DE1811831A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren Salzen - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY *

8 MÖNCHEN 23 · S I EG ESST RASSE 26 ■ TELEFON 348087 · TELEGR AM M-ADR ESSE: IN VENT/M ONC HEN

29. Nov. 1968

U₀Zo; D 918 (Vo/kä)
POS - 15 844

SUMITOMO CHEMIOAI-GOmPANY₅ LID_os, Osaka, ,Japari

¹¹ Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen und ihren

Salzen "

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I

3- .

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,, R einen Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen oder eine Piperidinogruppe, R ein Vasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine iJitrogruppe und R-^ ein

009819/,1897

POSTSCHECKKONTI MQHQHiK im» · JIANXKONTOi 03UTiCHI BANK A, O MONCHIN, LIOfOLOtTR. M, KTO. NR. ΜΛ·7Μ _ _L

BAD ORIGINAL

Wasserstoff«· oder Halogenatom oder einen Alkyl-_S Alkoxy- oder Halogenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Salzen« · ^:

Bekanntlich sind die Benzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel I wertvolle Arzneimittel, die als Tranquilizer, Muskel-. Spaemolytika und Hypnotika verwendet werden.

Ea sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine bekannt. So erhält man sie z.B. durch!Umsetzung eines P 2-Aminobenzophenon~Derivats mit Glycin-hydrochlorid oder Glycin~ äthylester; vgl» deutsche Patentschrift 1 145 626„ Benzodiazepine werden auch hergestellt durch Umsetzung eines Chloraeetamidobenzophenons mit Ammoniak; vgl« L,H₀ Sternbach et al»,

Journal of Organic Chemistry. Band 27,/(19δ2) und deutsche Pa-

töntschrift 1 136 709..

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues und wirtschaftlicheres . Verfahren zur Herstellung der Benzodiazepine der vorstehenden ' allgemeinen Formel X zur Verfügung zu stellen, das glatt und in "'. hoher Ausbeute verläuft·

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren aur Herstelling der Benzodiazepin-JDerivate der allgemeinen Formel I, das dadurcn gekennzeichnet ist_p dass man.-ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formal II '

(II)

BAD ORiQiNAL

-3- 181183t

12 5

in der R, R ₉ R und R die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt·

Es ist überraschend, dass man nach dem erfindungsgemässen Verfahren, ausgehend von einer Indolverbindung,den 5-gliedrigen Ring zu einem 7-gliedrigen Ring erweitern kann. Bine derartige Ringerweiterung ist bisher in der Literatur nicht beschrieben*

Sie im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2~i.minomethylindole der allgemeinen Formel Il sind neue Verbindungen_p die sich in einfacher Weise, z.B. durch Hydrierung der entsprechenden Indole 2-carbonitrile herstellen lasseh. Auch die Indol-2-carbonitrile sind neue Verbindungen, die sich z.B„ durch Amidierung der freien Indol-2*>carbonsäuren und ansehliessende Dehydratisierung der SMureamide herstellen lassen. Auch die Indol-2-carbonsäuren sind neue Verbindungen, die a.B_e aus einem ■■■■, Benzoldiazoniumealz und einem ot-Beneyl-ß-ketocarbonsäureeeter hergestellt werden.

Sämtliche vorgenannten Verbindungen können glatt und in hoher Ausbeute erhalten werden«» Somit ist das Verfahren der Erfindung besonders wertvoll zur technischen Herstellung der Benzodiazepines Das Verfahren der Erfindung wird durch das nachstehende ReaJctionsschema A erläutert.

009819/1897

BAD ORIGINAL

R'

N - NH₀ + CO-COOE^

ί 2 ι

CH.

R^OO-GH-COOR CH₂

1 -PhenylhydraZin^^PhenylbrenZ- Bensoldiajsonium- .'λ-Benzyl-ß-

"Derivat ' " " traubensäüre- salz ketocarbon-=

■ ' Derivat '""' ' ~~^~ "" säureester-

[in] \ H [γ] / · [yi]

R"

-N=C- COOR^H

phenylhydrazpn« Derivat

[πι]

R' R^]

Indol-2-carbonsäure

[viii]

-CO-HaI

Indol^-carbonsäurehalogenid

[al

00 98 19/1897

R²

In.dol-2-carboxamid

Indol-2-carbonitril

[π]

R'

R³

I H R S

lndol-2~thiocarboramid

2-Aminoraetliylindol

[II]

N-C:

Benzodiazepin

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12 3 In den Reaktionsgleichungen haben R₃ R _? R und R^ die vorste«= hende Bedeutung, R ist ein Viasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, R^ ist ein Alkylrest rait I bis Kohlenstoffatomen, R ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ist ein Halogenatom und Hai ist ein Halogenatom«

Dae Verfahren der Erfindung wird nachstehend im einzelnen erläutert»

(I) Herstellung der Phenylhydrazon-Derivate der Formel VII .

Die im Verfahren der Erfindung verwendeten Phenylhydrazon-ODeri=- vate der allgemeinen Formel VII werden durch Umsetzung eines entsprechenden Eheny !hydrazinderivate der allgemeinen Formel III oder dessen Salz mit dem Phenylbrenztraubensäiare-Derivat der allgemeinen Formel IV hergestellt» Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten lösungsmitteln, z.B« eines niederen Alkoholss, wie Methanol oder Äthanol, oder einer Carbonsäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur, sie kann jedoch auch bei etwas er- * höhter Temperatur durchgeführt werden,, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen«,

Beiepiele für dl® nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen PSienylhydrason-Derivate der allgemeinen formel !II sind Phenylbrenitrauteneäure-p-ine thylphenylhydrason * -p*-ii@thO3cyphenylliydraeoÄ„ -p-trlfluornethylfhenylliydveMsosai ₉

Pf."!!■:!Ί1 miW Il «ta,·

MS

BAD ORiGINAL

o-Clilorphenyllarenstraubensaure-p-meiihylphenylhycirasson,, ~p«iaeihoxyplienylhydrazon, -p^dlmethylarainophenyXhydrazon, o-?luorphenylbrenztraubensäur e-p-=me thylphenylhjuiraKon, <=p=methoxypheny !hydrazone ~p~trifXuormethylphertylhydrazon, ~p«=methylsulfonylpheny !hydrazone -p-dimethylaminophenylhydrazon» Phenyrbrenstraubsnsäure«H'-methyl-pnnethylphenylhydrazon, -if^c =me thyl-p-trif luormethylphenylhydrazojij, Phenylbrenztraubensäuremethylester^p-'methylphenylhydrazon und Plien3rlbrenzitraubensäureäthylester~p»metiiyXplieny !hydrazone

Durch Umsetzung des «K-Benzyl-ß-lcetocarbonsäureesters der allgemeinen Porael VI mit dem Benzoldiazoniumsalz der allgemeinen formel V erhält man das Phenylhydrazon-Derivat der allgemeinen

Formex VIIa . ■

r2 _

H-N=C- COOR⁶ H

GH«

(VIIa)

"1 Λ ·Τ Γ

der RpRp R und R die vorstehende Bedeutung haben. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart einer Bas*e, wie Natrium« hydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumiüet7iylat_? Natriumäthylat _t Matriumacetat oder Kaliumacetat^ durchgeführt. Die Umsetzung verläuft glatt· Wegen der Instabilität des Diazoniumsalzes wird die Umsetzung vorzugsweise unterhalb 10⁰C durchgeführt.

Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Phenylhydrazon-Derivate der allgemeinen formel VIIa sind

0098 19/1897

BAD ORiGINAl

(J W

Phenylbrenztraubensättreme thylester~p<~methylphe i

Phenylbrenztraubensäure=-tert _β »butylest er~p~met Iiylphenylhydrazon

»p»trifluormethylphenyXhydraasoii» «p-methylsttlfonylphenylhydrazcny -p^äthylsülfonylphenylhydrazön „ ■«p^dimethylaraiüopheiiylb.ydrazon, , -»p-diäthylarainophenylhydrazon,

o-Pluorphenylbrenztraubensäureäthyleeter-p^metiiylphenylhydrazon, ~pHMethoxyphenylhydrasoii_p -»p^trifluormethylpheaylhydrazon, «p«me thylsulfonylphenylhydrason, -p-dimethyiaminophenylhydrazon, Phenylbrenztraubensäureäthyleöter~4="brom-3~metiioxyphenylhydrazo3ij, p«Ke thylphenylbrenztraübensäureäthyleater-i-methylphenylhydrazoiie o-'Chlorphenylbrenztraubensäureäthylester'-p-methylphenylhydrazonj -p-methoxyphenylhydrazon und

o-Chlorphenylbrenztraubönsäüreäthyiester-p-dimethylaminopher^i« hydrazono

(II) Herstellung der Indöl~2-carbönsäuren der allgemeinen Formel VIII

Die Indol-2-carbonsäüren der allgemeinen Formel VIII werden dur<5h lärhitzen der Phenylhydrazon-Derivate der allgemeinen Formel VII In einem Lösungsmittel oder Lösungemittelgemissh erhalten. Als Lösungsmittel werden gegenüber den Heaktlonstellnehmern inerte lösungsmittel verwendet» z.B. niedere Alkohole« wie Methanol, Äthanol j, Isopropanol und/oder tert.-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder XyIoI₉ Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder andere organische Lösungsmittel, wie Aceton» Chloroform oder Cyclohexane Sie Umsetzung wird Vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt· Ale Säure

009 819/1897

ORfGfNAL

kann ZoB₀ eine Mineralsäure, wie Salzsäure; Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure ρ Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, eine organische Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder eine andere sauer reagierende Verbindung, wie Lewissäuren, z«B₀ Zinkchlorid, Bisen(III)-»ßhlorid₉ Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, verwendet werden, Die Umsetzung wird gewöhnlich bei erhöhter temperatur durchgeführt·

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Indol-2»carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII sind

5-Methyl~_t 5-Methoxy-, 6-(oder 8)-Methoxy-, 5-3Jrifluormethyl-_P ; 5~Methylsulfonyl-, 5-Athylsulfonyl-s, 5-Dimethylamino-, 5-Diäthylamino- und S-Piperldino^-phenylindol^-oarboneäure, 3«=(o-Chlorphenyl)-§-methyl-", 3-(c-0hlorphenyl)-5-methoxy >, 3~(o-Chlorphenyl)-5^<-dimethylamino-„ 3-(o-?luorphenyl)-5-methyl-, 3«(o-Pluorphenyl )«5-metl^oxy- ₁ 3-( o-Pluorphenyl )-5-trifluormethyl·» und 3-(o-Pluorphenyl)-5~methylsulfonylindol-2-carboneäure, 1,5~üimethyl-3~phenylindol~2-carbonsäure, l-Methyl^-phenyl-S-trifluormethylindol^-carbonsäure,

5->Hethyl-3-phenylindoi-2-carbon8äuremethyleeter, -äthylester, {

«tert*~butyIeβter,

5-Trifluormethyl-, 5-Methylsulfonyl-, 5-Xthylsulfonyl-, ι

5-Dimethylamine- und 5-Diäthylajnino~3-phenylindol-2-cart>onsäureäthylester,

5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-iUrifluormethyl- und 5-Methyleulfonyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester, 5-Methoxy- und S-DimethylaiBino-J-Co-chlorphenylJ-indol^ boneäureächylester,

und

008Ö19/1897

Die Indol~2~carbonaäuren der allgemeinen Formel VIII können auch unmittelbar duroh Umsetzung des Phenylhydrasin=Derivats der allgemeinen Formel III oder dessen SaIa mit dem P!ienylbren2trauben~ säure~Derivat der allgemeinen Formel IY erhalten werden., Die Umsetzung kann in einem lösungsmittel _? z_oB„ eiiiem Alkohol_f wie Methanol,· Äthanol, Xsoprppanol oder tert»»Buta2iol, einem aromatischen Kohlenwasserstoffe wie Bensoip !DqIuqI ader IyIoI₅ ©ia@r Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Essigsäure^oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittels» wie Aceton^ Chloroform oder Cyclohexane vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, ζ.B₀ einer Mineralsäure ₉ wi® .Chlorwasserstoff* Bromwasserstoff_f. Schwefelsäure, Phoephoi^säure oder Polyphosphorsäuren einer os³«- gänis-ohen Säure, wie AmeiaeBaäure oder. Essigsäure ₉ einer Lewissäure» wie Ziakeliloridj, Bisen(XXI)»chXorid_v. Al'&mlniumohlorid oder Bertrifluorid„ ©der eiaes KatloaenhaxsaustauscheffSedurehge= führt werden« Bei Ventfeaöwng eines Sala@s .des Ihenylhydr&sin» Derivate der allgemeinen Formel III ¥@rlfef% dl© Uasetsuag in Abwesenheit der vorgtaanatea 8Ii»ea_o.Al® Sales des hydrazine der allgemeinen formel III kSnxiea s_cBo Saisse scher Säuren« wie Salssaäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefel säure, oder organischer Säuren, wie Essigsäure oder Oxalsäure, verwendet werden· Die Umsetisung verläuft gewöhnlich bei Raumtem peratur ρ gegebenenfalls kann die Reaktion duroa Erhitzen öder Kühlen gesteuert werden.

Beispiele für die erfindungagemäss herstellbaren Xndol-2»oar~ bonsäuren der allgemeinen formel ¥111 sind 5-Methyl-» 5-Methoxy-, 6-(oder 8)-Meth^xy»_t S-'ffrifluormethyl«-»

9819/1897 ' ." - ,

BAD ORIGiKiAL

$111831

5^eMe-fehyl~_r 5-Methosy*- und 5~Mmethylamino-3~(o=chlQrphenyl)·- indoi=2-ear"bonsäure ρ

5-Methyl-f 5«Methoxy-=,. 5°SrifXuörisethyl~ und 5-Methylsulfonyl-3 - (o~f luorphenyl }~>indül-2-carbonsäure, 1 r, S^Dimethyl^J-plienylindol^-carbonsäure und

Indol-2»carbonsäureeater der allgemeinen Formel Villa '

(Villa)

in der Rp Ro R^ inta. R⁴" die vorstehende Bedeutung haben_p kÖ3i-iisn auch unmittelbar durch Umsetzung des Bensoldiazonlumsal2.es der allgemeinen Formel .Y mit dem o(-Bens5yl~ß°ke to carbonsäureester der allgemeinen Formel VI erhalten werden,, Diese Umsetzung wirl in Gegenwart einer Base,, v/ie ÜJatriumhydroxyd_f Kaliumhydrcxydp Natriummethylatp Natriumäthylat,, Natriumacetat oder Kaliunacetat, in einem Lösungsmittel? wie Wasser_P Methanol oder Äthanol., durchgeführte "Wegen der Instabilität des Eenzoldias5onium~ salaes wird·die Umsetzung vorzugsweise unterhalb 10 C_{ insbesondere unterhalb 5°C, durchgeführt. Bei der anschliessenden Bnhandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure bildet sich de:? Indol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel Villa, Voraugee wird das Kondensationsprodukt jedoch isoliert, bevor es

009819/1897

BAD ORIGINAL

iß die mächst© Stufe eingesetzt wi«L M? äi©s© eieh aie Säure ζ._βΒ_β eine Ilineralsäiare ₉ nl® Bromwasserstoff j. Sehwef eisäure „ Phosphorsäure @i©2? oder eine Xiewissäure _p wie Ziakeiilo

Zinn(ZV)-oblorid oder Jäortrifluorid. Ii ■bevorzugte lösungsmittel sind Alkohole ₉ wie Hethanolp' Itliaaol und Isopropanol₉ aromatisclie Kohlenwasserstoffes, wi© Menml® , !Coluol und Xylol ρ Carbonsäuren _? wie Ameisensäure «ad Essigsäure j, oder andere übliche organische Lösungsmittel; wie Aceton,' Chloroform und Cyclohescano

Beispiele für die nach diesem Verfahren der Erfindung herstell- - hären Indol~2«-oar"bonsäure©8ter der allgemeinen Formel YIIIa sind

5-Methyl-3-phenylindol^-carhonsäuremethylester, -äthyleater und «terto-butylester,

5-Trifluormethyl», 5-Methylsulfonyl-_p 5-Äthylsulfonyl-f 5°Dimethylamino~ und 5-Diäthylamino-3-phenylindol-2~öarbon« säureäthylester„

5-Methyl-, 5-Methoxy-,· 'S^Trifluormethyl- und 5-Methylsulfonyl« 3-(o-fluorphenyl)-indol-2-oarhonsäureäthylester, 5-Methoxy- und 5-Dimethylamino-*3-(o-chlorphenyl)»indol-2» carbonsäurearylester,

5-Brom-6-methoxy-3°'phenylindol~2~öarbonsäureäthyle8ter und 5~Methyl-3-(p-tolyl)-indol-2~carbonsäureäthylester.

Im Verfahren der Erfindung werden die freien Xndol~2-earbonsäuren der allgemeinen Formel VIIIb

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OQK

12 3 —"

In der R_? R _P R unä. R^ die -vorstehende Bedeutung haben_fl aus den entsprechenden Indol~2~carbonsäure0Stern der allgemeinen Formel

(VIIIc)

in der R^ R _f R _r R** und R die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt,, Zu diesem Zweck v/erd_#en die Indol~2-oarbonsäureestea in V/asoer und bzw, oder Alkoholen? v;ie Methanol oder Äthanol_r U/id vor25ugsv;eise in Gegenv;art eines Verseifungsniittels verseift_r Zur Verseifung werden Mineralaäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, oder Basen_P Z₀B₀ Alkalimetallhydroxide, wie liatriumhydro-•xyd oder Kaliumhydroxyd;, Alkalimetallcarbonate,, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonatρ Erdalkälimetallhydroxyde* wie Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxydj, oder wässriges Ammoniak verwendet. Die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxyde v/erden bevorzugt. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur_f sie wird jedoch vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Weiterhin können die Indol-S-carbonsäureester der allgemeinen Pormel VIIIc in die freien Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel VIIIb auch durch Umsetzung in einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, in Gegenwart einer Mineralsäure

0098 18/1897 . _{BAD 0RtGINAi}

hergestellt werden,

Wenn der liest R dee Xndol=>2-earbonsäureesters der allgemeinen Formel VIIIc ein tert_e~Butylreat .ist, kann man den 'Ester auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure oder foluoleulfonsäur® in die freie Indol»2->uarbonsäure überfi&resie,. Wenn der Rest R dea Indol-2-carboneäureesters der allgemeinen Formel VIIIc der Ben*» eylröst ist, kann dieser durch Hydrierung abgespalten werden,, Die gewünschte Verbindung kann auch als Metallsals oder Ammonium salz erhalten werden»

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbar© ladol~2~earbonsäuren der allgemeinen Formel VIIIc sind

5«Methyl-₉ J^Methoxy-, 6-(oder

5-Methylsulfonyl-i,

amino- und S-

5-Methyl«, 5"Methoxy~ und 5-Diffi@tJijlamino««3-(o~clilorpläenyl5=

indol-2«carbonsäure, .

5«=Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Trifluoraethyl- und 5-MethylBulioxiyl 5«. (o-f luorphenyl )-iadOl>2-oarboneäure» 1,5⁰⁰BiBXethy 1«» ρ l-Methyl-5-triflttoraethyl«·, l~Methyl-5-niethoxy" l-Äthyl-5-methyleulfooyl- -, 1-Hethyl-5-methylsulfonyl-$ !«Methyl-5-Ithylettlfonyl- und

phenylindol-2-etxbonaättr·,

l-Metbyl-5-trifluoriiiethyl· und

(o-fluorphenyl)-lndol~2-earbonetturo

18/1

;"_:.."" BP": !jisTi;- ■■■*

nt 13: e-3~phenylindpX«2--earbon8äure _s

5~Ke$hyl~3~( p~tolyl }-indol-2

5 ~Ke thy1~3~ {p~me thoxyphenyl) ~ und

Naan dem Verfahren der Erfindung v/erden l-Alkylindol-2«car"bon~ säure-JDerivate der allgemeinen Formel VIIId

(VIIId)

in der R^J

R f

und

die vorstehende Bedeutung haben und R' ein Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen lst_r durch Umsetzung eines Indol-2-carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel VIIIe

(VIIIe)

"j ty ^r *

der RfRpR und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkylierungamittel hergestellt. Diese Umsetzung v/ird in Gegenwart einer Base oder nach Herstellung des AlkalimetallsalKi der Indolverbinciung VIIIe durchgeführt. Als Basen t/erden Alkali» und Erdalkalimetalle ρ Alkali· und Erdalkalimetallhydride_P Alkal. und JSrdalkalimetwllhydroxyde oder -amide verwendet.

009819/1897

BAD ORIGINAL

Beispiele für geeignete Alkylie.rungsraittel sind AXky!halogenide „ wie Methyl 3 odidj, ÄthyXbromid, Ithyljodid und Butylbromid_f Alkylsulfate ff wie Dirnethyleulf at und Diätteyleuifat „· oder Allylester aromatischer Sulfonsäuren^ wie p^Ioluolsulfoneäiaremethyleater·

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Xndoi~2-oarbonsäure~ Derivate der allgemeinen Formel VIIId.

S-C oder 8)«raethoxy'=»₅ l«Me;thy.l'='5^e'trifluormethyl-j l»Methyl«=5-methylsulfonyl-, l->£tbyl-5Hnethy;lenlfonyl·-,.' -

P l-Methyl-S^äthylstälfonyl-j, l-Methyl-S-diaetlaylamino-e l->Methyl-5~diäthy!amino« und !■»Methyl'=5ⁱ*pip@3ridt»ö-»5=plienf 1

l_s5»Dimethyl-» l-Methyl-S-methory- wad

und i«Methy 1-5-methylsulfonyl«=3-(-o-fluorpbenyl) säurec

lp5^e-Diraethyl«»3~phenylindol-2»carbonsaure!Bethyl=- und -äthylesterp

1-Methyl«5«trifluormethyl», l-Methyl-S-methylsulfonyl*, X-Methyl-5-äthylsulfonyl·», l-Methyl-S-dimethylamino- und l«Methyl«»5~diäthylaiainO'-3~phenylindol-»2'-©arbojisäur©ätnylester_t l,5-Dimethyl«-_t l-Methyl^S-Jaethoxy-,"■ ■ l-Methyl-S-trifluorniethyl« und l-Methyl-5^OTraethyl8ulfonyl-3-(o»fluorpteayl)»imdol-«2~carbon· säureäthylester,

l-Methyl-5-methoxy- und l«Metlvl*5^iBOi^lwJ^^3-'.(o*-ofalojr» .

phenyl )-indol-2-carbonsäureäthiyleat©r,

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BADORlGiNAL

und 1, S^Dimethyl-S^p-tolyiy-indol^-carbonsäureätbylester.

(Ill) Herstellung der Indol-2-oarboxaraide der allgemeinen Formel X

Die Indol-2-earboxamide der allgemeinen Formel X werden durch Umsetzung der vorgenannten Indol-2-carbonsäuren YXIIb oder deren reaktionsfähiger Derivate mit Ammoniak hergestellt. Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind die Carbonsäurehalogenide, die Ester, z.B. der tert_o-Butylester, Benzylester oder p-tfitrophenylester, oder die Säureanhydride oder gemischten Säureanhy- " dride, wie sie in "Organic Reactions" Vol. 12, Seite 157 (1962) beschrieben sind.

Die Indol-2-oarbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel IX werden durch Behandlung einer Indol-2-oarbonsäure der allgemeinen Formel VIIIb mit einem Halogenierungsmlttel hergestellt« Die Halogenierung wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Äther., Chloroform» Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff« durchgeführt. Beispiele fUr Halogenierungsmittel sind !Thionylchlorid, Phosphortrichlorld, Fhosphortribromid, Phoephorpentachlorid, Phosphoroxychlord und Phosgen« Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Zusatz elntr Base, wie Dimethylformamid, beschleunigt werden· Weiterhin kann die Indol-2-carboneäure entweder in Form der freien Säurt oder ale Metallsale verwendet werden.

Zur Isolierung des Reaktionsprodukte« kann die Lösungsmittel und überechüeeigee Halofenierungsmittel abgetrennt und dae Produkt alt einea inerten Lösungsmittel extrahiert werden. Zur Heretel-

00001071887 BADORIGINAL

lung der Indol-2«carbonsäureamide aus üen entsprechenden Säurehalogeniden ist jedoch die Isolierung oder Reinigung nicht immer notwendige. . -

Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Indol-2-oarbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel IX sind S-Methyl-^-phenyiindol^-earbonsäurebramid, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 6-{oder 8)™Methoxy-i, 5~Trifluormetli.yl-_f 5-Methylsulfonyl-s 5-Äthylsulfonyl-, 5-Bimethylamino-, 5-Diäthylamino- und 5-Piperidino- 3-»phenylindol-2-carbonsäüre=- chlorid,

5-Methyl-, 5«Methoxy« und. 5-Dimethyla!iiino-»3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carbonaäurechlorid,

5-Methyl-, 5-Methoxy-_t 5-Irifluormethyl«· und 5^MethylsulfQnyl~ 3-( o-f luorphenyl )-indol«-2-earboneäureehlorid ρ 1,5-Dimethyl-, l-4iethyl-5-trifluoriBethyl~_t l~Methyl-5-methoxy-_e l-Xthyl-5-methylsulfonyl«-_f l-Methyl~5~Biethyl8ulfonyl-, l-Methyl-5-äthylsulfonyl- und l~Methyl-5-trifluormethyl-3-phenylindol-2-oarboneäureohlorid»

1-Me thy 1-5-trifluormethyl- und l-Methyl-5-me thylsulfonyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureohlorid_p l-Methyl~5-dimethylamino-3-(o-chlorphenyl)~· und ~3-(o-trifluormethy^-indol-2-oarbjnaäureohlorid , 5,,6-Dimethyl-, Spe-Dioothoxy-» 5-Chlor-t-methyl- und 5-Me thyl-7-ni tro-3-pkenylindol-2-oarbonRäureoiilorid« 5-Methyl-3-(p-tolyl)-_t 5-Methyl-3-<p-aethoxyphenyl)- und

S-Methyl^-ip-nitrophenylJ-indol^-carbonaäureohlorid.

BAD ORIGINAL

Ö0981S/18S7

V81T831

Die Amidierung der Indol-E-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VIIIb oder ihrer reaktionsfähigen !Derivate, wie der Säure halogenide, Ester oder Säureanhydride, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, a„Bo eines niederen Alkohols, wie Hethanol oder Äthanol_P oder eines organischen Lösungsmittels v/ie Äther, Benzol, Toluol _t Xylol, Chlorbeneol oder Chloroform ₉ oder in flüssigem Ammoniak durchgeführt·

Die Amidierung kann durch Einleiten von Ammoniak in das Reaktionsgemisch oder durch Zugabe einer Alkohollösung von Ammoniaks Z₉B₉ einer lösung von Ammoniak in Methanol oder Äthanol, oder einer wässrigen Ammoniaklösung erfolgen« Da die Umsetzung bei Raumtemperatur verläuft ₉ ist ein Erhitzen oder Kühlen nicht immer erforderlich. Gegebenenfalls kann jedoch die Reaktion unter Erwärmen oder Kühlung durchgeführt werden.

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Indol-2-earboxamide der allgemeinen Formel X sind

5-Methyl-j, 5-Methoxy-, 6-{oder 8)-Hethoxy-, 5~3?rifluormethyl-_t 5-Methylsulfonyl-, 5-Ä'thylsulfonyl-, 5-Dimethylamino~, 5-Diäthylamino·» und 5-Piperidino>-3-phenylindol-2-carboxamid, 5-Methyl-, 5-Methoxy- und 5-Dime1äiylamino-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-carboxamid,

5~Methyl-, 5-Methoxy~, 5-Trifluormethyl- und 5-Methylsulfonyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carboxamidρ

l^^Bimethyl-/l-Methyl-5-trifluormethyl-i l-41ethyl-5"HBeti oxy-, l^Xtnyl-5-aethyleulfonyl-, l~Methyl-5-methylsulfonyl-_p l-Methyl-5-äthylsulfonyl- und l-Methyl-5~trifluormethyl~3~ phenylindol-2~carboxamid,

l~Methyl~5~trifluormethyl« und

009819/189 7

BAD ORIGINAL

X~Methyl~5~methylsulf onyl~3-{ o-fluorphenyl )-indol-2-eärtoox- ■ -

amid, . ■ ■ ·

l-Me-thyl-5-diaet!hylamino-3-( 0-trif luormethyl )-indol-2-earboacamid 5p-6-Dimethyl·=,. 5r6-Dimetho3ry-_f 5^e0hloj£y7-methyl« und'

5-Me1;Äyl-3-{p-tolyl)-, 5-Methyl-3-(P"-methoxyphenyl) 3°{ p~nitroplienyl )=»iridol-2«carl)oxsimid _β

Die l°>AlkyXindol~2"Carboxaraide der allgemeinen Formel Xa

(Xa)

in der R ?.R <. R"^ und R' die vorstehende Bedeutung haben», können durch Alkylierung eines Indol-S-oarboxamids der allgemeinen

Formel Xb _.._____

12 3

in der R _f R und R die vorstehende Bedeutung haben_f auf die vorstehend im Zusammenhang mit der Alkylierung der Inaol«2~ear~ bonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VIIIe gesehiläerte Wei se hergestellt werden_c

Beispiele für erfindungage'mäss herstellbare l-ÄlkyliHdol-2«- ;· carboxamide der allgemeinen Formel X a sind

00 98 19/1897 _β bad

1,5«2)isiethyl*»_f l«=Methyl«=>5~trifluormethyl-_P 1<-Methyl~5»iaethoxy-» l-ÄtHyl^S-aethylsulfonyl-j, l-Methyl~5-methylsulfonyl-, 1-Methyl~5~äthylsulfonyl- und l-Methyl-S-trifluormethyl-^- phenylindol-2-earboxaraid, 1-Methyl~5~tri:flujrmethyl« und

l-Methyl-5-methylsulf onyl-3-( e-fluorphenyl )-indol-2~earboxamid, l-Methyl*5~dimethylamino~3-(o~ohlorphenyl)- und -3-(o-trlfluormethyl)-indol-2-carboxamid„

(IT) Herstellung der 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formelϊϊ

BIe neuen 2-Aminomethylindole II können durch Abspaltung von Was=» eer aus den Indol-2-cartJoxamiden X und liydrierung der erhaltenen Indol-2-oarbonitrile XI hergestellt werdenο Die Wasserabepaltung wird durch Erhitzen der Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, durchgeführt. Beispiele für verwendbare Dehydratisierungsmittel sind Phosphorhalogenide, wie Phosphoroxyohlorid, Fhosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid₉ oder Säurechloride, wie p-Toluolsulfonylchlorid, Methylsulfonyl-

Chlorid ρ Acetylchloridp Thionylchlorid, Benzoylohlorid oder Carbobenzoxychlorido Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.

Beispiele für erfindungsgeraäas herstellbare Indol-2-carbonitrile XI Bind

5-Hethyl-, 5-Methoxy-, 6-(oder .0)-Methoxy-, 5-irifluora»ethyl~, 5-ltotlijrlittlfoiiyl-, 5-iithylettlfonyl-, 5-DiBethylamino-, 5-Diätbyltaino- und 5-Plptridino~3-ph«nylindol-2-oar1)onlt*ii;, 5-Methyl-, 5-Mtthoxy- und 5-Dimtthylamino-3-('o-chlorphenyl)-indol-2-oarbonitril, ''..

009819/1897 _BAD original·

S-Methyl-, 5-HetIioxy~_s 5-frifluoriaeihyl- raid 5 =»Me thy 1 sul f onyl~3~ C o^fliaorphenyX )~Indol°»2-=carboni tril _s

l-Mefchyl-5-äthylsulfoayI·» und l-=Met1iyl-5°trifluoriB©thyl~3'

l-*Methyl-5-trifluormetlLyX-=· und

und fe . °3-{o-triflucirmethyl)-

«f _t 5°Ghlor«=7*-methyl·=· und 5 -Me thyl-7-ni tro~3-pheaylindö l=2"»carljonitril _P S-Methyl-S-Cp-tolyl)-, 5-Hethyl-3~Cp-metho^5rphenyl)- und 5-Methyl-3-»(p-aitrophenyl)-»iadol-2~earbonitrilo .

Weiterhin können nach dem Verfahren der Erfindung l-2«carbonitrile der· allgemeinen Formel XIa

• (XIa)

1 2 3 7
in der Rp H ₉ H und R' die vorstehende Bedeutung haben, durch Alkylierung eines Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel

XIb ' . ■■■>" ^-

- ·- '■ - BAD ORiQiNAL

0098 19/ .1897 .

■"■'■ '"«V! ^L'l ΪΪ '!■ ""!¹S¹¹IHi₁ :=!«;!

181183t

■ « 23 - -

12 3

In der R₉B und R die vorstehende Bedeutung haben, auf die vorstellend im Zusammenhang Bit der Alkylierung der Indol~2-car~ bonaäuren VIIIe geschilderte Weise hergestellt werden₀

Beispiele für erfindungsgeffiäss herstellbare 1-Alkylindo2«2·» carbomitrile der allgemeinen Formel XIa sind l_e !!»-Dimethyl-, l-Methyl-5~trifluormethyl-_? l-ftethyl-5-methoxy«-₉ l-lthyI=-5-methylsulfonyl~_? l-Methyl-5-methylsulfonyl-, l^Methyl-S-äthylsulfonyl- und l-Methyl-5-triflttoraethyl~3-phenylindol~2-=carbonitril _f

1<-Hethyl~5'»trifluormethyl~ und l«Methyl-5-metfayleul£onyl-3~ (o-fluorphenyl)-indol-2-earbonitril,

l-Methyl-5-diioethylamino-3-(⁽>-öhlorphenyl)- und -3« C o-trifluoriae thyl )-indol~2«öarbonitril,

Duroii- hydrierung der Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel XI werden die 2-JUainöBethylindole der allgemeinen Formel II erhaltene BIe Hydrierung kann in üblicher Weise, a.B, durch elektrolytisch« Reduktion, Reduktion mit Alkalimetallen in Alkohols katalytisch^ Reduktion in Gegenwart von Palladium _B Nickel oder Platin? Reduktion mit Chromacetat und Alkali oder mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminimahydrid_p Llthiumborhydrid oder ihren Gemischen mit einer lewiaaäure, wie AluBiniUBChlorid„ Eisen(III)-chlorid, Bortrifluorid oder Chlorwasserstoff _p durchgeführt werden· Besondere geeignete Reduktionsmittel sind Jiithiumaluainiunihydrid oder (lesische von Lithiumaluminiumhydrid mit Aluminiumchloridj, Vatriumborhydrid und Altiminiumchlorid, Hatriumborhydrid und Bortrifluorid _β

009819/1897

·- 24"- i8118*31

Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare- 2-ADtnomettaylindole der allgemeinen Formel II sind
S-Methyl«·? !^MethOXy^s, 6-(oder 4)~Methoxy
methoxy-9 5-XrJLfluormethyl·», 6-(oder 4)

amino« und 5°>Plperidlno<«2»aBiiiiomethyl-3"piienylindol_? ■ !Mtetbyl-p S-Methoxy- und 5-2)lmethyla&ino»2Huiinoaettayl->3->'
(o-dhlorphenyl)-InCoI₉
5-Nethyl-, S-nethoxy«, 5-Vrlfluormettaylf-« 5-Netbylsulfonyl-=· und

1,5-Dimethyl-j -l-Methyl-S-metlioxy-o X

l«Methyl->^trifluormethyl» und

indol» ' . ■ :_.--/ _

l~Methyl-5-dimethylafflino-2~amlnpadtn^^ -und-

>3-(o«trifluormethyl)-lndol_v - " - ;"--/" .'

macl'" .

_«aid^/: deren -Hydro chloride, Hydrobromide₀ Sulfate und Aeetate·

Die 2~Aminomethylindole der allgemeinen,Formel II können auch aus Indol-2-carbonsäure-(thio )-amiden der .allgemeinen. ,Formel ■'' XIII

009819/1897

(XIII)

12 3
der R j R _f R und R' die vorstehende Bedeutung haben und W

ein-Sauerstoff« oder Schwefelatom ist, hergestellt werden·

Die Indol-2-carlDonsäuretiiioamide werden z.B. durch Umsetzung der Indol-2-carboxamide der allgemeinen formel XIII mit Phosphor(V)-sulfid hergestellt«

Die Umwandlung der Indbl^-carbonsäure—(thio)-amide XIII in die 2-Aminomethylindole II kann durch elektrolytisehe Reduktion, Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, katalytische Hydrierung in Gegenwart von Katalysatoren, wie Platin, Palladium_p oder Nickel, oder Reduktion mit komplexen Metallhydriden durchgeführt werden« Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Lith^umalurainiumhydrid.

Beispiele für nach diesem Verfahren herstellbare 2-Aminomethyl- ' indole der allgemeinen Formel II sind

5-Methyl-, 5-Methoxy-, 6-(oder 4)-Methoxy-, 5-Brora-6-(oder 4)-methoxy-, 5-Trifluormethyl-, 6-(oder 4)-Trifluormethyl·?- , 5-Methylsulfonyl-, 5-ÄthylBUlfonyl-, 5-Dimethylamino-, 5-Diäthylaraino- und 5-Piperidino-2-aminomethyl-3-phenylindol, 5-Methyl-, 5-Methoxy- und 5-Dimethylamino-2-»minomethyl-3-(oohlorphenyD-indol,

J-Metbyl·-» S-Metiioxy·», 5'rlJfifluorniithyl'*, 5">Hethyleulfonyl«" ,

1 ρ 5-Dimethyl-p l~i!ethyl~5~methoxy-p l-Jithyl-S-methylsulfonyll-Methyl-5-methylsttlfonyl-i l-Methyl-5~äthyl8ulfonyl- und

l-Methyl-5-trifluormethyl«

l-Methyl-5-methylsulfonyl-2-aminoaethyl-3~( o-f luorphenyl )-indol, l-Methyl-5-dimethylamino-2-arainomethyl-3-( o-ohlorphenyl)- und -3-( o-trif luormethyl )-indol,

5,6""])imethyl*", 5>6**lÄniethoxy— _g S^Chlor—T-Haethyl*· und SHMethyl—T— nitro^-aminomethyl-S-phenylindol,

5-Methyl-3-(p-tolyl)-_c 5^Methyl-3-"Cp*®ethoxyphenyl)- und 5-Methyl-3"(p-nitrophenyl)-2-amlnoBietfeylindol_p und deren Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Acetate„

Die 2-Aminomethyllndole der allgemeinen Formel II können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie SaIssäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder BiosphorsPure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, in das Salz umgewandelt wer« den·

Ferner kann man die Indol~2~oarbonaäure-{thlo)-amide der allgemeinen Formel XIII, in der P. ein Wasserstoff atom bedeutet, auf die vorstehend im Zusammenhang mit der Alkylierung der lndol-2-oarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VIIIe beschriebene Weise in die l-Alkylindol-2-oarbonsäure-{thio)~aiaid« mwandeln·

(T) Herstellung der Beaeodiaaepine der allgemeinen Formel I

Aue den 2-Aroinoaethylindolen der allgemeinen Formel II oder deren Salien werden erfindungsgeaäss die Beniodimcepine der «11-gemtlntn Formel I hergestellt· Zu diese» Sweok werden die 2-Aminontthylindole oder ihre Salie mit eine» geeigneten Odydationekitttl, wie Oion_e Waseeratoffpergatyd, finer Ptrsäure, wie

0 0 981 9/1897 bad original

-27- 181183t

Peraseisensäure, Pereseigsäure oder Perbenaoesäure _f Chromsäure oder Klaliumpermangaiiat, nur umsetzung gebracht. Das im Verfahren der Erfindung verwendete Oxydationsmittel ist jedoch nicht auf die vorstehend beschriebenen Verbindungen beschränkt. Ohromtrioxyd und Ozon sind die bevorzugten Oxydationsmittel. Die Reaktion verläuft im allgemeinen leicht bei Raumtemperatur* Bisweilen ist es Jedoch günstiger, bei höheren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten»

Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt« Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab« Beispiele für Lösungsmittel sind.Wasser₅ Aceton« Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure« sowie andere Lösungsmittel₀ Daa Oxydationsmittel wird in mindestens stöchioaetrischer Menge verwendet.

Bei Verwendung von Chromtrioxyd in Essigsäure als Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3-fache stöohiometrisehe Menge an Qhremtrioxyd und führt die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Das 2-Aminoaethylindol oder dessen SaIe₉ a«B, das Hydroehlorid, Hydrobromid, Sulfat, litrat oder Acetat, wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxydationsmittel unter Rühren versetst» Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet·

Das Bensodiazepin. kann aus dem Heaktlonsgemisch in roher Form durch Extraktion und gegebenenfalls nach Neutralisation oder durch Eindampfen des Reaktionsgemischea zur Trockene erhalten werden» Das Rohprodukt kann nach der Isolierung 2«B. durch Umkrietallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel_s wie Äthanol

009819/1897

oder Isopropanol.gereinigt weaefiea«, \

Beispiele fttr tie aaeÄ dem Verfahren ■Ben&odlasepine der allgemeinen ΡοϊββΙ t sind 7-Hethyl«» 7-Äethexy^t 8-MeÄoxy~₉. 7 methyl-« i«(oder 8)<HBvifl^<uomethyi«»

5-pliö3Qjl™l 13-d-ihydro-2H~l, 4 j 7>Hethyl- und 7^MBimethylafflino-S^(o^chlorplhenyl)«i,

l_f4>ben8ottift8epin"2->on_v

-5-( o-tvifluoxmethyl )-l, 3. 7»8-Dlaettay 1- _s 7»8-Dime thoaqr-,

7-M8thyl-5-(p-tolyl)-,

0 0 9 8 1 9/18

Die erhaltenen Benaodiazepine der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, fumarsäure» Bernsteinsäure _f Ameisensäure oder Essigsäure, in ihre Salze überführt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung». . Beispiel 1

Sine lösung von 16,4 g Pheny!brenztraubensäure in 350 ml Äthanol λ wird mit 10 _P 7 g p-Methylphenylhydrazin versetzt und 30 Hinuten unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. £s hinterbleibt in nahezu quantitativer Ausbeute Öliges p-Methylphenylhydrazon der Pheny!brenztraubensäure.

Beispiel 2 Eine Lösung γοη 16,4 g Phenylbrenztraubensäure in 350 ml Äthanol

wird mit 12,3 g p-Methoxypheny!hydraζin versetst und 30 Minuten unter BUokfluss gekocht« Danach wird das Lösungsmittel unter ( vermindertem Druck abdegtillierto Ee hinterbleibt ein öligee

Phtnylbrenttraubeneäure-p-methoxTphenylhydraaon,,

Die nachstehend genannten Verbindungen werden In ähnlicher Weise h«rge»tellti . .'

Phinylbrenitraubenaäure-p-trifluormethylphtnylhydraeonp -p-etthyleulfonylphenylhydrason, -p-dimethylaainophtnvlhydraeon, -p-diathylaBinophenylhydraion, -p-(l'-piptraiinyl)-phenylhydraion, ^»^-diaethylphenylhydraeon und -4-broe-3-e«thoxyph«nylhjdr«ion_r

9Ö1Ö/18Ö7 · bad original

30 ■- · ■ ■

»p~methoxyphenyIhydraaoa und"

-pHiiethylaalf onylpbenylhydrasoii uuä »p

Pheny!brenztraubensäure-!⁹ -eetliyl-p-aetliylplieiiyllyclieeao!! «ma -p^trifluornethyl^beaylhydrasim» ,. '

Beispiel 3

£n eine lösung von 82 g

raethylphenylhydraaon in 200 ml wasserfreie» Itheaol wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet» Das Gesiscl wird eine Stunde bei 7Ö bis 75⁰C gerührt, danaeli ait Sis abgekühlt,.und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert₉ mit Wasser gewaschen und getrocknete Es wird 5-lietiiyl-3-phettylindol»2-car~ bonsäureäthylester vom F, 125 bis 12^r0C erhalten.

Beispiel 4

In eine Lösung von 25 »3 g Shenylbrenstrauben8äure~p^ethyl~ phenylhydrason in 20 ml Essigsäure wird trockenes Chlorwasserstoff gas eingeleitet, und das Reaktionsgemieoh wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen· Bie erhaltenen Kristalle werden, ahfiltriert, mit Wasser gewaaohen und aus wässrigem Aceton umkri8tallieiert. Ausbeute 18 g 3-Phenyl-5-nethylindol»2-oarbonsäurt voa 7· 227⁰O·

0 098 19/1837

BIe nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weis·

hergestellt«

6-(oder 8)-Äetfaoxy~* S-Iriflttormetnyl-, 5-Wethylsulfonyl-, 5-Äthylsulfonyl-, 5-Eiaetbylaaino-, 5-Diäthylamino- und

5-Methyl-, 5-Hethoaqr~ und 5~Dimethylamino-3-(o-ohlori»henyl)- indol-2»carboneäure_t

5-Methyl~_f 5-Metb.oxy-, 5-Jrifluoroethyl- und 5-Methylsulf oayl-5-C 'o-fliiorjihenyl )-indol-2-carboneäure, l_f5-3)imöthyl- und l-Hethyl-S-trifluormetbyl-J-phenylindol-Z- carbonsäure,

S-Methyl-i-plieiiyllMol^-oerboiieSureiBethyl-, -ät^yl- und -t«rt·-

butyleeter,

5-Trifluorme-thyl-, 5-Methyleulfonyl-, 5-ithylaulfonyl-, 5"Dimethylaaino- und 5~1>ίΑ%&2Γΐββ1ηο<-5-·ρ1ιβη3Γΐ1ηαο1-·2-·οβτ1>οη·- aäureäthylester,

5-Methyl-, 5-Methoiy-, 5-Trifluonnethyl- und 5-Methyleulfonyl- 3-(o-fluorphenyl}-iadol-2-carbonsäureäthyleater, 5-Methoxy- und

bonsäureäthylester,

* ■ -■

S-Brom-G-methoxy^-pnettyllndol-a-carbonaäureäthyleBter und S-Methyl^-Cp-tolylJ-indol^-carbonaäureäthyleBter.

Beispiel 5

Eine Lösung Yon 26,9 g Phecylbrenetraubeneäure-p-aethoxyphenylhydrazon in 30 el Beeig*itore wird 2 Standen auf 15 bis 80⁰O erhitzt· Danach wird das Beaktionegemisoh abgekühlt und alt Phaser versetzt. Die ausgefällten Kristall· werden abfiltriert und aus wässrigem Aceton uekristallisiert. Ausbeute 19,2 g 3-Phenyl-

009819/1897

5~methoxyindol~2«6arbonsäur® als farblos® ladein- vom F* 218 C*

Beispiel 6

.Eine Lösung iron 18 g Bienylteenetraiite&eäure in 30 al Äeigesur® wird mit 10,7 g p-Methylphenylliydraain Y®rsetrt iinA 3 Stunden auf 75 Ms 80⁰C erwärmt* Nach dem Abkühlen wird des leaJctlonsgemiseti mit Wasser versetzt ₉ die ausgefällten Kristalle<werdet abf11-*- triert und aus wässrigem iceton uftkrlBtallielert· 'Ausbeute' / 18,2. g B-Bienyl-S-methjllndol^-carboneaur® rom 7« ⁰

Beispiel 7

Eine Lösung iron 18 g Bienylbrenztraulbeneätire in 30 al. Essig* säure wird mit 12,3 & p-MetnoxypaeisfHaydraBia' verevtet- und -3 Stunden auf 7? bia SG⁰O erwärmt« Säeb-dem; Atftlttilen wird das- Ee-■ aktionsgemissöli mit Wasser vers®trt_s di®" ftusgefällten Kristalle ' werden abfiltriert und, aus wässrigem -Aeeton; umkrietallieier4_e-Ausbeute 17 t 9 g 3-Phenjl«»5*-eetJioai3riiiäol-»2-eartjon®tore TÖm ""■'■.

Die nachstehend genannten Terbinduagen werden.■ iia äbnilclier V®le® hergestellt^

6-(oder 8)-Metaoxj-₉ 5~irifluormetnjl«»-_P 5«-M®taflTOlfoiijl»»₉ ' .." 5-Äthyl8ulfonyl<S 5-J>imethylamin©·», S-Dlätbylaainp^ und .S-P if β« ■ ridino->3^Mphen3rlindol~2->oarbonsäure.

5-Methyl-, 5~MethO3Ej» und 5-Slmetlifl®iiln©-3~Co«-elil.€iii^li@iiyl)«-· indol»2«oarbonsäure_p 5-Metayl-e 5-Methoaqr-, S^TriflMöimi-tail-,» und 5-Me1*yleulfonyl-3-(o-n.ttor^enyl)™indol«2<-ear1iOEiIiij!«_s ' 1,5-Dimfthyl~ vaft l»Meia^l-5-trifluorm®tls3rl«3 oarbonsäure,

«· und-

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- 33 -

5-Irifluoraethyl-, 5-Methylsulfonyl·» 5-J 5-Dimethylamino- und 5^MBläthylaiaino--3-'|xhenylindol->2«>oarboneäure··

äthylester» '

Beispiel 8

Eine Lösung von 55 g Oi-BensylaeetessigBäureäthylester in 250 ml Äthanol wird Bit 85 al 50 36-iger Kalilauge und ansohliessend unter Kühlung alt 500 ml iäiswaseer versetzt. In die eiskalte Mischung wird die Diazcniuaealslösung eingetropft, die aus 26,7 g p-Toluidin, 100 ml konzentrierter Salssäure, 150 si Waeeer und einer wässrigen Lösung von 17»9 Natriuanitrit in 60 el Wasser hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisoh wird eine Stunde bei 5⁰C gerührt und anschliessend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Äthanol gelöst und in die Lösung wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Ss erfolgt eine exotherme Reaktion» und während der Chlorwasseretoffeinleitung wird das Reaktionsgemisch bei 70 bis 75⁰C gehalten. Danaoh wird das Reaktionsgemisch noch 2 stunden stehengelassen. Nach den Abkühlen werden die ( ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, ait Vaseer gewasohen und getrocknet· Waoh Ulikristallisation aus Äthanol werden farblose !Tadeln des 5-Methyl~>-phenylliidol~2~oarbo^äureäthyle»ter γοβ f. 125 bis 126⁰C erhalten.

	• 1	0	391	H	k 3,01|
ber	• 1	77,	53;	6,13|	5,01.
β·ί	77,	6,041

009918/1897 '

Iin Oealeoh ame 2S_g5 g f~Jiiiai<iitt_t 95 el ktinsesKtsierter Sale «ad 120 al faeaer wird WIs aar löewag erwärmt- «ad dean

unterhalb O⁰C abgekehlt· Das tasleck wirfi alt ©fcci? 'iUemsas von 16,5 g Hatriuamitrit im 30 »1 Wasser? feiesetst wa& kräftig ge~ rtthrt· Danach wirft iac Seslgefe, mit Iäc» es'tfeiasiGE'te Der extrakt wird-tth&r letriMEfÄlDat getEQeloaet ?m€ sigo eingedampft· Der ilig· BftGkfrtond wisÄ ia HOO öl tr Äthanol aufgenoamea« Da file Meuaag πίτα 5ö I34®atGa trockoaee Oblorwaeeeretoffgae eingeleitete Wafer g©Ieg©srftl£©iten hält mm die' Teiiperatui? * bei 70 bie. 75-⁰O. .laaa©ti tidnegenieeli 2 Standen etebeageiftsseB® asselUdesend in Sie abgekühlt, die auBgeeolKledenen Erietalle weriea abfiltriert^ mit Äthanol und Wasser gewaaehen*uiid. getrocknet· Baoh .Dnkrietallleatlott aus Ethanol erhält aan fnifÄo» ladelB €@a 5-Methos:y~3-» phenylindol^-carbonsäareätiQrlesfess τοβ ?· 120 Me 121⁰C₉

0 " R ■■■.'» - "

C₁₈H₁₇O₅Hy ber.i 73,2O| S,8Öj 4,74|

gef.t 73,071 5,6li 4,50· IR-AbeorptloneepektruBi ν ^^affiÄ 3270, 1655, 1600, 1530 onT¹·

Die naohetehend genannten Verbindungen werden In tthnlioher Welse hergeBtellti

5<-Nethyl«*3-tfhenyllndol-2->Qarbonelltireffietharl-> und *tert.-butyl* ester,

5-TrlfluorBethyl-, 5-Methyliulfonyl-, 5-Ithyleulfonyl-, 9-Dlaethylauino- und 5-Dilttliylaeitto-3-ph«nyllndol-2~oarboniättre- »thylester,

5-Mcthyl-, 5*Methoxar-t 5-Triflucre#thyl- und S-Hithyliulfonyi-

001118/1897

BAD ORIGINAL

3~ (o-fluor phenyl )-indol-2-carbonsäureäthylester, 5-Methoxy- und S-Dloethylaiaiao-i-io-ohlorplienylJ-indol bonsäureäthylester, 5-BrQ».-6-m«1:hoxy-3-piienyllndol-2~carboneiureäthyleater und

Beispiel 10 ·> . .

Sine Suspension von 1,2 g Vatriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung ron 14, T £ 3-Phenyl~5-*aethoxyindole 2~oarbonBäureäthylester in 4-0 ml Dimethylformamid versetet. Das Gemisch wird eine Stunde bei 20 G gerührt und anachlieeeend mit " 8 g Methyl^odid vereetst, Daa Reaktionegemisch wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, ansehlieeeend in Waseer gegossen und mit Äther extrahierte Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit latriumsulfat getrocknetο Bas Lösungsmittel wird ataestilliert. Ee hinterbleibt ein öliges Produkt, das aus einem Gemisch von Äthanol und Hexan umkristallisiert wird· Auebeute H₉6 g l-Kethyl-3-pbenyl-5--aethoxyindol-2-oarbon~

o
säureäthyleeter ve« f· 45 bis 50 C.

Beispiel 11 ^

Sine Suspension von 1,2 g Hatriuehydrid in 10 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 13,9 g 7*-Bisayl"-5-Hiethvlindol-2-oarbonsäureäthylester in 40 al Dimethylformamid versetzt. Da· Geaisoh wird eine Stunde bei Baumtemperatur gerührt und ansoitliessend mit 8 g Methyljodid versetzt. Bas Reaktionagemiaoh wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt· anechlies-8end in Wasser eingegoeeen und mit Ither extrahiert· Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge-

00981971897

Danaesh wird äas Msuagsmittel ais-d@stilliert«· Ber ölige Rtietetaad wird a«a einem Cteoieoh ¥on Itteaal und Eexaa um— .

kristallisierte Ausbeute 1O₈8 g !»S-Diiaethjl-^piienylinöol-gearbüneäureäthyXester vom P* 48. bis 52⁰C _e-

BIe nachstehend genannten Verbindungen werden in Unlieber Weise hergestellt% . - " .

1 n 5-Dia©tli3rl^3~paenyliadol-2«»earboiieäuremeÄyl@st@r j -

^ l-lethyl«5»ätayXsulf©nyl-3 S

l-Bethyl-5-diäthylaffiino-3-phenyliiadOl«2°oarboiisäMreätliyl®ster₉

und l-Methyl-5«methylsulfonyl-'S-C o-fXuörpheayl )rlndeX-»2*eftrbon~ öäureäthyleater₉

l-Methyl-S'-ittethoxy- und l-»Hethyl«>5-diäaetiiyla!Btoo-»3-'Co'»ehlor~- phenyl )«-iÄdol~2~oarTbonsäureäthylester_r

brom-e-metho^indol^-earbons&ureäthylesteiri,

•₉ X-Kethyl-S-methoacy-* X-Äe^<öyrX-6-(oder.8)HPi*thcay-

1,5-Dimethyl-p l-Methyl-SHaethoxy- und
amino«3-*( o-chlorphenyl )~i»dol-2-oarboneäiire a 1,5-Dimethyl-, 1-Methyl-5-aethoxy-, l-Methy 1-S und l~Methyl-5-»ethylBulfonyl*3-( o*flu
aäure und l~

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1811-83*

Beispiel 12 Bin Gemisch aus 20 g

, 7,6 g Hatriumhjdroxyd und 250 Bl Ithanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitst. lach des Abkehlen auf 0 0 werden die ausgeschiedenen Kristalls abfiltriert, in 120 si Wasser gelöst und mit 7 ml konsentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, Bit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 16,5 g 5-Methoxy-3-phenylindol-2-oarbonsäure als weiss* Kristalle tob 7* 215⁰O (Zersetzung)· Vaoh Uekristallieation aus wässriges Aceton schallst das Produkt bei 218⁰O unter Zersetzung* ^:-

Ber» s

0	4	,90|.	5	I
71,9Oi	4	,73?	5	,241
71,66;			,18.

Beispiel 13

Ein Gealsoh aus 20 g S-Methyl-J-phenylindol^-carbonsilureäthylester, 18,1 g Kallushydroxrd und 250 si Ithanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitst, danach wird das Lösungsmittel abdestlllitrt, der Rückstand in 150 si Wasser auf genossen und unter Kühlung sit Salseäure angesäuert. Sie gebildeten Kristalle werden abfiltriert, sit Wasser gewaschen und getrocknet. Ss werden in quantltatlTsr Ausbeute S-Methyl^-phenylindol^- oarbonsäure erhalten, die naoh üakristallisation aus wässriges Aceton In farblosen fädeln tob f. 227⁰O (Ssrsstsung) schallst.

Q H *

gef.i 76,7o| 5,06f 5,W.

009810/1887

BIe nachstellend' gmeiiiitm TevtoiiidiiBgeii wezfäe» la Μηηΐίβηβτ Weise

hergestellt« . . ' " ■ ■'■■'■, - -. ' - ■

2-oarbonsfture, ,

5»Methylsulfonyl-5-C o-fluorpheayl |*»inäol«-2«oarbeiieäure _f

earbonsäure»

Beispiel U .Bin Gemisoh aus. IB g

' 59,5 S Thionylchlorid wird eine;Stund·.': unter* lüekflues ,:Naoh beendeter Umsetzung wird Ilbersohtssigee Thionyl chloric unter verslnderteB Druck abdestilXiert und der Rückstand in wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert» In die Suspension wird 2 Stunden Aaaonlakgae unter Biekühlung und Rühren eingeleitet· ". Danach wird das Reaktionsgemiseh nooh 15 Stunden unter Siekühlung gerührt» ansohXiessend abfiltriert und das Filtrat unter verminderte» Druck su einen Syrup eingedampft, der nach Zugabe von Xther kristaXlisiert· BIe Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 15 g 5-Methyl~5-ph«nylindol~2-oarboxaald· f. aaoh UakrlstalXisatlon aus wttssrigem Aceton 222 bis 223⁰O₀

0 H I ber.t 76,78t 5»64s XX,X9| gef.ι 76,56j 5t44i 10,95·

009818/1897 ' ·· ^BAD °^RIQINAL

IR-Absorptionsapektrum; τ *£*!** ^fin 343O₉ 3150 (breit), 1660, 1590 esT¹·

Beispiel

Sin Gemisch aus 16 g 5-Kethoxy-3-phenylindol-2-carboneäure_v 20 ml Benzol und 21,4 g Thionylchlorid wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach werden das Lösungsmittel und Überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdeetilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml wasserfreiem Äther sowie 350 ml Tetrahydrofuran versetzt, und in das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiakühlung Ammoniakgas eingeleitet« Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend filtriert» Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt» Hierbei fallen 11,5 g 5-Methoxy-3-phenylindol-»2' c ar boramid vom ?· 180 bis 192⁰C an»

IR-Aheorptioasspektrum ν ^***¹** 3420, 3150 (breit) 1650, 1580

BIe nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt!

6-(oder 8)-Hethoxy-, 5-Irifluormethyl-, 5-Methylsulfonyl-, 5-Äthylsulfonyl-» 5-Dimethylamino«, 5-Diäthylamino- und 5-Piperidino-3-pheny1indol-2-earboxaaid, 5-Methyl-, 5-Äethoxy- und 5-Dimethylamino-*3-(o-chlorphenyl)- indol-2-carboxamid,

5-rKethyl-, S-üetäioacy-, 5-Trifluormethyl- und 5-Methylsulfonyl- 3- ( o-fluorphenyl )-lndol~2-oarboxamid ₉

l_P5-Dimethyl~₉ l-Methyl-S-trifluormethyl-, l-^lethyl-S-methoacy-,

009819/18 97

l-ÄthylHJ-aethylsulfonyl«, l-

l-Methyl-5~äthylsulfonyl« und l«Methyl-5-trifluormetfayl-3- phenylindol~2~carboxamid,

l~Methyl~5~trifluormethyl- und l-Methyl-5~»ethylsulfonyl-3-· (o~fluorphenyl)-indol-2-earboxamid,

l~Methyl-5«dimethylamino«-3-(o~chlorphenyl)- und -3~( o-trif luormethyl )-indol~2°K-arboxamid „·■ 5₉6-Dimethyl~_s 5_f6~Diraethoxy-,, 5~Chlor<»7~iaethyl-~ und 5~Methyl

5-Methyl-3-(p-tolyl)-p 5~Methyl^3-(p~methoxyphenyl)<- und 5^ÄMethyl-3«-(p-nitrophenyl )-lndol«=2«carboxaiiiid_e

Beispiel 16

Eine Suspension von 0,2$ g Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 2,5 g 5-Methyl~3-phenylindol-2-earboxamid in 30 ml Dimethylformamid versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschlieaaend mit 2 g MethylJjiodid versetzt« Das Heaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 40 C gerührt_p anschliessend in Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet., Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird l,5~Mmethyl-3-phenylindol-2~carboxamid vom P. 188 bis 191⁰C erhalten.

Beispiel 17

Eine Suspension von 0,25 g Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 2,6 g 5-Methoxy~3-phenylindol-2-oarboxamid in 30 ml Dimethylformamid versetzt. Das Oemiaoh wird eine Stunde bei 20⁰C gerührt_p ansohliessend mit 2 g Methyl-

0098 19/1897

1311831

jodid versetzt und 6 Stunden bei 30⁰O gerührt. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser eingegossen und mit ChIorοfor« extrahiert, Die Chloroformlusung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol uakristsllisiert· £s wird 5-Methoxy-l-methyl-3-phenylindol-2-oarboxa«id rom F* 152 bis 155⁰C erhalten.

Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestelltt

l-Methyl-S-trifluormethyl-p l-Methyl-5-«ethoxy-₀ l-Xthyl-5- methylsulfonyl-, l-Methyl-5-methylsulfonyl«, l-Methyl-5-äthyl- sulfonyl- und l-Methyl~5-trifluorraethyl-3-phenylindol-2- oarboxamid,

l-Methyl-5-trifluormethyl- und

1-Methyl-5-aethylsulfonyl-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-oarboxanid und 1-Me thyl-5-dimethylamino-3-(o-ohlorphenyl)-indol-2-carbox-

Beispiel 18 λ

Ein Oemisoh aus 2 g 5-Methyl-3-phenylindol-2-oarboxaBid und

10 g Phoephoroxyohlorid wird 15 Minuten unter Hückfluss gekooht·

Danach wird das Gemisch mit Eis abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltes Wasser gewaschen und

getrocknet. Es werden 1,6 g 5-Methyl-3-phenylindol-2-oarboni tril tob ?. 194 bis 197⁰C erhalten.

Baispiel 19

Min <?$&isoh &αι 2 g 5-Hetfcoxy-3-phenylindol-2~carboxa«id um XC- ζ Btoffipx^oxyuhloyM wird 15 Kisiuteu unt^r filiektlttse erhitzte

'" '^9319/1897 _m ■

BAD ORIGINAL

Danaöh wird das Gemisdh mit Eia abgekühlt, die auegesehiedenen-Kristalle werden abfiltriert_f mit Eiswasser gewaaöhen und. ge~ trocknet. Ausbeute 1,5 g 5~Meth03cy~3~phenyli-ndoX™2=>earbonitril vom Fo 184 bis 188⁰C₂ , '

Die nachstehend genannten Verbindungen werden in- ähnlicher Weise hergestellt;

und

p 5-Me.thoxy- imd S
indol»2«carbonitrilj

5=>Methyl-=(, 5-»Meihoxy<=_e S^Trifluormethyl= und 5^Me thy I sulfonyl = 3- {o-f luorphenyl )=j idol=»2«=oarbonitril, 1-Methyl-5-trifluormethyl- ₉ 1-Methyl-5*uietho3cy·= „ methylaulfonyl*-, l-Methyl-S^äthylsüifonyl·=· und l trif luorme thy l«-3^e=phenylindol-2=carbohifril _P l~Methyl°5"trifluormethyl<=> und l~Methyl'->5~raethylsulfonyl-3' (o«f luorphenyl )«indol=»2»öarbonitril _?
l~Methyl»5~dimethylaQiino-3^OT(o<~«falorphenyl)~' und »3« (o-trif luormethyl )«indol-=2-öarbonitril β 5,6-Dimethyl-j 5_P6-1)i!netlioxy-_p 5-C3b.lor«7~niethyl~ und

5«Methyl~3-{p-toXyl)»_?'S-Methyl-J-(p-methoxyphenyl) 5«Methyl«-3-(p-nitrophenyl)»indol«2«carbonitril«

Beispiel 20

Ein öemiBchaua 0,9 g S-Methyl^-phwyltoaol-Sp 7 ml Aceton und O„7 ml 70 ^iger" Kalilauge wird/0_f7 ml Dimethyl

00981 j/.I8if - ' " ■' - --

SAD

-«- 181183t

sulfat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt« Danach wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt, die ausgeschiedenen Kristall· werden abfiltriert, mit Waeser gewaschen und getrocknet« Es wird das l^^imetnyl^-phenylindol^-carljonitril vom P· 120 bis 128°C erhalten·

Beispiel 21

Ein Gemisch aus I₃O g 5-Methoxy-3~phenylindol-2--oarbonitril, 10 ml Aceton und 0_{8 ml 70 jS-lger Kalilauge wird mit 0,8 ml Dimethylsulfat.versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Aceton unter vermindertem Druck abdeβtilliert„ der Huckstand mit Wasser versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ee wird das 5-Methoxy-l-»methyl-5-phLenylindol~2-carbonitril vom BO 105 bis 110^QC erhalten.

Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ahnlioher Weise hergestellt»

l-Methyl-5-trifluormethyl-fl l-Methyl-S-methoxy-, l-lthyl-rj- |

met lylsulfonyl«-, .l-Methyl-5-«ethyleulfonyl-_ff l-Methyl-5- ttthyleulfonyl- und l-Methyl-S-trifluormethyl^-phenylindol-a- carbonitril,

l-Methyl-5-trifluormetnyl- und

1-Methyl-5-aethyleulfonyl-3-{o-fluorphenyl)-indol-2-earbo nitril,

l*iMe thyl-5-dime thylamino-3"( o-ohloruhenyl)- und -3-(o-trifluormethyl)-indol-2-carbonitril_e

009819/1897 - - - _fc

BAD ORiGINAL

Beispiel" 22

Eine Suspension von 8^ g Lithiumaluminiurahydrid in 400 ml wasserfreiem Äther wird anteilsweise mit 7 β 5-Methyl-3~phenylin« d©l-2'~earboxamid versetzt_p und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht« Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Äthylacetat und wasserhaltigem Äther sowie anschliessend von Wasser versetzt_Λ Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit 50 ml 12 #->iger Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ab« filtriert und getrocknet. Es wird das 2-»Aminomethyl~5~methyl~3~ phenylindol^hydrochlorid erhalten^ Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die farblosen Nadeln bei 240⁰C (Zersetzung).

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 11„1 g Lithiumaluminiumhydrid, 400 ml wasser» freiem Eetrahydrofuran und 9»7 g 5~Methoxy~3~phenylindol-2~· carboxamid wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wir«! das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 130 ml Wasser versetzt» Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Äthanol gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Man erhält 2»Aminomethyl-»5^ceniethoxy~3~phenylindol~hydrochlorid vom Po >300°C_e

BAD ORIGINAL

009819/1897

♦5 -

Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt:

6-(oder 4)~Methoxy~, 5~Brom-6~{oder 4)-Methoaey-, 5-Trifluorme thyl~_p 6-(oder 4)-Irifluormethyl-,. 5-Methylsulfonyl-, 5-Xthyl- sulfonyl-_t 5-Bimethylamino-, 5-Diäthylamino-und 5-Piperidlno-2«aminomethyl~3~phenylindol, 5-Methyl-, 5»Methoxy~ und 5-Atmetbylam:ino~2-ajninomethyl-3- (o~chlorphenyl )«-indol,

5-Methyl-p 5i-Methoxy-_P 5-Trifluoriaethyl-, 5-Methyleulfonyl- und 5-Dimethylamino-2-aminomethyl-»3-(o-fluorphenyl)-indol, l_t5~ßimethyl-, l-flethyl-5-methoxy-, !«Äthyl-5-methylsulfonyl-, l»Methyl-5~methyl8ulfcmyl~₇ l-Methyl-5-äthyleulfonyl- und l-Methyl-5"»trifluormethyl-2-aminomethy1-3-phenylindol, l~Methyl-5~trifluonaethyl<- und

l-Methyl-5-methylsulfonyl-2-»aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)«lndol, l-Methyl-S-dimethylamino^-C o-chlorphenyl)- und ~3-( o-»trifluorine«thyl )~2-aminomethylindol,

Sfö-Dimethyl-, 5,6-Dimethoxy-, S-Chlor-T-methyl- und

5-Methyl-7~nitro-2-aminomethyl-3-»phenylindol, 5-Methyl-3-(p-tolyl)-, 5-^ethyl-3-(pHaethoxyphenyl)- und 5~MethyI-3~(p-nitrophenyl)-2~aminome-thylindol und deren

Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Acetate· Beispiel 24»

Eine Suspension von 2 g lithiumaluniniuinhydrid in 300 ml wasserfreiem Äther wird anteileweiee mit 3,5g 5~Methoxy-l-methyl-3-phenylindol-2-Garbonitril unter Rühren versetzt· Nach beendeter Zugabe wird ä&B Gemißoh 4 Stunden unter Rüc&fluea gekocht,

»·*.·% Bis abgemalt «nd tropfe«weis» Mt Waastr ver-

BAD ORIGINAL

setzte Die Ätherlösung wird abgetrennt_s über Natriumaulfat getrocknet _P und das Lösungsmittel wird abdeetilliert« Ea hinter» bleiben 3*2 g 2~Minomethyl-5~methoxy-3-phQnylindol, Eine lösung von 2~Aminomethyl-5-methoxy~l-methyl'»3-*phenylindol in Äther wird mit 10 #-iger Salzsäure versetzt und durchgeschüttelt, Die ausgeschiedenen Kristalle des Hydrochloride werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert« F₀ >300°0»

Beispiel 25

Eine Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Äther wird anteilsweise mit 3,6 g l,5~Dim©thyl-3-phenyXindol»-2«-carbonitril unter Rühren versetzte Nach beendeter Zugab® wird das Ieaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht» daaaoh mit Eis abgekühlt und mit Wasser versetzt* Die Itherlöeung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und mit 10 jt-iger Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt« Die aus« geschiedenen Kristall® des Hydrochloride werden abfiltri®rt_e P. 260 bis 270⁰O (Zersetzung)·

Di© nachstehend genannten Verbindungen werten in ähnlich®? Weis© hergestellt:

6-(oder 4)-Methoxy-, 5-Brom-6-(oder 4)-methoxy-, 5-Trifluormethyl-j 6-(oder 4)-Irifluormethyl-_l 5-Methylsulfonyl-, 5-Äthylsulfonyl-, 5-Dimethylamino-, 5-Diäthylamino- und 5-Piperidino™ 2-aminomethyl-3~phenylindol,

5~Methyl-_r 5-Methoxy- und 5-Dimethylamino-2-aminomethyl~3-(o-ohlorphenyl)-indol,

5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Trifluorfflethyl-p 5-Methylsulfonyl~ und 5-Diraethylamino-2«aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol ₉-

009819/189 7

1-Methyl«5~methoxy-, l~A'thyl-5~methylsulfonyl-, l-Methyl-5-methylsulfonyl-9 l-Metbyl-5-äthyl8Ulfonyl-und X«Me-thyl~5~tr i fluorine thyl^2-aminomethyl-3-phenylindol, l~Methyl~5~trifluoraethyl- und

l~Methyl-5-methylsulf onyl~2-aminomethyl~3-( o-f luorphenyl)-indol, l-=»Methyl»5~dimethylamino~3-(o-°ohlorplienyl)- und »3-(o~trifluormethyl)=2~8Jainomethylindol₉ 5_f6-Dimethyl~, 5,6~DjLmethoxy~, S-Chlor-T-methyl- und 5-Methyl-

5-Methyl~3-(p-tolyl)-_f S-Methyl^-Cp-fliethoxyphenyl)- und λ

5-Me thyl«3-( p-nitrophenyl )-'2=aminofflethylindol ·

Beispiel 26

Bin Gemisch aus 1,0 g 2=Jtainoaetnyl-5Hnethyl-3-phenylindolhydrochlorid, 40 ml Bisessig und 25 al 30 ?£-iger Wasserstoffperoxydlöeung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach "beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 10 ^iger Salzsäure extrahiert« der Salzsäureextrakt mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht, die alkalische Löemg mit Äther'extrahiert, der Ätherextrakt über Natriumsul« fat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert· Es wird 7"-Methyl-5-phenyl«-l_#3-dihydro-2H-l,4-bens50diazepin-2-on vom F« 209 bis 210⁰C erhalten»

Beispiel 27

Sine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser wird unter Kühlung tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3 g 2-Aminomethyl-3~phenyl-5Hnethylindol«"hydrochlorid und 30 ml Eisessig

0098 19/1897

gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft-, Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Es wird das 7~*Methyl=5~phenyl~l, 3~dihydro~2H~ l_?4-benzodiazepin-2»ün vom 5¹. 210 bis 211⁰C erhalten*

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 3 g 2=Aminomethyl~5Hnethoxy~l~methyl~3~phenyl~ ™ indol-hydrochlorid und 30 ml Essigsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser - bei 10⁰O versetzt,, Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in viel v/asser eingegossen, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, Bs wird das 7~Methoxy~l~methyl~5-phenyl-l_f3-dihydro«2H~l,4~benzodiazepin~2~on vom F» 112 bis 120^0 erhalten·

™ Die nachstehend genannten Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestallt:

8-Methoxy-, 8-Methoxy-7=»brom«\<, 6-(oder 8)-»Trifluormethyl·»» 7-Methylsulfonyl-_P 7^c-Dimethylamino~₉ 7-Diäthylamino- und 7-Piperidino~5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin~2-on, 7-Methoxy«-_p 7~Methyl- und 7rpimethylamino-5«»(o~chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_p
7~Methyl-_P 7-Methoxy-_P 7-Methylsulfonyl«= und 7-Dirne thylamino-5-( o«f luorphenyl )~1 _f 3-»dihydro-2H-l, 4-benzodia-2-onp

0098 19/1897

lp7~Dimet:hyl-, I-Methyl-T^niethoxy-, l-Äthyl-^-methylsulfonyl-, l-Methyl-T-methylsulfonyl-y l-Metfayl-T-äthylsulfonyl- und 7~trifluormethyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H~l,4-l

und l~Methyl-7-methylsulfonyl-»5-(o°f luorphenyl )-l, 3-dihydro-»2H«l»4-1)8ηζοα1βζβρ1η-2-οη, l~Methyl~7~dimethylamino~5-(o-chlorphenyl)- und -5» (o^trif luorme thy). )·=-! _f 3=dihydro~2H~l ₉ 4-benzodiazepin~2-on,

und

, 4~benaodiazepin-2-on_f )->_f 7~Methyl«-5-(p~methoxypiienyl)- und 7<»Methyl<»5™(p-nii;rophenyl )-l, 3~dihydro-2H-l ₉ 4*-benzodiaaepin-2-on,

Claims (1)

1. "⁵⁰T 1*11831

   P a 1? e a t "a_, η s .ρ r ü ehe

   Io Verfahren isur Herstellung von Bensodiasepinen der allge* meinen Formel

   (D

   in aer R ein V/aas.erstoffatom oder einen Alkylrest mil; 1 bis 4

   1
   Kohl ens toff at omen, R einen Alkyl-=, Alkoxy- oder Halugsnal?xylrest mit 1 "bis 4 .Sohlenstoffatomen,, einen AlkyXaiiifonylrest mit, 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit! bis

   o Kohlenstoffatomen^ oder eine Piperidinogruppe, H"¹" ein Wasserstoff= oder Kalogsnatom, einen Allcyl-»,. Alkoxy·=· oder Halogenalky-lrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hitrogruppa und R^ ei.n Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-? Alkoxy«= odsr Halogenalkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salzen» dadurch .gekennzeichnet,* dass man ein 2-Aminometbylihdol der allgemeinen Formel

   CH₂EIH₂

   12 3·

   in der Rj Rp R und "B, dl<s vorstehende Bedeutung ha"bön_t." oda:v

   deaaen SaIs mit einem Oxyaatloasiiiittel "behandalt imd · g©ßö"bssisn- ■ a dio erhaltene "VerMndimg üUEOh.ütoeetaung mit siner Säur:, y

   ■■"'■■.-·.;- BAD ORIGINAL

   . ■-■ 51

   ein Sals überführt* -

   2_β Verfahren nach Anspruch X_t ά adu r c Ji gekenn-2 e ί ο h η e t¹, dass man ein ΙηάοΙ-2-carbonitril der allgemeinen Formel

   (XX)

   7 2 ^v)

   in der R₅ ±t*v R und S die in-Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben- gegebenenfalls nach der Alkylierung in l-Stellung^ zum 2<=AminGin©-feiiyllndol der allgemeinen Formel II reduaiert ^uid diese verbindung oder deren SaIs aiit einem Oxydationsmittel behandelte

   5 ο Yerfahren nach Anspruch 1 und 2₉ dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indoi«=2~carboxaiaid der allgemeinen jpcrmel

   (X)

   1 2 *?

   J-n der R, R ._P R tind ¹Br die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben« gegebenenfalls nach der Alkylierung in der !«-Sts sr^hitsätj. das erhaltene Indol^^ea'ibonitril der 3?r;7.ⁱaeJ Ί1 aum 2-Aminomethylindol der allgemeinen iPormei IX .^

   2-Aminomethylindol der allgemeinen iP 00981S/1897

   BAD ORIGINAL

   diisiert \νιά diese Verbindung .'oder,,der en Sals mit. einem tionsmittel behandelte · '· · ' '

   4 _β Verfahren nach Anspruch l'_y dadurch g e k e η η « ss e i c hn e tf daes man ©in Indol»2"Carbon8äure-(thio)-amid der allgemeinen Formel

   (XIII)

   R W ·

   1 2 "5 '

   in. der R_r R₁, R und R"^ die in Anspruch i angegebene Bedeutung haben νιχιά

   Sauerstoff- oder Schwefelatom ist_P gegebsnenalls nach der Alkylierung in der !-Stellung _a aura-2~Aininome'thyl·= indol der allgemeinen Formel ΪΪ rediisiert und dieae Yerbindung oder deren Sal2 mit einem Oxydationsmit'tel behandelt, '

   5 ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet^ dass man eine Indoi-2-earbonsäure dar allgemeinen Formel

   (VIIIb) .

   in der R₁. R _? R und R^ die la Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben_r .oder deren reaktionsfEiliges Beriv^i; mit Ammoniak gegegebenenfalle in der !«'Stellung allcyliertf-da«-ci·-

   0098 te/1897 - .

   : BAD ORiGiMAL

   hai tens Indol-2=--oarboxaniid der allgemeinen Formel X erhitzt _p das erhaltene Indol=2=-carbcnitr;Li der allgemeinen iOrmel XI gum 2~As£ncmGthylindol. der allgemeinen Formel II reduziert· und die-"se Verbindung oder deren Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt.

   6 e Verfahren naeh Anspruch· 1_? dadurch gefeenn·» s e 1 c h η e t_p dass man eine lndol-2-»carbonsäur3 der allgemeinen Formel

   (VIIIb)

   COOH

   12 3

   In der R₀ Rj H und Ir die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben« gegebenenfalls in der !«-Stellung alkylierfe und an« schliessend halogeniert, das erhaltene Indol-2-carbansäurehaloge» nid der allgaraeinen Formel

   -Hai

   \ 2 3

   in der H₃ R * *R und R die vorotohende Bedeutung haben und Hai¹.

   ein Halogenatom ist, mit AmnKmiaic kondensiert» das erhaltene

   a der allgemeinen Formel

   ' BAD ORIGINAL

   [X)

   tsne Jndol-2-narbonitril der allgemeinen Formel XI sum 2«Α$ηΐηο· Bisthylindol dex* allgemeinen Formel II hydriert und diese Vex^™ bindung oder deren SaIs mit einem Oxydationsmittel "behandelte

   7ο Verfahren naeh Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet? dasö man einen Indol~2°öarboiisäureester der allgemeinen Formel ·

   (VIIIö)

   1 ' 2
   H

   1 2 "5
   in der R₃ R ?■ H und R die in Anspruch 1 aage^efeeae Bedeutung

   6
   haben und R Q±n■ AUsjlrQSt mit 1 *ie 4 Kohlenatoffatomen ist, gegebenenfalls naeh der Alkylierung in der l-Stellung^ in eine Indol«>2-carbon3äure„ der allgemeinen Formel

   ^GOOH

   18 ft-

   BAD ORIGINAL

   tp diese YerMndung oder deren reaktionsfähiges Derivat mil; Ammoniak sur Umsetsung bringt» gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit Phosphor(V}-sulfid "behandelt _s das erhaltene Xndol»

   2=carbonsäure~(thio }«=asid der allgemeinen Foam el

   (XIII)

   12 "5
   ■in eier R_P R c R ⁷-*nd ~Br die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und V/ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist_? zum "2-Amino« methylindol der allgemeinen Formel II reduslert und diese Verbindung oder deren Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt.

   S₀ Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekenn«« ι e ί c h η e t_f ⁱ dass man einen Indol-2-earbonsäureester der allgemeinen Formel

   (VIIIe)

   COOR'

   12 "5

   in der R_f H „ R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

   haben und R ein Allcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist., gegebenönfalls in der !»Stellung allcyliert und in die Indol-2-carbonsäure "der allgemeinen Formel

   009819/1897

   BAD ORIGINAL

   5 δ

   ■mi 83 t

   CVIIIb)

   ymv/andsltj. diese Verbindung mit einem Halogenierungsniittel be<handelt, das erhaltene Indol~2~oarüonsäurehalogenid der allge* ■maijien Formel

   mit Ammoniak koaasnsier"i; _t_ das erhaltene Indol=2-earbo2camld der allgemeinen Poraiel

   (X)

   sun 2~AffiInoniethylindol~Deriva1; der allgemeinen Formel ΪΙ alert und diese Verbindung oder deren SaIa mit einem Oxj tionsmittel behandelt, '

   9.1 Verfahren nach Anspruch'. 1, d a d u r c h . g e ic e η n 3 & i 'ebne ΐ, dass man ein
   dsr allgemeinen Formol .

   009818/1897

   BAD

   R*

   (XY)

   In der E ein Wasserstoffatom oder einen Alkylreat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ die. in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat_P mit einem Phenylhydrasin~Derivat der allgemeinen

   Fc-rmel . '

   »2

   Ti

   Cm)

   /Σ^-ndensiertp fiaa erhaltene Xadol^-öarbonsäure-Derivat der meinen Formel

   (VIII)

   QQBT

   2-agebenenfalls- in der !-Stellung alkyliert und gegebenenfalls in die Indol^-carboneäure der allgemeinen Formel

   (VIIIb)

   COOH

   j diese "Verbindung oder deren reaktionsfähiges .Deriva' rait Ammoniak kondensiert_f gegebenenfalls das erhaltene Carfcoasäureaoiid durch Umsetzung mi"fc Phosphor{V)-sulfid in ein Indol "."?·■

   009810/1007

   BAD ORIGINAL

   carbonsäure·^ thio)~amid der allgemeinen Formel

   (XIII)

   ■.anwandelt,, in der VJ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, das erhaltene IndoX^-carbonsäure^DeriTat der allgemeinen Formel XIlI zum 2~Aminomethylindoi der allgemeinen Formel 11 reduziert und diese Verbindung, oder deren Salüs mit einem Oxydationsmittel behandelt»

   lO ο Verfahren nach · Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pliei
   der allgemeinen Formel

   // \V~ OHoCOCOOR⁴ (XV)

   * · in der R Gin Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 3. bis -^:- Kohlenstoffatomen bedeutet und Jp die in Anspruch 1 angegebene ' Bedeutung hat» mit einem I'henylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel

   ί-η der R₉ Έ?" und H² ^^Q i» Anspruch 1 angegebene BedeirVimg fcsbor. ■ kondeneierii, das erhaltene Indol-S^carbonsaure-Derb/at das.· gtl!gemeinen Formel ^

   008818/1897 ."bad o_R,g,_Nal

   181183t

   (VIII)

   -iS in der 1-Stellung alkyliert und in eine Iadol-2«

   carbonsäure der allgemeinen Formel

   (VIIIl))

   COOH

   \'.-av;andeIt- ₍ diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat m:V!; Äinmoniak Icondonsiertp das erlialtene Indol~2-cari>o:iamid-Deri'= vat der allgemeinen Formel

   durch Järhi/csen in das Indol-2-carbonitril der al3.gemeinen 3 XX überfuhr'!?, diese Verbindung zum 2~Aminose'Sliyliiadol der allere···» rx-inen Formal IX hydrier·?; und diese Verbindung oder deren ScC.x Eilt einem Oxydatioiisinitte3. behandelt.

   β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenne i c h η e %,. dass man einen r.y
   dör allgenisinen !Permsλ

   009819/1897

   ^ ORIGINAL

   R^COCHOOOR¹ CEU

   (YX)

   tn der R einen Alkylres-t mit. 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen und R einen Alky Ir sat mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und R-^ die in Anspruch. 1 angegebene Bedey.t.ung hat _f mit einem Benaoldiasoniiirasala der allgemeinen l^?oriael

   rtt. dsn erhaltenen liidol-2-uarbonsäureester der'sllge*

   meinen Formal

   (VIIXa)

   gegebenenfalls in der !»Stellung alkyliert und in eine ϊηάοΙ-2-carbonsäure der allgemeinen formel

   (VIIIb.)-

   i\>:·erführt;,, diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges 'Da mit. Ammoniak kondensiert und das erhaltene Säureamid gegebenen-

   0098 19/1897

   BAD ORfGfisj_AL

   falls durclx Usisetanng mit 3?hoephor(7)-"Sulfid in ein .Iadol-2—u-ar-" bsn£äure"(i;}iio}~anid der allgemeinen 'JTcrmel

   RW

   Überführt* in der«? V/ ein·-Sauerstoff— oder Schwefelatom bedeutet, <li esa "verbindung gsgetoiuienfalXs in der !»Stellung, allcyliert.

   v-.r-iö. T-im 2~.^iiincinai;laylinaol der allgemeinen Formel XI reduziert . uiid diese Verbindung oder-deren SaIa rait einem Oxydaticnsmittöl

   V.:, Verfahren nach Anspruch l_r dadurch g e k e η η .zeichnet» dass man ■ eHBsii2yl~ß~lietocarbon3äurees1 der allgemeinen Formel

   R⁵COCHCOOR⁶ I
   CHo *

   (VI)

   i'h der R⁵ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R einen Ailcylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^J ils in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Benzoldia$5cniumsalz der allgemeinen Formel

   (ν)

   009810/18

   BAD ORIGINAL

   12'
   in der R und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom iat_P kondensiert, den erhaltenen Indol-2·=· carbonsäureester der allgemeinen Formel

   (Villa)

   gegebenenfalls in der !^Stellung alkyliei* wnä. gegefeenenfallB eins 3Indol«=>2«carbonsäure der al3.gemsinen Formel

   (VIIIb)

   COOH

   überführt, diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat mit Ammoniak kondensiert, das erhaltene Indol-2*-carboxamid der allgemeinen Formel

   'Jr

   RO
   Indql*2««carbunitril der allgemeinen Formel

   (X)

   009819/1857

   BAD ORIGINAL

   (XI)

   -ON -

   I
   R

   ■i'iiydravisiert _r diese Verbindung zum 2-Aminomethylindol der allgemeinen itoinel Il hydriert und diese Verbindung oder deren SaIs ' mit einem Oxydationsmittel behandelt.

   3,3 c· Verfaliren nach Anspruch 1_? .dadurch gekennsöichiietf .dass man ein Phenylbrenztraubensäure-Derivat der allgemeinen Formel

   H⁵ ■■ ·' - .

   rk '
   (/M-CH₉-GO-COOR⁴ (XV)

   t?K der R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R Gia. Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet_? mit einem Phenylhydrazin-Derivat der allgemeinen Formel

   "" ^v<r^_._MJH · · _(III)

   •j 2
   in eier R₅ R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung habenρ kondensiert> das erhaltene Phenylhydraaon-Derivat der aJl&emelnen Formel

   00 98 1'Q/ 1 8 9,7

   ^: * BAD ORIGINAL

   •Ν - N = C τ COOR
   R CH₉

   (T-II)

   gegebenenfalls H-alkyliert und in ein Indol~2»--carbonsäure~>Deri'=

   YaI; der allgemeinen formel · ■

   (Till)

   'fc, diese .Verbindimg gegebenenfalls in der !-»Stellung alkyliert und gegebenenfalls in die Indol-2<=Oarbonsäure der all= gemeinen Formel

   (VIIIb)

   COOH

   •verwandeltt diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat mit Ammoniak kondensiert und gegebenenfalls duroh Umsetzung mit Phosphor(V)-SuIfid zum Indol^^earbonsäure^CtiiioJ-aniid der allgemeinen Formel

   BAD ORIGINAL

   009819/1897

   65- I81183I

   I
   RW

   yerv/andelt - in der. W ein Sauerstoff-' oder Schwefelatom ist, diese Verbindung zum 2-"AminoEieth3rlindoi der allgemeinen .Formel II reduziert und diese Verbindung od^r deren Salz mit einem Qxydationsiaittel behandelt.,

   14« Verfahren nach Anspruch l_f dadurch ge kenn- *

   zeichnet, dass man ein Phenylbrenstraubensäure-Derivat der allgemeinen Formel IV

   E³

   (IV )

   1·λ der R die in Anspruch X angegebene Bedeutung hat und Ή. ein v/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet_f mit einem Pnenylhydraain-Derivat der allgemeinen Formel

   H²

   12

   in der R_? R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben c kondensiert, das erhaltene Phenylhydrazon-Derivat der all gemeinen Porrael

   00 9819/1897 _6AD or.gikal

   δδ

   α-

   ₌ O - COOR^

   R-

   (VII)

   gegebenenfalls nach !^Alkylierung in ein IndoX«-2=carbonsäure->De·" rivat der allgemeinen Formel

   /J

   R-

   (VIII)

   umwandeln _t diese Verbindung gegebenenfalls in eine Indol-=2»car« ■bonsäure der allgemeinen Formel

   00Η

   (VIIIIs)

   überführt, diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Indol-2-carboxamid der allgemeinen Formel

   (X)

   BAD ORIGINAL

   009819/1897

   überführt v.nd diese Yerbinciung aum Indol~2~carbonitril der all· ge ras inen Formel

   (XI)

   das erhaltene Indol-2-carbonitril sum 2-Aiaino~· Eie-thylindol der allgemeinen Formel II hydriert und diese Verbindung oder deren SaIa mit einem Oxydationsmittel behandelt. ™

   15c Verfahren nach Anspruch. 1_? dadurch- gekennzeichnet, dae-j man ein Benzolöiazoniumsalz der allgemeinen Formel

   ■f.

   ft·

   ~~ Ho⁺-Y* (ν)

   ϊπ der R"*" mid R die in Anspruch! angegebene Bedeutung haben i'.nd Y ein Kalogenatom ist_P mit einem 6^-Benzyl«ß-ketocarbonsäure= ester der allgemeinen Formel

   R⁵OOCHCOOR⁶ I CH.

   (VI)

   i-.ü, der R^y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R^ und R° Alkylroste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind_p kondensiort, das erhaltene Phenylhydrason dor allgemeinen Formel

   00 98 19/.18 97

   BAD ORIGINAL

   - COOR^C

   I
   CH

   (VIXa)

   gegebenenfalls ll-alifcyliört und in einen Indoi-2-oarbonsättreester

   der allgemeinen Formel

   (Villa)

   verwandelt ι, diese Verbindung gegebenenfalls in der l*>St ellung alkyliert und in eine I.ndol-»2~carbonsäure der allgemeinen Formel

   (VIIIb)

   • überführt _P diese Verbindung oder deren reaktionsfähige! SaIs durch Umsei; sung mit Ammoniak in das Säureamid verwandelt_f gegebenenfalls diese Verbindung durch Umsetzung mit Phosphor^}-= sulfid in ein Indol^-earbQnsaure^ithioJ-amid der allgemeinen

   Formel · ., ·

   (XIII)

   BAD ORIGINAL

   0 0 9 8 1

   ■ · -69- ■ 181183t

   umwandelt, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, die . erhaltene Verbindung zum 2-Aminoiaethylindol der allgemeinen Formel II reduziert und diese Verbindung oder deren Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt.'

   16 _o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-* zeichnet, dass man ein Benzoldiazoniumsalz der allgemeinen Formel

   _R2 ·. ·■· ■

   In der H und R*" die vorstehende Bedeutung haben und Y ein Halogenatom ist_P mit einem r/'-Bensyl-ß-ketocarbonsäureester der

   allgemeinen Formel " . .

   R⁵COCHCOOR⁶
   CH₂

   3 5

   in. der Br die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R und R Alkylreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen sind, kondensiert, das erhaltene Phenylhydrazon-Derivat der allgemeinen Formel

   N-H=C- COOR

   ⁶ (VIIa)

   BAD ORiGiNAL

   009819/1897

   gegebenenfalls K-al
   der allgemeinen

   t·· imd la einen Ixidol~2~earbon!3äiireeQi;er

   (YlHa)

   ü'üsrfüiirtp diese Verbindung gegebenenfalls in der !-»Stellung allcylieri; und in die Indol«2~eai*bonsäure der ^allgemeinen Formel

   GOOH

   (VIIIb)

   ÜToerführt_P diese Verbindung oder deren reaktionsfähiges Derivat durch Umsetzung mit Ammoniak in ein Indol-2-Oarboxamid der meinen Formel

   • (χ)

   f das erhaltene Indol*»2~carbo2saraid zum Indol-2-earboaitril der allgemeinen Pormol . .

   (XI)

   O09§19/1897

   dehydratiBiert; das Indol~2-carbonitril zum 2~Aminomethylindol der allgemeinen Formel II hydriert und die erhaltene Verbindung oder deren Salz mit einem Oxydationsmittel behandelt»

   0098 19/1897