhaltene Phenylhydrazon-Derivat der all gemeinen Porrael00 9819/1897 6AD or.gikalδδα-= O - COOR^R-(VII)gegebenenfalls nach !^Alkylierung in ein IndoX«-2=carbonsäure->De·" rivat der allgemeinen Formel/JR-(VIII)umwandeln t diese Verbindung gegebenenfalls in eine Indol-=2»car« ■bonsäure der allgemeinen Formel00Η(VIIIIs)überführt, diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Indol-2-carboxamid der allgemeinen Formel(X)BAD ORIGINAL009819/1897überführt v.nd diese Yerbinciung aum Indol~2~carbonitril der all· ge ras inen Formel(XI)das erhaltene Indol-2-carbonitril sum 2-Aiaino~· Eie-thylindol der allgemeinen Formel II hydriert und diese Verbindung oder deren SaIa mit einem Oxydationsmittel behandelt. ™15c Verfahren nach Anspruch. 1? dadurch- gekennzeichnet, dae-j man ein Benzolöiazoniumsalz der allgemeinen Formel■f.ft·~~ Ho+-Y* (ν)ϊπ der R"*" mid R die in Anspruch! angegebene Bedeutung haben i'.nd Y ein Kalogenatom istP mit einem 6^-Benzyl«ß-ketocarbonsäure= ester der allgemeinen FormelR5OOCHCOOR6 I CH.(VI)i-.ü, der Ry die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R^ und R° Alkylroste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sindp kondensiort, das erhaltene Phenylhydrason dor allgemeinen Formel00 98 19/.18 97BAD ORIGINAL- COORCI
CH(VIXa)gegebenenfalls ll-alifcyliört und in einen Indoi-2-oarbonsättreesterder allgemeinen Formel(Villa)verwandelt ι, diese Verbindung gegebenenfalls in der l*>St ellung alkyliert und in eine I.ndol-»2~carbonsäure der allgemeinen Formel(VIIIb)• überführt P diese Verbindung oder deren reaktionsfähige! SaIs durch Umsei; sung mit Ammoniak in das Säureamid verwandeltf gegebenenfalls diese Verbindung durch Umsetzung mit Phosphor^}-= sulfid in ein Indol^-earbQnsaure^ithioJ-amid der allgemeinenFormel · ., ·(XIII)BAD ORIGINAL0 0 9 8 1■ · -69- ■ 181183tumwandelt, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, die . erhaltene Verbindung zum 2-Aminoiaethylindol der allgemeinen Formel II reduziert und diese Verbindung oder deren Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt.'16 o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-* zeichnet, dass man ein Benzoldiazoniumsalz der allgemeinen FormelR2 ·. ·■· ■In der H und R*" die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Halogenatom istP mit einem r/'-Bensyl-ß-ketocarbonsäureester derallgemeinen Formel " . .R5COCHCOOR6
CH23 5in. der Br die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R und R Alkylreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen sind, kondensiert, das erhaltene Phenylhydrazon-Derivat der allgemeinen FormelN-H=C- COOR6 (VIIa)BAD ORiGiNAL009819/1897gegebenenfalls K-al
der allgemeinent·· imd la einen Ixidol~2~earbon!3äiireeQi;er(YlHa)ü'üsrfüiirtp diese Verbindung gegebenenfalls in der !-»Stellung allcylieri; und in die Indol«2~eai*bonsäure der ^allgemeinen FormelGOOH(VIIIb)ÜToerführtP diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Indol-2-Oarboxamid der meinen Formel• (χ)f das erhaltene Indol*»2~carbo2saraid zum Indol-2-earboaitril der allgemeinen Pormol . .(XI)O09§19/1897dehydratiBiert; das Indol~2-carbonitril zum 2~Aminomethylindol der allgemeinen Formel II hydriert und die erhaltene Verbindung oder deren Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt»0098 19/1897
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