DE1695553A1 - Verfahren zur Herstellung von Azadidenzocyclohepten-5-olaethern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Azadidenzocyclohepten-5-olaethern

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DE1695553A1
DE1695553A1 DE19671695553 DE1695553A DE1695553A1 DE 1695553 A1 DE1695553 A1 DE 1695553A1 DE 19671695553 DE19671695553 DE 19671695553 DE 1695553 A DE1695553 A DE 1695553A DE 1695553 A1 DE1695553 A1 DE 1695553A1
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alkyl
radical
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Hofman Petrus Simon
D Dr Stelt Cornelis V
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Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
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Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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Description

DR. ELISABETH JUNG UND DR. VOLKER VOSSIUS
* MOMCHEN 23 · β I EQ CStTRAtSE 1· · TELEFON »4·0·7 · TELEORAMM-ADREttEi INVENT/MONCHEN
2 b JAH. 1967
O 526 Fi/kä
Ii.V. KOHIMKLIJKB PHAiS-IACEU1I1ISCHS 51ABHIEKEH v/h, BxiOCAÜES—SSJHEEMAK & PHAfiMACIA
Meppel / Holland . f
"Verfahren aur Herstellung von Aaadibanzocyolohepten-
5-oläthernn.
Priorität: 27. Janaar'1966, Groscbritanniea
AGEiölde-iTr.: 3785/66
0-
C-egenstojia doi' -Erfindung ist sin Verfahren zur Herstellung von jizadibenaocycloheptön-S'-oläthern der Formel (
r-v
in dsr X üine -CH2-OH,,- oder -CH-CH-Grupps bedeutet, Ä, und gleich OiliiV verschieden sind und ein Wasserstoff* oder Halogen-
dine ,niedere Alkylgruppe bedeuten und R, ein baeieö^en. f enthaltoÄdür Best mit }xQc'nate,na 15 C-Atomen ist, sowie
109819/2U8
UOKCHtH «17» BAHKKOHfO1 DEUTSCHE BANK A.Q. MÜNCHEN, LEOPOL08TM. 71, KTO. NA
deren Säureadditions- oder quartären Ammoniumsalzen, welches dadurch gekennzeichnet let, dass eine Verbindung der Formel
XI
mit einer Verbindung der Formel Z-R,, wobei 7 und Z entweder
a) je eine Hydroxylgruppe bedeuten oder
b) verschieden sind und dann eines der beiden Symbole ein Halogen-) atom bedeutet» während das andere eine Hydroxylgruppe oder eine
Gruppe -OM ist, in der M ein Alkalimetallatom bedeutet, in an sich bekannter Weise umgesetzt und das Beaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditions- oder ein quartärea Ammonium-Salz überführt wird.
Die nach dem erfindungageraässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind neu und besitzen therapeutische Wirksamkeit als Antihistaminioa.
£8 sind bereits Dibenzocyoloheptanderivate mit Antihistaminwirksamkeit bekannt, die jedoch bei manchen Patienten zu einer gewissen Kundtrockenheit führen»
Die Äther der allgemeinen Formel X und deren Säureadditions- und quartäre Ammoniumsalze sind ausserordentlich wirksame Antihistaminica, die überraschenderweise keinerlei störende' Nebenwirkungen zeigen; überdies besitzen.einige der nach dem erfindungegemäseen Verfahren hernustelisndttn Verbindungen sedativ·»
und anti(U»ßveftriive Wirkeamkeit. Als Iherapeutic·, . 109819/2U8
können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als solche oder in Fora von quartären Ammoniumsalzen oder in Fora nichttoxischer Säureadditionesalze verwendet werden, d,h. von Salzen, die in therapeutischen Dosen keine schädigenden Wirkungen auf den -Organismus ausüben. Sowohl Salze anorganischer Säuren, z.B. der Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, als auch organischer Säuren, z.B. Oxal-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Wein-, Essig-, Bernstein-, Milch- und 2,2·-P12iy(arojcy-l,lt-dinaphtylaethan-5,3f-dicarbonsäureJisind geeignet.
Falls R1 und R2 in den Verbindungen der Formel 1 Halogenatome sind, so handelt es sich vorzugsweise um Chlor- oder Bromatome.
Im Text der Beschreibung und den Ansprüchen bezeichnen die Ausdrücke "niederer Alkylrest" oder "niedere Alkylengruppe" unverzweigte oder verzweigte Reste mit höchstens 8 C-Atomen.
Beispiele für durch R* und R2 wiedergegeben^ niedere Alkylreete sind Methyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und Neopentylreste.
Beispiele geeigneter, durch H, wiedergegebener Reste sind
(a) Gruppen der Formel -A-B, in der A eine niedere Alkylengruppe„ z.B. eine Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder B.utylengruppe und B eine (niedrig)Alky!-amino- oder eine Di-(niedrig)alkyl-aminogruppe» ZoBo eine Methylamine-, Ätaylaaino-, Dimethylamine-, Biäthylamino- oder Diisopropylaminogruppe, oder die Piperidino-, Pyrrolidino»,, Morpholine oder Thiamorpholinogruppe bedeutet;
1 098 1 9 / 2 U8 BAD
(b) Gruppen der Formel
-CCH2)m-U >H2)n.' In
in der Ra ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylreat, m Ot 1 oder 2 und η 1 oder 2 bedeutet, z.B. der N-Methylpipei-ld-. 2-yl-methyl-, R-Methylpiperid-4-yl- oder der Er-Methylpyrrolid-5-* ylrest; ■ - " ■ x
(c) gesättigte bicyclieche, heterocyclische Reste, wie der Tropan-3-yl- oder Nortropan-3-ylreet, ein 8~(niedrigalkyl)-Nortropan-3-ylrest, z.B. der 8-Xthylnortropan-3-yl~rest, ein 8-Ar~(niedrigalkyl)-nortropan-3-ylreet, z.B. der 8-Benzyl-nortropan-3-ylrest und der Cninuclidinylrest.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Pornel I, in welchen R^ und R0 Wasserstoffatone bede'uten und R» der Tropan~3-ylrest ist, sowie deren Säureadditions- und quartäre Ammoniumsalze.
> ■
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise durch Umsetzen einer Verbindung dsr Formel II, in der Y eine -OM-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Z-R«, in der Ί ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet oder duroh Umsetzen einer Verbindung der Formel II, in der Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Z-Ii,, in der Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt. Verbindungen, in denen R^ der Troponylreat ist, v/erden am gweekmässigston
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durch Veräthern von 'üropan-3-ol mit einer Verbindung der Formel II hergestellt, in der Y ein Halogenatom bedeutet. Die Umsetzung wird vorteilhafterwoise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehiaer in einem inerten organischen Lösungsmittel als Realctionsmedium durchgeführt, a.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Ben zol, Toluol oder Xylol· ..
eines der beiden Symbole Y und Z ein Halogenatom und das anders der beiden Symbole eine OH-Gruppe darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ä durchgeführt. Als säurebindendes Mittel kann gegebenenfalls ein Überschuss eines der beiden basischen Reaktionsteilnehmer dienen. ·
Die als Ausgangsraaterial verwendeten Verbindungen der Formel II können aus Verbindungen der Formel
IV
i.u der Rj t Rg und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Reduktion in en sich bekannter Weise hergestellt werden, vorzugsweise unter Verwendung von Natriuraborhydrid als Roduktions-Mifoul· "rlütigenfiills kann die Hydroxylgruppe des durch Reduktion «rhaltariöÄ l~Azaaibenzooyelohepten~5-ols mittels an sich bekannter Kathoden in cine -OM Gruppe umgewandelt oder gegen ein Halogen-
t v/erüön.
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Ketone der Formel IV, in welchen X sine -CKg-CH^-Gruppe ist, können durch Ringschluss unsubstituierter oder entsprechend ring« substituierter 2">Phenäthy !nicotinsäure« unter der Einwirkung ent a^U'&ciiender lieaktionefö.cdarer, z.B. Polyphosphoraäure, hergestellt v/erden»
Ketone der Formel IV, in welchen X eine ~CH=<CH-Gruppe ist, kann man aus den entsprechenden Ketonen, in welchen X eine -CR^'-OHg^Gruppe ist, durch Bromieron, z.B. mittels Bromsucclnimid, und Abspalten von Bromwasserstoff aus dem als Bromierungsprodukt anfallenden 10« oder ll-monobromsubstituierten Keton herstellen, z.B. unter Verwendung von Pyridin.
Die als Ausgangaprodukt zur Herstellung der Ketone der formel IV zu verwendenden 2-Phenäthylniootinsäuren können hergestellt werden, indem man
(a) einen niederen Alkyl-(vorzugsweise Äthyl)ester einer gegebenenfalls mit einem Halogenated, oder einem niederen Alkylrest keriißubatituierten 2-Ilethylnicotiiisäure mit Benzaldehyd, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem niederen Alkylrest substituiert sein Icann-, in Anwesenheit von Esaigsäureanhydrid erhitzt,
(b) das Re ak ti ons gemisch mit HCl behandelt, um das Hydrochlorid des gebildeten 2-(3-Hydroxy»ß»phenyl)-äthyl-nicotinlactons zu erhalten,
BAD ORIGINAL
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"7~ 199551!
(c) daB LactOA nit Phoephor, Jod und wasserfreier Essigsäure behandelt und
(d) anechlieasend die so hergestellte 2~Styry!nicotinsäure katalytisch, z.B. Kit Wasserstoff und Raney Nickel» zu der ent» sprechenden 2-Phenäthylnicotinsäure reduziert.
Die durch Reduktion der Ketone der Formel IV erhaltenen Carbinole (Y ** OH in Formel II) und deren Halogenderivate (Y » Halogen) eind neue Verbindungen» die im Zuge der Entwicklung des erfindungsgemässen Verfahrens erstmalig synthetisiert' wurden.
Säureadditione- und quartär© Ammoniumsalze der Äther der Formel 1 können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.. Zu ihrer Herstellung kann beispielsweise die freie Base in einem Inerten Lösungsmittel, z.B. Biäthy lather, mit einer äquivalenten Menge einer entsprechenden Säure behandelt werden· Zur Herstellung der quartären Ammoniumsalze kann der Äther in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante, a.B. Acetonitril, mit einer äquivalenten Ilenge eines Alky !halogenide oder MaXkylsulfats zu der g entsprechenden, qustrtären Arno oniuiiverbindung umgesetzt werden·
Der Auedruck"in an sich bekannter Weise"bezeichnet in der vorötehenden Beschreibung bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Verfahren.
Die Beispiele erläutern die 'irfindung. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf 0G, die angegebenen Ausbeuten auf die theore-■fci.Sfchs Ausbouxe.
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Beispiel 1
(a) Herstellung von 10 ll~Dihydro~5~hydroxy~5H~benzo/4» /l F 2-b/pyridln
Eine Lösung von 8r5 g 10,ll-DihydrO"5H'"Tjenzo/^,^/cyclohepta/i»2-bT7 pyrid~5~©n in 50 ml Methanol wird bei 25 bis 3O0G mit 3 g Natriumborhydrid und 150 ml Methanol versetzt» Das Gemisch wird 3. Stunde auf 600C und anschliessend eine weitere Stunde unter Rückfluss «uin Sielen erhitzt« Die alkoholische Lösung wird in Nasser eingegossen und das sich dabei aussc/ieidende Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen., bis ein pH~-Wert von 7 erreicht ist«. Nach dem Trocknen wird das 10,ll-Dihydro-5-hydroxy=5H-benzo^}-,57cyclohepta/l^-b/pyridin aus Äthanol umkristallisiert„ Ausbeute: 95 #; Smp«,: 165 - 1660C
Analyse: C34H13NO ber.s C ?9959 #; H 6,20 1>\ N 6„63 #
gef„: C 79*2 $>\ H 6,3 #; N 6,8 ?δ.
(b) Herstellung, von 2~(10»ll«Dihydro-5H-benzo^f ^cyclohepta»
0ρ04 Mol 10βll-Dihydro=5-hydroxy-5H-benzo/4»^cyolohepta-Zi,2 pyridin werden in 60 ml Toluol gelöst«, Die Lösung wird mit 0s04 g/ Atom Natrium, gelöst in 15 ml Methanol, versetzt„ Das Methanol wird abdestillieft, worauf die Lösung auf 300C gekühlt und mit 0,05 Mol Dimethylaminoäthylchlorid versetzt wird* Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss 18 Stunden zum Sieden erhitzt, ansehliessend abgekühlt, gründlich mit Wasser gewaschen und durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird in warmem Petroläther (Siedebereich 40 -600C) gelöst, worauf das
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verbleibende freie Carbinol kristallisierto Die Lösung wird filtriert und erneut durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Es bleibt ein Öl zurück, das in Diäthyläther gelöst und mit HalQinsäure angesäuert wird. Man erhält 9 g 2-(lO,ll-Dihydro-5H-bens5o/4 , i>7eyclohepta/l, 2~b/pyrid-5~yloxy ) =N, N~dime thyläthylaminmal eat 8 das aus einem Äthanol-Aeetongeiriisch umkristallisiert wird. Ausbeute: 55 ph Smp, 155 - 1570Cj
Analyse: G32H26H9O5 bero s C 66,32 jß; H 6„58 #; N 7,O3;?S;
gef.: C 66R1 "/>; H 6P7 #; N 7,0 $*
üeißpiel 2
{a) Herstellung von 5"Hydroxy~5H<»benzo/^ 9 §/cyclohepta/i,2~b7
Analog Beispiel 1 (a) wird aus 5H-Benzo/^„!|7oyclQhepta/l,2-b7pyrid= 5 on in 95 ^iger Ausbeute S^Hydroxy-SH-benzo/^^cydohepta /i,2-b7pypidin vom Smp, 206 - 2080C hergestellt. Analyse* O14H11NO ber* ί C 80,36 $; H 5,30 i>\ M 6,69 1>\
gefo: C 80P5 $>\ Ή 5,5 ~fc » 6,5 #0
b) Herstellung von 3'(5HB/>4§7lltZi2b7id5
- , .Y^ oxy) tropanisaleat
ί»4 Mol) 5
werden mit 30 ml. thionylchlorid 5 Stunden unter Rückfluss zum dioden erhitzte, ϊ.αηη wird überschüssiges Thionylchlorid abdeetil~ IUiTt9 worauf diunh Zugabe von Benzol und wiederholte Destillation (l i« letzten ö-purem Thionylchlorid abgetrennt werden. Das so hiiftfe* »seilte Hydi oohlorid des 5H Benzo/4e5/cy clone pt a/1,2^bJ I/.yrid- lj -ylchlorida wird zusammen mit 10 S2 g (0,072 Mol) Tropin ■ i\'\. .VO m\ 'Jiüluol JG Stunden unter HUokfluas aum Sieden erhitzt»
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Dann wird Tropinhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat 6 mal mit WaBser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthylather gelöst und mit Kaieinsäure versetzt« Das so erhaltene 3 CM 5H~Benzo/"4»5>7cyclohepta/l, 2~b7pyrid~5~yloxy)tropanmaleat v/ird aus einem Aceton-Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute: 51 1>\ Srap0 196 - 1980C.
Analyse: C26H28K2°5 fce^«« C 69»63 i>\ H 6?29 #; H 6,25 ί>\
gefo: C 69,8 $; H 6,0 fc N 6,1 <f>«
Herstellung von
Ns Η-dime thyläthylaminmaleat
Aus 5-Hydroxy-5H-"benzo^->57-cyclohepta/l»2-1b7pyridin (die Herstellung ist in Beispiel 2 (a) beschrieben) wird analog dem in Beispiel 1 (b) beschriebenen Verfahren 2-(5H=>Benzo/^f57cyclohepta /l,2-b/pyrid-5~yloxy)-N,N-dimethyläthylaminmaleat hergestellt ft Ausbeute: 52 56; Smp. 141 - X42°CO
Analyse: O22H24N2O5 ber.: G 66,65 P, H 6,10 #; N 7,07 fa
gef.: C 66p4 ^; H 692 i>\ N 7,0 1»ο
Herstellung von 3 ^
5-yloxy)tropanmaleat
Analog Beispiel 2 (b) wird aus 1O9Il' Dihydro=5~hydroxy-5H-benzo /^•»S/oyolohepta^l^-b/pyridin, desoen Herstellung in Beispiel 1 (a) beschrieben ist„ 3 oi-(10P11-Dihydro-5H-benzo/i,§7cyclohepta /1 ρ2- b/pyrid-5' yloxy)troparmialent· hergestolli:,
BAD OR;GiMAL
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Ausbeute ι 36 #;"Smp· 169 - 171°C.
Analyse O26H3ON2°5 ber·' ° 69*3X-^; H 6,71 & K 6,22 #;
gef«: 0 69,2 fc H 6P6 . j5; N 6,1 #„
■ ■ ■ ■ ■ ■ ' *■■·....
Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen. Verfahren lassen sich ausgehend von entsprechenden, unsubstituierten oder im Benzol- und/oder Pyridinring substituierten Verbindungen der Formel ΙΪ und Verbindungen der Formel Z-R^ weitere unter die
Formal I fallende Azadibenzoeyclohepten-S-oläther herstellen«, Beispiel 5
(a) Herat ellung von 5~Chlor-»10>ll~dihydro-5H-benzo/r'4«5 Toyolohepta/"*1.2-b 7pyrldin
Gasförmiger Chlorwasserstoff wird durch eine Suspension von 25 g der Verbindung 10,11-ifthydro-5-hydroxy-5H-benzo^4f5jfoyclo-' hepta/T«2-b 7pyrldin (hergestellt gemäß der Arbeitewelse von Beispiel l(a)) in 250 ml Dichlormethan bis zur Sättigung hindurchgeleitet.
Dann fügt man zwecks Entfernung des gebildeten Y/assers wenige Milliliter Thionylchlorid hinzu· Die klare Lösung wird durch I Verdampfen des Lösungsmittels konzentriert und der Rückstand nochmals in einer kleinen Menge Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden bei einer temperatur von 00C 12,1 g Triethylamin und anschließend etwa 300 ml Diäthyläther zugesetzt.
Der ausfallende Festkörper wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedebereich 60-800G) uakrietallißiert· Sie Ausbeute beträgt 85 #, der Schmelzpunkt liegt bei 91-92°C.
Analyse: 109819/2148
ber. Gt 73f20 + Hi 5,27 ?t H: 6flP 1>
gef. Cj 73,5 $ Hi 5,4 % N: 5,8 ?t
(b) Herstellung von 10.11~Dihydro-5~/Tl-Eiethylpiperid^2~yl)^
methoxy T-S-H-benzo/"^^ 7cyclohepta/IU2-b7pyridjLn Eine Lösung von 11,5 g (0,05 Mol) der Verbindung 5-Chlor-10,ildihydro«5H-benzo£"4,5j7cyclobepta^~l,2-bJ?rpy3fidin in Toluol wird bei einer Temperatur von 5O0C zu einer Lösung von 12,9 g (0,1 UoI l-J4ethyl-2-piperidinmethanol in Toluol zugesetzt·
Dieses Gemisch wird 6 Stunden lang am Rückfluß am Sieden gebalten* wobei das Hydrocblorid des Aminoalkohole ausfällt. Der Festkörper wird abfiltriert und mit verdünnter Alkalihydroatydlösung gewaschen. Daa Hydrocblorid wird in verdünnter Essigsäure aufgelöst und in dieser wässrigen Lösung wird der Aminoalkohol wiederum freigesetzt, mit Diäthyläther extrahiert und Über Natriumsulfat getrocknet.
Jfach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel abgedampft und der Aminoalkohol unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 9f5 S (Ausbeute 60 $) eines Öls mit einem Siedepunkt von 185°C (1 mm Hg) erhalten, welches aus 10,ll-Dihydro-5-^f*(1-methylpiperid-2-yl)methoxy<Jr-5HrbenBo£"4,5JTOyclohepta/'l, 2-bJ^pyridii besteht.
Die in Diäthyläther gelöste freie Base kann mittels Säuren,wie Salzsäure, Maleinsäure oder Oxalsäure, in die entsprechenden Salze überführt werden, die feste oder halbfeste Produkte darstellen, wobei letztere beim Kristallisieren ein öl bilden.
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Beispiel 6
(a) Herstellung von 5-Chlor-5H-benzo7 4»57cyclohepta/""i,2-b7pyridin
Aue 5-Hydroxy-5H-benzo£"4, 5_7<syclohept a,£"*l,2-bJ7pyridin wird analog dem in Beispiel 5(b) beschriebenen Verfahren 5-Chlor-5H-benzo£""4, IjJTcyelohepta^fl»2-bJ^-pyridin hergestellt ·
(b) Herst ellung von
oyelohepta/Y. 2~b7pyridin
Aus 5-Chlor-5grbenzo^7*4»5-i7cycloheptai^"lf2-bJ?rpyridin wird analog dem in Beispiel5(b) beschriebenen Verfahren 5-^~(l-Methylpiperid-2-yl)methoxyJ^-5H-benzo£"4, S^-cyolohepta^l ,2-bJ^pyridin hergestellt.
Beispiel 7 ' "
Herstellung von 5<fe~/r"(lQ#ll~DihydrO"-5H-beniso/r'4.5 7cyclobepta- * ,2-b 7pyrid»5-yl)oxy 7»8«-methyl-tropanium«>.Iodid
14 g der Verbindung 5 CC^-(IO tll~Mhydro-5H-benzo^4f5j?cyclohepta^l^-b^/pyrid-S-yloxyJtropan, welche aus dea gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 hergestellten Maleat erhalten wird, werden in 50 ml Diäthyläther aufgelöst· Zu dieser Lösung fügt man 0,5 g Methyljodid hinzu und läßt daa Gemisch 36 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen* Der lorietalline Pestkörper wird
.1
aus einem Aceton-Biätbyläthergemisch umkristallieierto
10 9 819/2148
1695S53
Man erhält so in 80#-iger Ausbeute die Verbindung 3oC-/""(lO,ll-Dihydro-SH-benzo^**^, SjToyelohepta-/""!, 2-b_7pyrid-5-yl) oxyJT'-emethyl-tropaniuin-Jodid mit einem Schmelzpunkt τοη 225 - 227°0.
Durch das MMR-Spektrum wird bestätigt, daS unter diesen Bedingungen die Quatemisierung ausschließlich an dem Stickstoffatom des Tropanylrestee stattfindet«,
Beispiel B
Die loxizität und öle spasmolytisohe Wirksamkeit von Ver» bindungen,- die unter die Formel I fallen (Verbindungen Formel A und B)r
Δ - ■ B
sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst
109819/21.48
15 - Toxisität ioV. -Spasmoiytische 1695553
Tabelle p.o.. 14 Antiacetylcholin
650 15 0,01 -.0,1
Ver~ 210 . 0,01 - 0,1 Wirksamkeit
uxnuung Antihiotamin
A 32
B 32
Zur Bestimmung der Toxizität werden Mäuse als Versuchstiere verwendet. Die LDcq ist in mg/kg angegeben« Die Antiacetylcholinwirksamkeit ist jeweils als Verhältniszahl zu der gleich 1 gesetzten entsprechenden Wirksamkeit von Atropin angegeben, während die Antihistaminwirksamkeit jeweils als Verhältniszahl zu der gleich 1 gesetzten Wirksamkeit des bekannten Antihistaminicums Diphenhydramin angegeben iste
Die nach dem erfindungsgeuässen Verfahren hergestellten Verbindungen können zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanzen zu pharmazeutischen Präparaten von beliebiger, Ublioher Form konfektioniert werden. Bevorzugt sind pharmazeutische Präparate zur Verabreichung PMOS. Eb können jedoch auch Präparate zur parenteralen Anwendung aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Das nachstehende Beispiel beschreibt die Herstellung eines geeigneten pharmazeutischen Präparats.
BAD ORlGiNAL
0 9 8 1 9 / 2 U 8
Beispiel 9
Rezeptur*
., 2-b7pyrid-5-ylo3cy 5
bropanraaleat V". 5 > - g
Saooharum lactis 72,47 S
Indigo carniinum 2,- mg
amaranth· rot 3p~ mg
Tartraain 2,5 mg
Ratrii phosphas NagHPO^^aqo . 875»™ mg
Kalii biphosphas purles. KH2PO^ 150,·* mg
Amylum solani . 20,5 g
Magnesii stearas 1,- g
Aus Saccharum laotis, Amylum solani, den Phosphaten und den Farbstoffen wird ein Granulat hergestellt und getrocknet. 94 g des trockenen Granulats werden mit 5 g des Wirkstoffes und 1 g Magnesiurastearat gemischt. Bas Gemisch wird in üblicher Weise zu 100 mg schweren Tabletten- mit einem Gehalt von je 5 mg Wirkstoff verpresst.
Patentansprüche
1 0 9 8 1 9 / 2 1 U 8

Claims (5)

1B95553 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Azadibenzocyolohepten-5 oläthern der Formel ■ V
O -H;
±n der X eine ·» CH2 - CH2 ~ oder -CH s CH ~ Gruppe bedeutet, R^ und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und R~ ein basischen Stickstoff enthaltender Rest mit höchstens 15 C-Atoraen ist, sowie deren Säureadditions- oder quartären Ammoniumsalzen» dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel 3-IU, wobei Y und Z entweder
a) je eine Hydroxylgruppe bedeuten oder
b) verschieden aind und dann eines der beiden Symbole ein Halogenatom bedautert, während das andere eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OM i3t, *in der M ein Alicalimetallatom bedeutet,
j η an «ich bekannter V/eise urageeotzt und das Heaktionsprodukt geallfi in ein Säuroadditions- oder ein quartäres Anwionium-
uD«ri'ührt wird.
BAD
IiMAU '
1f)98in/2U8
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn™
ζ e i c hn et, dasc die Umsetzung in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird, wenn eines der Symbole Y und Z ein Halogenatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet*
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, da'durch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel Z-R, umgesetzt wird, in der R, einen Rest der Formel -A-B bedeutet, in der A einen niederen Alkylenrest und B einen (niedrig )Alkyl-ainino-, Di ( niedrig )alkyl~ainino-, Piperidino-, !Pyrrolidino-, Morpholine- oder Thiamorpholinorest darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der formel II mit einer Verbindung der Formel Z-IiU umgesetzt wird, in der einen Rest der Formel - ·
<9H2)n ,
bedeutet, in der II* ein Wasserst of fat pm oder ein niederer Alkylrest, m 0, 1 oder 2 und η 1 oder 2 ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Au3gangsmaterial eine Verbindung der Formol Z-R^ verwendet wird, in der R2 ein N(niedrig)Alkyl~piperid«
BAD
109819/2148
2-yl-(niedrig)alkylrest ist.
6ρ Verfahren nach Anspruch 1 oder Z9 dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Z-H^ verwendet wird, in der R, ein Tropan-3· yl-, Nortropan-3-yl-» 8-(niedrig)Alkyl-nortropan-3-yl-» 8~Ar-(niedrig)alkyl-nortropan-3-yl- oder Chinuclidinylrest ist.
BAD 1 09819/2U8
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SE (1) SE335732B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7516765B2 (en) 2004-11-22 2009-04-14 Filtertek Inc. Air vent foil cutter
US7673653B2 (en) 2004-06-17 2010-03-09 Filtertek Inc. Check valve
US7717116B2 (en) 2004-06-07 2010-05-18 Filtertek Inc. Apparatus for connecting a respiratory device with a patient

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US7717116B2 (en) 2004-06-07 2010-05-18 Filtertek Inc. Apparatus for connecting a respiratory device with a patient
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ES336088A1 (es) 1967-12-16
FR1602876A (en) 1971-02-08
US3462447A (en) 1969-08-19
CH484139A (de) 1970-01-15
NO122183B (de) 1971-06-01
AT267525B (de) 1969-01-10
DK119661B (da) 1971-02-08
IL27300A (en) 1971-01-28
GR36064B (el) 1968-12-11
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