DE2059949B2 - Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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Description

OH
π—Ν P J)
0-C-CH2COOCH3 + 1 ^N-CO—l/H > 0-C-CH2-COOCH3 + O + CO2
Jv V-N i H
Als Salze der erfindungsgemäßen Thienyl-imidazolyl-fettsäurederivate seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlor- und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäureh, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphlhalin-disulfosäure.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Als Verdünnungsmittel beim erfindungsgemäßen Verfahren kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Äther, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und niedere Alkylnitrile, wie z. B. Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können beim erfindungsgemäßen Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa O bis etwa 120" C, vorzugsweise zwischen 20 und lOO'C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Hydroxyverbindung vorzugsweise etwa I Mol der Bisimidazolverbindung ein. Die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt nach üblichen Methoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den üblichen Methoden in ihre Salze übergeführt werden.
Als besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung seien der Dithienyl-imidazolyl-essigsäuremethylester und seine Salze, insbesondere sein Hydrochlorid genannt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der allgemeinen Formel 1 sowie deren Salze weisen starke antimykotische Wirkungeniiuf. Siezeigen ein breites Wirkungsspektrum beispielsweise gegen Hefen, wie z. B. Candida, Cryptococcus, Schimmelpilze, wie z. B. Aspergillus, Dermatophyten, wie z. B. Trichophyton, Microsporon und Epidermophton.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe könen in der Human- und in der Tiermedizin Verwendung finden.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Syslemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophyton Arten, Mikrosporon Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze, insbesondere solche die durch die obeneenannten Erreeer hervorgerufen werden.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alte Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Drag6es, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions oder Puder in Betracht. Der Begriff Trägerstoff umfaßt feste, jo halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis j!> 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfeste und flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate oder Lösungen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, e>o Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I und/ b5 oder deren Salze bestehen oder wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierupgseinheit oder 2, 3 «Dder 4 Dosierungseinheiten oder *k, *h oder 1Z* einer Dosierungseinheit enthält Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
Die seuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewandt werden..
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal, eine parenterale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 50 bis 150, vorzugsweise 75 bis 100 mg/kg Körpergewicht 2mal je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann eis jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sdn, mit
Tabelle 1
weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze Oberschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- sind Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Lokal kann die Applikation in Form von Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1 % Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1%-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt
Die starke antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich.
a) in vitro-Versuche
In der Tabelle 1 sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger für die Verbindungen der allgemeinen Formel I charakteristischer Stoffe gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt. Die MHK-Bestimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest. Als Nährmedium dienten:
1. für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabouraud's milieu d'epreuve,
2. für Sproßpilze und biphasische Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.
Es wurde 48 bis 96 Stunden bebrütet und das Wachstum täglich abgelesen. Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C.
Ver MHK in y/ml Nährmedium Candida Mikro- Asper- Peni-
bin albicans sporon gillus cillium
dung Tricho- felineum niger comune
des phyton
Bei menta- 4 1 4 4
spiels grophytes 40 40 100 100
1 1 4 4 4 40
2 40 4 10 4 40
3 4 40 40 40 100
4 4
5 40
Nach diesen Ergebnissen zeigen die Präparate eine gute Wirksamkeit sowohl gegenüber Dermatophyten als auch Sproßpilzen und Schimmelpilzen. Der Wirkungstyp der Präparate ist — nach War bürg-Proliferationsversuchen — primär fungistatisch.
b) antimykotische Wirkung im Tierexperiment
Die antimykotiüche Wirkung der Präparate sei beispielhaft an der Verbindung des Beispiels 1 dargestellt:
1. Experimentelle Candidose weißer Mäuse
Weiße Mäuse, Stamm CF1-SPF, Pellet-Futter und Wasser ad libitum, wurden mit 1—2 ■ 106 Zellen von Candida albicans intravenös in die Schwanzvene infiziert. Unbehandelte Tiere sterben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Gibt man, beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 5. Tag post infektionem die Verbindung des Beispiels 1 in Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht bis 125 mg/kg Körpergewicht 2mal täglich per os mit der Schlundsonde, so überleben am 6. Tag post infektionem von den 20 behandelten Tieren 15 bis 18 Tiere, von denen 20 unbehandelten Kontrolltieren überleben denselben Zeitraum lediglich 2 bis 3 Tiere.
2. Experimentelle Meerschweinchen-Trichophytie
durch Trichophyton mentagrophytes
Weiße Meerschweinchen der Rasse Pearl-bright white von 500 bis 600 g Gewicht, Pellet-Futter, Runkelrüben, Heu und Wasser ad libitum, werden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Kontrolltieren entwickelt sich innerhalb von 20 bis 25 Tagen post infekiionem eine typische Dermatomykose mit entzündlichen Hautveränderungen und Haarausfall.
Appliziert man die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 in l%igen Lösungen in Polyäthylenglykol 400 lmal täglich, beginnend mit dem 3. Tag post infektionem bis zum 14. Tag post infektionem lokal durch leichtes Einreiben von 0,5 ml Präparatlösung an der Infektionsstelle, so kann das Angehen der Infektion völlig unterdrückt werden.
Beide Versuche zeigen, daß die genannten Präparate in vivo eine sowohl gegen Sproßpilze als auch gegen Dermatophyten gerichtete stark therapeutische Aktivität besitzen.
Neben der antimykotischen Wirkung besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine Wirkung gegen pathogene Protozoen, wie z. B. Trypanosomen, Trichomonaden, Entamoebia histolytica, Malariaerreger sowie eine Wirkung gegen grampositive Kokken, wie z. B. Staphylokokken und gegen gramnegative Bakterien, wie z. B. Escherichia coli.
3. Vergleich mit bekannten Verbindungen
Den aus der DE-OS 1040 388 bekannten Verbindungen sowie dem bekannten Antimykoticum Griseofulvin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den experimentellen Mäuse-Candidose überlegen, wie Tabelle 2 zeigt.
Tabelle 2
Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit gegenüber Mäuse-Candidose
Wirkstoff
Bei 2 χ lOOmg/kg/die
oral überleben
am 6. Tag p. i.
(in %)
Verbindungen aus DE-OS 19 40 Cl Cl
50
25
keine Wirkung
Griseofulvin
Erfindungsgemäße Verbindungen der Beispiele 1 bis 5
keine Wirkung
75 bis 90
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Stoffe sei anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 COOCH3
Zu einer Lösung von 0,05 Mol Thionyl-bis-imidazol, hergestellt aus 16,3 g Imidazol und 5,95 g Thionylchlorid in 100 ml Acetonitril, tropft man unter Rühren eine Lösung von 12,7 g (0,05 Mol) 2,2'-Thenylsäuremethylester (2) (Tetrahydron Letters, 49,4313 [1969]) in 50 ml Acetonitril. Es wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, dann 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel vorsichtig im Vacuum abdestilliert Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt und noch 3mal nachgeäthert Die organische Phase wird dann 4mal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, mit Kohle gekocht und nach dem Filtrieren eingeengt Beim Erkalten kristallisieren 6,5 g Dithienyl-imidazolylessigsäure-methylester vom Schmelzpunkt 117° C aus.
Beispiel 2
CN
CH2
C-/ V HCl
/Nv
Il 'I Ln
Zu einer Suspension von 41,9 g Imidazol in 400 ml Acetonitril tropft man bei 0 bis 5°C 18,3 g Thionylchlorid. Nach '/2-stündigem Nachrühren wird Imidazolhydrochlorid abgesaugt. Zu dem Filtrat tropft man 17,7 g (0,077 Mol) /*-Thienyl-/ί-phenyl-/i-oxypropionsäure-nitril in 100 ml Acetonitril.
Es wird über Nacht gerührt, wobei Dunkelfärbung eintritt und Schwefeldioxid entweicht. Das Acetonitril wird im Vacuum abdestilliert, der Rückstand wird mit 250 ml Wasser und 250 ml Äther versetzt. Es wird noch 2mal nachgeäthert, die ätherische Schicht wird 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Aus der ätherischen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure ein schmieriger Niederschlag gefällt. Nach zweimaligem Digerieren mit Äther wird der Rückstand mit Aceton aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Absaugen erhält man das /i-Thienyl- ^-phenyl'/i-imidazolyl-propionitrilhydrochlorid vom F. 147° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Thienylphenyloxypropionitril war nach Medizin u. Chemie VII, 197—214 (1963) aus Phenyl-thienylketon (Org. Synth. 12/62) und Acetonitril in Gegenwart von Natriumamid hergestellt worden. Es hat einen Schmelzpunkt von 820C.
Beispiel 3
· HC.
Zu einer Suspension von 44,9 g (0,66 Mol) Imidazo] in 300 ml Acetonitril tropft man bei 0 bis 5°C 19,6g (0,165 Mol) Thionylchlorid. Es wird eine halbe Stunde nachgerührt. Das Imidazol-hydrochlorid wird abgesaugt. In das Filtrat wird eine Lösung von 43 g /i-Thienyl-^-p-chlorphenyl-^-oxypropionitril in 250 ml Acetonitril getropft. Das Gemisch wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, wobei Schwefeldioxid entweicht Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 250 ml Wasser und 250 ml Äther versetzt Die wäßrige Lösung wird noch zweimal ausgeäthert und diese dann 4mal mit Wasser ausgeschüttelt Nach dem Trocknen der Ätherlösung wird mit ätherischer Salzsäure gefallt Die schmierige Fällung wird 2mal mit absolutem Äther digeriert und dann mit Essigester aufgekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Absaugen und Waschen der Kristalle erhält man das /f-Thienyl- ß - ρ - chlorphenyl - β - imidazoly] - propionitril - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 163° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Thienylp-chlorphenyl-oxypropionitril war analog wie im Beispiel 2 beschrieben aus /ϊ-ChlorphenyIthienyl-keton (nach Org. Synth. 12/62 [Schmp. 980C]) in Gegenwart von Natriumamid in Acetonitril als öl erhalten worden.
Beispiel 4
CH2-COOC2H5
/Nv
Zu einer Suspension von 54,4 g Imidazol in 400 ml Acetonitril tropft man bei 0 bis 5°C 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid. Nach '^-ständigem Nachrühren wird das Imidazol-hydrochlorid abgesaugt. Zu dem Filtrat tropft man 47 g /i-Thienyl-Zi-phenyl-Zi-oxy-propionsäure-äthylester in 200 ml Acetonitril. Es wird 5 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, wobei Dunkelfärbung und SO2-Entwicklung eintreten. Das Gemisch wird mit 250 ml Äther und 250 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wird noch 2mal nachgeäthert und dann die organische Phase noch 3mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Aus der ätherischen Lösung wird mit ätherischer Salzsäure ein schmieriger Niederschlag gefällt. Der schmierige Hydrochlorid wird mit Sodalösung und Methylenchlorid geschüttelt, die erhaltene Base getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält so den /ϊ-Thienyl-/i-phenyl-^-imidazolyl-propionsäure-äthylester als öl (π? 1,588).
Den als Ausgangsmaterial verwendeten Thienylphenyloxy-propionsäure-äthylester erhält man nach Reformatzky aus Phenylthienyl(2)-keton und Brom-essigsäure-äthylester vom F. 59°C.
Beispiel 5
CH2-CON(CH3J2
45 Zu einer Lösung von 0,079 Mol Thionyl-bis-imidazol in 175 ml Acetonitril tropft man 24,2 g /i-Thienyl-/i-p-chlorphenyl-^-oxy-propionsaure-dimethylamid in 200 ml Acetonitril. Es wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt dann eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 20OmI Wasser und 250 ml Äther gerührt. Die Wasserphase wird noch 2mal nachgeäthert und die organische Phase noch 4mal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert auf Zusatz von Äther und Petroläther. Nach dem Absaugen wird das Produkt nochmals aus Aceton und
«ο Kohle umkristallisiert Man erhält so das /?-Thienylp-j!^chloiphenyl-/S-imidazoryl-propionsäure-dimethylämid vom Schmelzpunkt 161 "C.
Das als Ausgangsmäterial verwendete /f-Thienyl-/J-p-chlor-phenyl-jS-oxy-propionsäure-dimethylamid war nach Medizin und Chemie VlI, 197—214 (3963) aus Thienyl-p-chlorphenylketon und Dimethylacetamid in Gegenwart von Natriumamid als öl erhalten worden.

Claims (1)

  1. 20 59
    1     949
    2     in der in der 5 1 kannter Weise Hydroxyverbindungen der allge OH     Patentansprüche: R für einen 2-Thienylrest, einen Phenylrest oder R für einen 2-Thienylrest, einen Phenylrest oder
    einen p-Chlorphenylrest steht,
    A für eine direkte Bindung oder eine —CH2—-     10 meinen Formel s I
    R         1. Thienyl - imidazolyl - fettsäurederivate der einen p-Chlorphenylrest steht, Gruppe und
    X für eine Methylestergruppe, Äthylestergruppe,
    Nitriigruppe oder Dimethylcarbonamidgruppe     in der R, X und A die angegebene Bedeutung     allgemeinen Formel I A für eine direkte Bindung oder eine —CH2 —- stent, haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel π—N Gruppe steht und sowie deren Salze, starke antimykotische Eigenschaften IQLc-A-X (I) X für eine Methylestergruppe, Äthylestergruppe,
    Nitriigruppe oder Dimethylcarbonamid-     aufweisen. 15 Γν-υ-νΠ     I
    R     grupäe steht, OH N=/ ^=N     und derer! Salze. I[7jl—C—CH2 — COOCH, + I \l—SO—N 2. Verfahren zur Herstellung von Thienyl-imid- in der Y für die SO— oder die CO--Gruppe
    steht, umsetzt, und aus den nach diesen Verfahren         azolylfettsäurederivaten der allgemeinen Formel I, χ/ 20 erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich be- herstellt. Die Erfindung betrifft neue Thienyl-imidazolylfett- 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen säurederivate und deren Salze, mehrere Verfahren zu Gehalt an mindestens einem Thienyl-imidazolyl- ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arznei 25 fettsäurederivat gemäß Anspruch 1. mittel insbesondere als Antimykotika. Weiterhin wurde gefunden, daß man Thienylimid- Es ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tri- 30 azolylfettsäurederivate der allgemeinen Formel (I) er tylimidazole eine antimykotische Wirkung aufweisen hält, wenn man in an sich bekannter Weise Hydroxy (vgl. BE-PS720801).AntimykotischwirkendeThienyl- verbindungen der allgemeinen Formel imidazoiylfetlsäurederivate sind jedoch noch nicht be kannt. OH Es wurde gefunden, daß die neuen Thienyl-imid- 35 azolyl-fettsäurederivate der allgemeinen Formel (1) [I /—C—A—X xs I R XN/
    \^-C—A—X (1)         R 40 in der R, X und A die angegebene Bedeutung haben. mit Verbindungen der allgemeinen Formel I N—Y—N I 45 in der Y für die SO—- oder die CO—-Gruppe steht, umsetzt, und aus den nach diesen Verfahren erhal tenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt,
    überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen
    Thienylfettsäurederivate eine ausgezeichnete anlimy-
    kotische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Stoffe         50 stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
    Verwendet man /i-Thienyl-/(-phenyl-/i-hydroxy-pro-
    pionsäuremethylester und Thionylbisimidazol oder         55 Carbonylbisimidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: τ—Ν
    I ])
    W I         Ii—n ι—N I
    > Lf-C-CH2-COOCH3 +LJUSO2 I         Λ H ι \/ Ϊ
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