DE1695553A1 - Verfahren zur Herstellung von Azadidenzocyclohepten-5-olaethern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Azadidenzocyclohepten-5-olaethernInfo
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Description
* MOMCHEN 23 · β I EQ CStTRAtSE 1· · TELEFON »4·0·7 · TELEORAMM-ADREttEi INVENT/MONCHEN
2 b JAH. 1967
O 526 Fi/kä
Ii.V. KOHIMKLIJKB PHAiS-IACEU1I1ISCHS 51ABHIEKEH v/h,
BxiOCAÜES—SSJHEEMAK & PHAfiMACIA
Meppel / Holland . f
"Verfahren aur Herstellung von Aaadibanzocyolohepten-
5-oläthernn.
Priorität: 27. Janaar'1966, Groscbritanniea
AGEiölde-iTr.: 3785/66
0-
C-egenstojia doi' -Erfindung ist sin Verfahren zur Herstellung von
jizadibenaocycloheptön-S'-oläthern der Formel (
r-v
in dsr X üine -CH2-OH,,- oder -CH-CH-Grupps bedeutet, Ä, und
gleich OiliiV verschieden sind und ein Wasserstoff* oder Halogen-
dine ,niedere Alkylgruppe bedeuten und R, ein baeieö^en.
f enthaltoÄdür Best mit }xQc'nate,na 15 C-Atomen ist, sowie
109819/2U8
deren Säureadditions- oder quartären Ammoniumsalzen, welches dadurch gekennzeichnet let, dass eine Verbindung der Formel
XI
mit einer Verbindung der Formel Z-R,, wobei 7 und Z entweder
a) je eine Hydroxylgruppe bedeuten oder
b) verschieden sind und dann eines der beiden Symbole ein Halogen-) atom bedeutet» während das andere eine Hydroxylgruppe oder eine
Gruppe -OM ist, in der M ein Alkalimetallatom bedeutet,
in an sich bekannter Weise umgesetzt und das Beaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditions- oder ein quartärea Ammonium-Salz überführt wird.
Die nach dem erfindungageraässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind neu und besitzen therapeutische Wirksamkeit als
Antihistaminioa.
£8 sind bereits Dibenzocyoloheptanderivate mit Antihistaminwirksamkeit bekannt, die jedoch bei manchen Patienten zu einer gewissen Kundtrockenheit führen»
Die Äther der allgemeinen Formel X und deren Säureadditions- und
quartäre Ammoniumsalze sind ausserordentlich wirksame Antihistaminica, die überraschenderweise keinerlei störende'
Nebenwirkungen zeigen; überdies besitzen.einige der nach dem erfindungegemäseen Verfahren hernustelisndttn Verbindungen sedativ·»
und anti(U»ßveftriive Wirkeamkeit. Als Iherapeutic·, .
109819/2U8
können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als solche
oder in Fora von quartären Ammoniumsalzen oder in Fora nichttoxischer Säureadditionesalze verwendet werden, d,h. von Salzen,
die in therapeutischen Dosen keine schädigenden Wirkungen auf den -Organismus ausüben. Sowohl Salze anorganischer Säuren, z.B. der
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, als auch organischer Säuren, z.B. Oxal-, Fumar-,
Malein-, Citronen-, Wein-, Essig-, Bernstein-, Milch- und 2,2·-P12iy(arojcy-l,lt-dinaphtylaethan-5,3f-dicarbonsäureJisind geeignet.
Falls R1 und R2 in den Verbindungen der Formel 1 Halogenatome sind,
so handelt es sich vorzugsweise um Chlor- oder Bromatome.
Im Text der Beschreibung und den Ansprüchen bezeichnen die Ausdrücke "niederer Alkylrest" oder "niedere Alkylengruppe" unverzweigte oder verzweigte Reste mit höchstens 8 C-Atomen.
Beispiele für durch R* und R2 wiedergegeben^ niedere Alkylreete
sind Methyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und Neopentylreste.
(a) Gruppen der Formel -A-B, in der A eine niedere Alkylengruppe„
z.B. eine Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder B.utylengruppe und
B eine (niedrig)Alky!-amino- oder eine Di-(niedrig)alkyl-aminogruppe» ZoBo eine Methylamine-, Ätaylaaino-,
Dimethylamine-, Biäthylamino- oder Diisopropylaminogruppe, oder
die Piperidino-, Pyrrolidino»,, Morpholine oder Thiamorpholinogruppe bedeutet;
1 098 1 9 / 2 U8 BAD
(b) Gruppen der Formel
-CCH2)m-U >H2)n.' In
in der Ra ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylreat,
m Ot 1 oder 2 und η 1 oder 2 bedeutet, z.B. der N-Methylpipei-ld-.
2-yl-methyl-, R-Methylpiperid-4-yl- oder der Er-Methylpyrrolid-5-*
ylrest; ■ - " ■ x
(c) gesättigte bicyclieche, heterocyclische Reste, wie der Tropan-3-yl-
oder Nortropan-3-ylreet, ein 8~(niedrigalkyl)-Nortropan-3-ylrest,
z.B. der 8-Xthylnortropan-3-yl~rest, ein 8-Ar~(niedrigalkyl)-nortropan-3-ylreet,
z.B. der 8-Benzyl-nortropan-3-ylrest
und der Cninuclidinylrest.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Pornel I, in welchen R^ und
R0 Wasserstoffatone bede'uten und R» der Tropan~3-ylrest ist, sowie
deren Säureadditions- und quartäre Ammoniumsalze.
> ■
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise durch Umsetzen einer Verbindung dsr Formel II, in der Y eine -OM-Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel Z-R«, in der Ί ein Halogenatom,
vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet oder duroh Umsetzen einer Verbindung der Formel II, in der Y ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chloratom, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Z-Ii,,
in der Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt. Verbindungen, in denen R^ der Troponylreat ist, v/erden am gweekmässigston
1098 1 9/2 U 8 bad ordinal
durch Veräthern von 'üropan-3-ol mit einer Verbindung der Formel
II hergestellt, in der Y ein Halogenatom bedeutet. Die Umsetzung
wird vorteilhafterwoise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehiaer
in einem inerten organischen Lösungsmittel als Realctionsmedium
durchgeführt, a.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Ben zol, Toluol oder Xylol· ..
eines der beiden Symbole Y und Z ein Halogenatom und das
anders der beiden Symbole eine OH-Gruppe darstellt, wird die Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ä durchgeführt. Als säurebindendes Mittel kann gegebenenfalls ein
Überschuss eines der beiden basischen Reaktionsteilnehmer dienen. ·
Die als Ausgangsraaterial verwendeten Verbindungen der Formel II
können aus Verbindungen der Formel
IV
i.u der Rj t Rg und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
durch Reduktion in en sich bekannter Weise hergestellt werden, vorzugsweise unter Verwendung von Natriuraborhydrid als Roduktions-Mifoul·
"rlütigenfiills kann die Hydroxylgruppe des durch Reduktion
«rhaltariöÄ l~Azaaibenzooyelohepten~5-ols mittels an sich bekannter
Kathoden in cine -OM Gruppe umgewandelt oder gegen ein Halogen-
t v/erüön.
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1B95553
Ketone der Formel IV, in welchen X sine -CKg-CH^-Gruppe ist,
können durch Ringschluss unsubstituierter oder entsprechend ring«
substituierter 2">Phenäthy !nicotinsäure« unter der Einwirkung ent a^U'&ciiender
lieaktionefö.cdarer, z.B. Polyphosphoraäure, hergestellt
v/erden»
Ketone der Formel IV, in welchen X eine ~CH=<CH-Gruppe ist, kann
man aus den entsprechenden Ketonen, in welchen X eine -CR^'-OHg^Gruppe ist, durch Bromieron, z.B. mittels Bromsucclnimid,
und Abspalten von Bromwasserstoff aus dem als Bromierungsprodukt
anfallenden 10« oder ll-monobromsubstituierten Keton herstellen,
z.B. unter Verwendung von Pyridin.
Die als Ausgangaprodukt zur Herstellung der Ketone der formel IV
zu verwendenden 2-Phenäthylniootinsäuren können hergestellt
werden, indem man
(a) einen niederen Alkyl-(vorzugsweise Äthyl)ester einer gegebenenfalls mit einem Halogenated, oder einem niederen Alkylrest
keriißubatituierten 2-Ilethylnicotiiisäure mit Benzaldehyd, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem niederen Alkylrest
substituiert sein Icann-, in Anwesenheit von Esaigsäureanhydrid
erhitzt,
(b) das Re ak ti ons gemisch mit HCl behandelt, um das Hydrochlorid
des gebildeten 2-(3-Hydroxy»ß»phenyl)-äthyl-nicotinlactons zu
erhalten,
BAD ORIGINAL
109819/2U8
"7~ 199551!
(c) daB LactOA nit Phoephor, Jod und wasserfreier Essigsäure behandelt und
(d) anechlieasend die so hergestellte 2~Styry!nicotinsäure katalytisch, z.B. Kit Wasserstoff und Raney Nickel» zu der ent»
sprechenden 2-Phenäthylnicotinsäure reduziert.
Die durch Reduktion der Ketone der Formel IV erhaltenen Carbinole
(Y ** OH in Formel II) und deren Halogenderivate (Y » Halogen)
eind neue Verbindungen» die im Zuge der Entwicklung des erfindungsgemässen
Verfahrens erstmalig synthetisiert' wurden.
Säureadditione- und quartär© Ammoniumsalze der Äther der Formel 1
können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.. Zu ihrer
Herstellung kann beispielsweise die freie Base in einem Inerten Lösungsmittel, z.B. Biäthy lather, mit einer äquivalenten Menge
einer entsprechenden Säure behandelt werden· Zur Herstellung der quartären Ammoniumsalze kann der Äther in einem Lösungsmittel mit
hoher Dielektrizitätskonstante, a.B. Acetonitril, mit einer äquivalenten Ilenge eines Alky !halogenide oder MaXkylsulfats zu der g
entsprechenden, qustrtären Arno oniuiiverbindung umgesetzt werden·
Der Auedruck"in an sich bekannter Weise"bezeichnet in der vorötehenden
Beschreibung bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Verfahren.
Die Beispiele erläutern die 'irfindung. Alle Temperaturangaben
beziehen sich auf 0G, die angegebenen Ausbeuten auf die theore-■fci.Sfchs
Ausbouxe.
1 O 9 8 1 9 ' 2 U 8
(a) Herstellung von 10 ll~Dihydro~5~hydroxy~5H~benzo/4»
/l F 2-b/pyridln
Eine Lösung von 8r5 g 10,ll-DihydrO"5H'"Tjenzo/^,^/cyclohepta/i»2-bT7
pyrid~5~©n in 50 ml Methanol wird bei 25 bis 3O0G mit 3 g
Natriumborhydrid und 150 ml Methanol versetzt» Das Gemisch wird
3. Stunde auf 600C und anschliessend eine weitere Stunde unter
Rückfluss «uin Sielen erhitzt« Die alkoholische Lösung wird in Nasser eingegossen und das sich dabei aussc/ieidende Reaktionsprodukt
mit Wasser gewaschen., bis ein pH~-Wert von 7 erreicht ist«. Nach
dem Trocknen wird das 10,ll-Dihydro-5-hydroxy=5H-benzo^}-,57cyclohepta/l^-b/pyridin
aus Äthanol umkristallisiert„ Ausbeute: 95 #; Smp«,: 165 - 1660C
Analyse: C34H13NO ber.s C ?9959 #; H 6,20 1>\ N 6„63 #
gef„: C 79*2 $>\ H 6,3 #; N 6,8 ?δ.
(b) Herstellung, von 2~(10»ll«Dihydro-5H-benzo^f ^cyclohepta»
0ρ04 Mol 10βll-Dihydro=5-hydroxy-5H-benzo/4»^cyolohepta-Zi,2
pyridin werden in 60 ml Toluol gelöst«, Die Lösung wird mit 0s04 g/
Atom Natrium, gelöst in 15 ml Methanol, versetzt„ Das Methanol
wird abdestillieft, worauf die Lösung auf 300C gekühlt und mit
0,05 Mol Dimethylaminoäthylchlorid versetzt wird* Dann wird das
Reaktionsgemisch unter Rückfluss 18 Stunden zum Sieden erhitzt, ansehliessend abgekühlt, gründlich mit Wasser gewaschen und durch
Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird in warmem Petroläther (Siedebereich 40 -600C) gelöst, worauf das
1 0 9 8 1 9 / 2 U 8 BAD
verbleibende freie Carbinol kristallisierto Die Lösung wird filtriert
und erneut durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Es bleibt ein Öl zurück, das in Diäthyläther gelöst und mit
HalQinsäure angesäuert wird. Man erhält 9 g 2-(lO,ll-Dihydro-5H-bens5o/4
, i>7eyclohepta/l, 2~b/pyrid-5~yloxy ) =N, N~dime thyläthylaminmal
eat 8 das aus einem Äthanol-Aeetongeiriisch umkristallisiert wird.
Ausbeute: 55 ph Smp, 155 - 1570Cj
Analyse: G32H26H9O5 bero s C 66,32 jß; H 6„58 #; N 7,O3;?S;
gef.: C 66R1 "/>; H 6P7 #; N 7,0 $*
üeißpiel 2
{a) Herstellung von 5"Hydroxy~5H<»benzo/^ 9 §/cyclohepta/i,2~b7
Analog Beispiel 1 (a) wird aus 5H-Benzo/^„!|7oyclQhepta/l,2-b7pyrid=
5 on in 95 ^iger Ausbeute S^Hydroxy-SH-benzo/^^cydohepta
/i,2-b7pypidin vom Smp, 206 - 2080C hergestellt.
Analyse* O14H11NO ber* ί C 80,36 $; H 5,30 i>\ M 6,69 1>\
gefo: C 80P5 $>\ Ή 5,5 ~fc » 6,5 #0
b) Herstellung von 3'(5HB/>4§7lltZi2b7id5
- , .Y^ oxy) tropanisaleat
ί»4 Mol) 5
ί»4 Mol) 5
werden mit 30 ml. thionylchlorid 5 Stunden unter Rückfluss zum
dioden erhitzte, ϊ.αηη wird überschüssiges Thionylchlorid abdeetil~
IUiTt9 worauf diunh Zugabe von Benzol und wiederholte Destillation
(l i« letzten ö-purem Thionylchlorid abgetrennt werden. Das so
hiiftfe* »seilte Hydi oohlorid des 5H Benzo/4e5/cy clone pt a/1,2^bJ
I/.yrid- lj -ylchlorida wird zusammen mit 10 S2 g (0,072 Mol) Tropin
■ i\'\. .VO m\ 'Jiüluol JG Stunden unter HUokfluas aum Sieden erhitzt»
109819/2U8
Dann wird Tropinhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat 6 mal
mit WaBser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und
durch Abdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthylather gelöst und mit Kaieinsäure versetzt« Das so erhaltene 3 CM 5H~Benzo/"4»5>7cyclohepta/l, 2~b7pyrid~5~yloxy)tropanmaleat
v/ird aus einem Aceton-Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 51 1>\ Srap0 196 - 1980C.
Analyse: C26H28K2°5 fce^«« C 69»63 i>\ H 6?29 #; H 6,25 ί>\
gefo: C 69,8 $; H 6,0 fc N 6,1 <f>«
Herstellung von
Ns Η-dime thyläthylaminmaleat
Aus 5-Hydroxy-5H-"benzo^->57-cyclohepta/l»2-1b7pyridin (die Herstellung
ist in Beispiel 2 (a) beschrieben) wird analog dem in Beispiel 1 (b) beschriebenen Verfahren 2-(5H=>Benzo/^f57cyclohepta
/l,2-b/pyrid-5~yloxy)-N,N-dimethyläthylaminmaleat hergestellt ft
Ausbeute: 52 56; Smp. 141 - X42°CO
Analyse: O22H24N2O5 ber.: G 66,65 P, H 6,10 #; N 7,07 fa
gef.: C 66p4 ^; H 692 i>\ N 7,0 1»ο
Herstellung von 3 ^
5-yloxy)tropanmaleat
Analog Beispiel 2 (b) wird aus 1O9Il' Dihydro=5~hydroxy-5H-benzo
/^•»S/oyolohepta^l^-b/pyridin, desoen Herstellung in Beispiel 1
(a) beschrieben ist„ 3 oi-(10P11-Dihydro-5H-benzo/i,§7cyclohepta
/1 ρ2- b/pyrid-5' yloxy)troparmialent· hergestolli:,
BAD OR;GiMAL
10 9819/2148
Ausbeute ι 36 #;"Smp· 169 - 171°C.
Analyse O26H3ON2°5 ber·' ° 69*3X-^; H 6,71 & K 6,22 #;
gef«: 0 69,2 fc H 6P6 . j5; N 6,1 #„
■ ■ ■ ■ ■ ■ ' *■■·....
Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen. Verfahren
lassen sich ausgehend von entsprechenden, unsubstituierten oder im Benzol- und/oder Pyridinring substituierten Verbindungen der
Formel ΙΪ und Verbindungen der Formel Z-R^ weitere unter die
Formal I fallende Azadibenzoeyclohepten-S-oläther herstellen«,
Beispiel 5
(a) Herat ellung von 5~Chlor-»10>ll~dihydro-5H-benzo/r'4«5 Toyolohepta/"*1.2-b 7pyrldin
Gasförmiger Chlorwasserstoff wird durch eine Suspension von 25 g der Verbindung 10,11-ifthydro-5-hydroxy-5H-benzo^4f5jfoyclo-'
hepta/T«2-b 7pyrldin (hergestellt gemäß der Arbeitewelse von Beispiel
l(a)) in 250 ml Dichlormethan bis zur Sättigung hindurchgeleitet.
Dann fügt man zwecks Entfernung des gebildeten Y/assers wenige
Milliliter Thionylchlorid hinzu· Die klare Lösung wird durch I Verdampfen des Lösungsmittels konzentriert und der Rückstand
nochmals in einer kleinen Menge Dichlormethan gelöst. Zu dieser
Lösung werden bei einer temperatur von 00C 12,1 g Triethylamin
und anschließend etwa 300 ml Diäthyläther zugesetzt.
Der ausfallende Festkörper wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedebereich 60-800G) uakrietallißiert· Sie Ausbeute beträgt
85 #, der Schmelzpunkt liegt bei 91-92°C.
Analyse: 109819/2148
ber. Gt 73f20 + Hi 5,27 ?t H: 6flP 1>
gef. Cj 73,5 $ Hi 5,4 % N: 5,8 ?t
(b) Herstellung von 10.11~Dihydro-5~/Tl-Eiethylpiperid^2~yl)^
methoxy T-S-H-benzo/"^^ 7cyclohepta/IU2-b7pyridjLn
Eine Lösung von 11,5 g (0,05 Mol) der Verbindung 5-Chlor-10,ildihydro«5H-benzo£"4,5j7cyclobepta^~l,2-bJ?rpy3fidin
in Toluol wird bei einer Temperatur von 5O0C zu einer Lösung von 12,9 g (0,1 UoI
l-J4ethyl-2-piperidinmethanol in Toluol zugesetzt·
Dieses Gemisch wird 6 Stunden lang am Rückfluß am Sieden gebalten*
wobei das Hydrocblorid des Aminoalkohole ausfällt. Der Festkörper wird abfiltriert und mit verdünnter Alkalihydroatydlösung
gewaschen. Daa Hydrocblorid wird in verdünnter Essigsäure aufgelöst und in dieser wässrigen Lösung wird der
Aminoalkohol wiederum freigesetzt, mit Diäthyläther extrahiert und Über Natriumsulfat getrocknet.
Jfach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel abgedampft und
der Aminoalkohol unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 9f5 S (Ausbeute 60 $) eines Öls mit einem Siedepunkt von 185°C
(1 mm Hg) erhalten, welches aus 10,ll-Dihydro-5-^f*(1-methylpiperid-2-yl)methoxy<Jr-5HrbenBo£"4,5JTOyclohepta/'l,
2-bJ^pyridii besteht.
Die in Diäthyläther gelöste freie Base kann mittels Säuren,wie Salzsäure, Maleinsäure oder Oxalsäure, in die entsprechenden
Salze überführt werden, die feste oder halbfeste Produkte darstellen,
wobei letztere beim Kristallisieren ein öl bilden.
1 0 9 8 1 9 / 2 U 8
Beispiel 6
(a) Herstellung von 5-Chlor-5H-benzo7 4»57cyclohepta/""i,2-b7pyridin
(a) Herstellung von 5-Chlor-5H-benzo7 4»57cyclohepta/""i,2-b7pyridin
Aue 5-Hydroxy-5H-benzo£"4, 5_7<syclohept a,£"*l,2-bJ7pyridin
wird analog dem in Beispiel 5(b) beschriebenen Verfahren 5-Chlor-5H-benzo£""4,
IjJTcyelohepta^fl»2-bJ^-pyridin hergestellt ·
(b) Herst ellung von
oyelohepta/Y. 2~b7pyridin
Aus 5-Chlor-5grbenzo^7*4»5-i7cycloheptai^"lf2-bJ?rpyridin wird
analog dem in Beispiel5(b) beschriebenen Verfahren 5-^~(l-Methylpiperid-2-yl)methoxyJ^-5H-benzo£"4,
S^-cyolohepta^l ,2-bJ^pyridin
hergestellt.
Beispiel 7 ' "
Herstellung von 5<fe~/r"(lQ#ll~DihydrO"-5H-beniso/r'4.5 7cyclobepta-
*
,2-b 7pyrid»5-yl)oxy 7»8«-methyl-tropanium«>.Iodid
14 g der Verbindung 5 CC^-(IO tll~Mhydro-5H-benzo^4f5j?cyclohepta^l^-b^/pyrid-S-yloxyJtropan,
welche aus dea gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 hergestellten Maleat erhalten wird,
werden in 50 ml Diäthyläther aufgelöst· Zu dieser Lösung fügt
man 0,5 g Methyljodid hinzu und läßt daa Gemisch 36 Stunden lang
bei Zimmertemperatur stehen* Der lorietalline Pestkörper wird
.1
aus einem Aceton-Biätbyläthergemisch umkristallieierto
10 9 819/2148
1695S53
Man erhält so in 80#-iger Ausbeute die Verbindung 3oC-/""(lO,ll-Dihydro-SH-benzo^**^,
SjToyelohepta-/""!, 2-b_7pyrid-5-yl) oxyJT'-emethyl-tropaniuin-Jodid
mit einem Schmelzpunkt τοη 225 - 227°0.
Durch das MMR-Spektrum wird bestätigt, daS unter diesen Bedingungen
die Quatemisierung ausschließlich an dem Stickstoffatom
des Tropanylrestee stattfindet«,
Die loxizität und öle spasmolytisohe Wirksamkeit von Ver»
bindungen,- die unter die Formel I fallen (Verbindungen Formel
A und B)r
Δ - ■ B
sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst
109819/21.48
15 - | Toxisität | ioV. | -Spasmoiytische | 1695553 | |
Tabelle | p.o.. | 14 | Antiacetylcholin | ||
650 | 15 | 0,01 -.0,1 | |||
Ver~ | 210 . | 0,01 - 0,1 | Wirksamkeit | ||
uxnuung | Antihiotamin | ||||
A | 32 | ||||
B | 32 | ||||
Zur Bestimmung der Toxizität werden Mäuse als Versuchstiere verwendet.
Die LDcq ist in mg/kg angegeben«
Die Antiacetylcholinwirksamkeit ist jeweils als Verhältniszahl zu der gleich 1 gesetzten entsprechenden Wirksamkeit von Atropin
angegeben, während die Antihistaminwirksamkeit jeweils als Verhältniszahl
zu der gleich 1 gesetzten Wirksamkeit des bekannten Antihistaminicums Diphenhydramin angegeben iste
Die nach dem erfindungsgeuässen Verfahren hergestellten Verbindungen
können zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanzen zu pharmazeutischen Präparaten von beliebiger, Ublioher
Form konfektioniert werden. Bevorzugt sind pharmazeutische Präparate zur Verabreichung PMOS. Eb können jedoch auch Präparate
zur parenteralen Anwendung aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
Das nachstehende Beispiel beschreibt die Herstellung eines geeigneten
pharmazeutischen Präparats.
BAD ORlGiNAL
0 9 8 1 9 / 2 U 8
Beispiel 9
Rezeptur*
Rezeptur*
., 2-b7pyrid-5-ylo3cy 5
bropanraaleat V". 5 > - g
bropanraaleat V". 5 > - g
Saooharum lactis 72,47 S
Indigo carniinum 2,- mg
amaranth· rot 3p~ mg
Tartraain 2,5 mg
Ratrii phosphas NagHPO^^aqo . 875»™ mg
Kalii biphosphas purles. KH2PO^ 150,·* mg
Amylum solani . 20,5 g
Magnesii stearas 1,- g
Aus Saccharum laotis, Amylum solani, den Phosphaten und den Farbstoffen
wird ein Granulat hergestellt und getrocknet. 94 g des trockenen Granulats werden mit 5 g des Wirkstoffes und 1 g
Magnesiurastearat gemischt. Bas Gemisch wird in üblicher Weise
zu 100 mg schweren Tabletten- mit einem Gehalt von je 5 mg Wirkstoff
verpresst.
Patentansprüche
1 0 9 8 1 9 / 2 1 U 8
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Azadibenzocyolohepten-5
oläthern der Formel ■ V
O -H;
±n der X eine ·» CH2 - CH2 ~ oder -CH s CH ~ Gruppe bedeutet,
R^ und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und R~ ein
basischen Stickstoff enthaltender Rest mit höchstens 15 C-Atoraen ist, sowie deren Säureadditions- oder quartären Ammoniumsalzen»
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel 3-IU, wobei Y und Z entweder
a) je eine Hydroxylgruppe bedeuten oder
b) verschieden aind und dann eines der beiden Symbole ein Halogenatom
bedautert, während das andere eine Hydroxylgruppe oder eine
Gruppe -OM i3t, *in der M ein Alicalimetallatom bedeutet,
j η an «ich bekannter V/eise urageeotzt und das Heaktionsprodukt geallfi
in ein Säuroadditions- oder ein quartäres Anwionium-
uD«ri'ührt wird.
BAD
IiMAU '
1f)98in/2U8
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn™
ζ e i c hn et, dasc die Umsetzung in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird, wenn eines der Symbole Y und
Z ein Halogenatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet*
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, da'durch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel Il mit
einer Verbindung der Formel Z-R, umgesetzt wird, in der R, einen
Rest der Formel -A-B bedeutet, in der A einen niederen Alkylenrest und B einen (niedrig )Alkyl-ainino-, Di ( niedrig )alkyl~ainino-,
Piperidino-, !Pyrrolidino-, Morpholine- oder Thiamorpholinorest
darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der formel II
mit einer Verbindung der Formel Z-IiU umgesetzt wird, in der
einen Rest der Formel - ·
<9H2)n ,
bedeutet, in der II* ein Wasserst of fat pm oder ein niederer Alkylrest,
m 0, 1 oder 2 und η 1 oder 2 ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass als Au3gangsmaterial eine Verbindung der Formol Z-R^ verwendet wird, in der R2 ein N(niedrig)Alkyl~piperid«
BAD
109819/2148
2-yl-(niedrig)alkylrest ist.
6ρ Verfahren nach Anspruch 1 oder Z9 dadurch gekennzeichnet,
dass als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel Z-H^ verwendet wird, in der R, ein Tropan-3·
yl-, Nortropan-3-yl-» 8-(niedrig)Alkyl-nortropan-3-yl-» 8~Ar-(niedrig)alkyl-nortropan-3-yl-
oder Chinuclidinylrest ist.
BAD 1 09819/2U8
Applications Claiming Priority (1)
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GB3785/66A GB1163921A (en) | 1966-01-27 | 1966-01-27 | Azadibenzocycloheptene Derivatives |
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Cited By (3)
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