DE1795809C2 - 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-alkyl-mercaptomethyl-pyridine - Google Patents

2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-alkyl-mercaptomethyl-pyridine

Info

Publication number
DE1795809C2
DE1795809C2 DE19671795809 DE1795809A DE1795809C2 DE 1795809 C2 DE1795809 C2 DE 1795809C2 DE 19671795809 DE19671795809 DE 19671795809 DE 1795809 A DE1795809 A DE 1795809A DE 1795809 C2 DE1795809 C2 DE 1795809C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
methyl
hydroxymethyl
pyridine
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19671795809
Other languages
English (en)
Other versions
DE1795809B1 (de
Inventor
Herbert Dipl.-Chem. Dr. 6100 Darmstadt Nowak
Gustav Dipl.-Chem. Dr. Altdorf Uri Schorre (Schweiz)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19671795809 priority Critical patent/DE1795809C2/de
Publication of DE1795809B1 publication Critical patent/DE1795809B1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1795809C2 publication Critical patent/DE1795809C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CH2OH
HO—f V-CH2-S-R1
χ* Ν
CH3
(I) 10 Es wurde gefunden, daß 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyI-5-alkyl-mercaptomethyl-pyridine der allgemeinen Formel I
in der
Ri einen gesättigten, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Mercaptomethyl-pyridin-derivat der allgemeinen Formel II
CH2OR3
R2O-
CH2SX
(II)
CH3
in der X
ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom und
R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder eines seiner Säureadditionssalze mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel III
Y-R1 (III)
in der
Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Äquivalent einer reaktionsfähigen Estergruppe
bedeutet und
Ri die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt oder daß man ein S-Halogenmethyl-pyrl· dinderivat der allgemeinen Formel IV
CH2OR3
CH2HaI
(IV)
55
in der Hai
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel V
Λ ο Kj
(V)
in der
Ri und X die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und das so erhaltene Acylderivat mit einem verseifenden Mittel behandelt und/oder gewünsch-CH2OH
HO j || CH2 S R1 πι
is
CH3
in der
R1 einen gesättigten, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Säureadditionssalze pharmakologisch wirksam sind. Die Verbindungen zeichnen sich vor allem durch cholesterinspiegelsenkende Wirkung wie durch Wirkung auf das Elektroencephalogramm aus.
Gegenstand der Erfindung sind demnach Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Mercaptomethyl-pyridin-derivat der allgemeinen Formel II
35
CH2OR3
R2O-
CH2SX
40 CH3
in der X
ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom und
R2 und R3 jevfeils ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer aliphatischen Mono- oder
Dicarbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder eines seiner Säureadditionssalze mit einer
Verbindung der allgemeinen Formet III
Y-R1 (III)
in der
Y ein Chlor·, Bron> oder Jodatom öder ein Äquivalent
einer reaktionsfähigen Estergruppe bedeutet und Ri die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt oder daß man ein 5-Halogenmethyl-pyridin-derivat der allgemeinen Formel IV
60
CH1HaI
(IV)
in der
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,
und
R2 und R] die oben angegebene Bedeutung haben,
oder ein Sftureadditionssalz einer solchen Verbindung mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel V
x—s—
(V)
in der
R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und das so erhaltene Acylderivat mit einem verseifenden Mittel behandelt und/oder gewünseh tenfalls eine so erhaltene freie Base in eines ihrer ι ο Säureadditionssalze überführt
Schließlich umfaßt der Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet der Rest Ri einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten AIkylrestmit3 bis 20 Kohlenstoffatomen. Geeignete Alkylreste sind vor allem niedermolekulare Alkylreste, wie n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder gegebenenfalls auch längerkettige Reste wie Hexyl, Heptyl, Octyl, DodecyL Unter den Ausgangsverbindungen mit einem Hydroxyalkylrest R1 sind diejenigen bevorzugt, die in der Alkylkette nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Acylreste R2 und R3 in den allgemeinen Formeln II und IV besitzen bis zu 18 Kohlenstoffatome und leiten sich von aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Önanth-, Capryl-, Palmitin-, Stearin-, Acryl-, Öl- oder Bernsteinsäure ab.
Zur Einführung des Rests Ri in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II sind die üblicherweise für die S-Alkylierung angewandten Mittel geeignet Vor allem werden hierfür entsprechende reaktionsfähige Ester, die einen Rest Ri enthalten, insbesondere Alkyl-halogenide oder -schwefelsäureester oder -sulfonsäureester, insbesondere p-Toluolsulfonsäureester, eingesetzt Beispielsweise werden die entsprechenden, gegebenenfalls hydroxysubstituierten Alkyl-chloride, -bromide, -jodide und -sulfate der allgemeinen Formeln Ri—Hai bzw. (R|)2SO.|, worin Hai und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, angewandt, wie z. B. Propylchlorid oder Butylbromid.
Geeignete Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind z.B.: [3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)]-methylmercaptan, [3-Acetoxy-4-acetoxymethy^2-methyl-pyridyl·(5)]-methylmercaρtan und die entsprechenden Mercaptide, insbesondere die Natriummercaptide. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethyl-pyridin-verbindungen mit Alkalihydrogensulfid, Thioharnstoff oder Kaliumthiocarbonat und gegebenenfalts anschließende Umsetzung mit Alkali.
Die Alkylierung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel H wird zweckmäßig durch Zusammengeben der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Kühlung, ausgeführt. Beispielsweise wird ein Mercaptid der allgemeinen Formel II in wäßriger oder alkoholischer Lösung vorgelegt und das Alkylierungsmittel, beispieslweise das Alkylhaiogenid oder das Dialkylsulfat, in äquivalenter Menge oder in geringem Überschuß zugesetzt. Die b5 Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, indem man beispielsweise das Reaktionsgemisch über Nacht stehen läßt. Gegebenenfalls kann man auch bei höherer Temperatur arbeiten, Zum Beispiel kann die Alkylierung durch Erhitzen des Gemisches für einige Stunden auf dem Dampfbad durchgeführt werden.
Sofern Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel H vorliegen, in denen die Reste R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, empfiehlt es sich, das Alkylierungsmittel nicht im Oberschuß zu verwenden, um eine O-Aikylierung zu vermeiden. Gegebenenfalls wird die Mischung nach beendeter Umsetzung neutralisiert Das gewünschte Endprodukt fällt im allgemeinen aus der Lösung beim Abkühlen aus.
Ferner kann man auch beispielsweise ein Mercaptan der allgemeinen Forme! II in Wasser bzw. in einem Alkohol in Gegenwart von Alkali, z. B. einem Alkalihydroxid oder einem Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat oder -äthylat in üblicher Weise alkylieren. Nach beendeter Reaktion wird bei Alkylierung in Alkohol das Lösungsmittel zweckmäßigerweise durch Eindampfen des Gemisches entfernt Anschließend kann man das im Gemisch enthaltene Salz durch Behandeln mit Wasser entfernen und aus dem Rückstand durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Essigester oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid, Trichlorethylen, oder Äther, und Eindampfen des Extraktionsmittels das gebildete Endprodukt isolieren.
Nach dem Verfahren der Erfindung kann als Ausgangsverbindung aucÄi- eine 5-Halogenmethyipyridin-Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet werden. In diese Verbindung wird der Rest Ri durch Umsetzung mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel V unter denselben Bedingungen, wie sie vorstehend für die Alkylierung der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II beschrieben sind, eingeführt
Geeignete Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV sind z. B.: S-Chlormethyl-S-hydroxy-'t-hydroxymethyI-2-methyl-pyridin, S-Brommethyl-S-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin, 3-Acetoxy-4-acetoxymethyl-5-chlor- oder -S-brommethyl^-methyl-pyridin und die Säureadditionssalze, insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate dieser Verbindungen. Die Ausgangsverbindungen sind beispielsweise durch Halogenierung von Pyridoxol mit COCl2, PCI3 oder mit H Br erhältlich.
Als Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel V können z. B. verwendet werden: Propyl-, Butyl-, Isobutylmercaptan und die entsprechenden Alkalimercaptide, beispielsweise die Natriummercaptide.
Allgemein kann die Einführung eines Restes Ri in die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II bzw. IV nach den an sich bekannten Methoden für die S-Alkylierung ausgeführt werden, wie sie beispielsweise in »Methoden der organischen Chemie« (Houben-W e y I) 4. Auflage, Bd. IX, (1955), Georg-Thieme- Verlag, Stuttgarts. 197 ff,beschrieben sind.
Sofern die Einführung des Restes Ri unter schärferen Bedingungen ausgeführt wird, beispielsweise durch Erwärmen oder Kochen unter Rückfluß, werden bei diesen Verfahrensstufen die gegebenenfalls vorliegenden Acylreste Rjund R 3 abgespalten.
Aus einem nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Zwischenprodukt, das die Acylreste R2 und Rj noch enthält, werden durch anschließende Behandlung mit einem verseifenden Mittel die Acylgruppen abgespalten. Als Verseifungsmittel können saure oder alkalische Mittel, z. B. verdünnte Säuren,
insbesondere Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure otjer Schwefelsäure, oder Alkalihydroxid oder -carbonat, wie Natrium- oder Kal'mmhydroxid oder -carbonat, verwendet werden. Die Abspaltung der Acylgruppen gelingt z, B, sehr gut durch etwa halbstündige Einwirkung von verdünnter Salzsäure bei Siedetemperatur.
Ferner können die erfindungsgemäßen freien Basen durch Behandlung mit Säuren, beispielsweise mit Chloroder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Gegebenenfalls kann auch eine erfindungsgemäße freie Base aus einem unerwünschten Säureadditionssalz freigesetzt und anschließend wieder in ein anderes erwünschte Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgem eingesetzt werden.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,2 g Natrium in 100 ml Isopropanol werden 9,2 g a-Metbyl-S-hydroxy^-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin und 7 g o-Bulylbromid gegeben. Nach l'/2-stündigem Kochen unter Rückfluß wird vom ausgefallenen NaBr abgesaugt und in das ,Filtrat HQ eingeleitet. Das ausgefallene
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-π-butylmeΓ-captomethyl-pyridin-hydrochlorid wird anschließend abgesaugt und aus Alkohol/Äther umkristallisiert F. 124°C.
Beispiel 2
22 g ^^^^^
captomethyl-pyridinhydrochlorid werden in 200 ml Äthanol suspendiert und unter Rübren mit 12,4 g Kaliumhydroxid versetzt. Man rührt eine weitere Stunde, filtriert und versetzt das Filtrat sodann mit 17 g Isopropyljodid. Nach Stehenlassen über Nacht wird vom ausgefallenen Kaliumjodid abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in alkoholischer Salzsäure gelöst. Das so erhaltene rohe 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-isopropylmercaptomethyl-pyridinhydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 135-6° C: Ausbeute 21 g.
Beispiel 3
In eine Lösung von 25 g Natrium in 100 ml Methanol läßt man 172 g n-Decylmercaptan einfließen und trägt 187 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-chlormethyl-pyridin ein. Man erhitzt eine halbe Stunde und filtriert noch heiß vom abgeschiedenen Natriumchlorid ab. Aus dem Filtrat erhält man nach Kühlen 258 g
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-n-decylmercaptomethyl-pyridin. F. 80° C (aus Diisopropyläther).
Analog wecden hergestellt durch Umsetzung von 2-Methyl-3-hydroxy-4'hydroxymethyl-5'chlormethylpyridin oder -5-brommethyl-pyridin mit den entsprechenden Mercaptanen:
2-Methyl-3-hydroxy-4·hydroxymethyl·5-propyl-
mercaptomethyl-pyridin, F. 94° C 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-isopropylmercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid,
F. 135-I36°C
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-n-butylmercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid,
F. 124° C
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-sek.-butylmercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid, F. 96° C
2-Methyl-3*hydroxy-4-hydroxyTiiethyl-5-n-pfcntyI-mercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid, F, 105-1060C
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethy!-5-n-heptylmercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid, F. 120° C
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-n-octylmercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid, F. 127° C
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-n-nonyl-
mercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid, is F. 1280C
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-n-dodecylmercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid,
F.81°C
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyI-5-n-hexadecylmercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid, F.94°C
2-Meihyl-3-hydroxy-4-hydr<jXyTViethyI-5-n-octadecylmercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid, F. 98° C
2-MethyI-3-hydΓOxy-4-hydroxymethyl-5-n-e!kosylmercaptomethyl-pyridin, Hydrochlorid, F. 1040C.
Beispiel 4
Man löst 9,25 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridin in einem Gemisch von 3,1 g Kaliumhydroxid und 75 ml Methanol und gibt 4,73 g l-Chlorpropan-2-oI zu. Darauf wird 2 Stunden auf 100° C erwärmt Nach 12stündigem Stehenlassen bei 20°C filtriert man, dampft ein und extrahiert mit Äthylacetat. Beim Kühlen scheiden sich 9 g 2-Methyl-3-
hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(2-hydfoxy-propyl-mercaptomethyl)-pyridin ab; F. 97—99°C (aus Isopropylalkohol/Diäthytäther).
Analog erhält man mit den entsprechenden Chlor-alkanolen:
2-MethyI-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(6-hydroxyhexyI-mercaptomethyl)-pyridin,
F. 195° C (Zersetzung);
2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-(3-hydroxybutylmercaptomethyl)-pyridin, RIlO0C.
Versuchsbericht
Chole.iterinspiegelsenkende Wirkung
Die chloresterinspiegelsenkende Wirkung einiger typischer erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit der des Handelspräparats Pyridyl-3-methanol unter Berücksichtigung der akuten Toxizitäten verglichen.
a) Versuchsmethodik
Eine Kontrollgruppe von 15 zehn bis zwölf Wochen alten Hähncban mit einem Durchschnittsgewicht von g, die sich im gleichen Stadium der Geschlechtsreife befanden, wurde über mehrere Wochen mit täglich 130g/Tier lipidreichen Futter, bestehend aus 2%
b5 Cholesterin, 5% Erdnußöl und 93% GrundfuUer (enthaltend 16,0% Roheiweiß, 3,0% Rohfett, 6,3% Rohfaser und 7,<5% Rohasche) gefüttert. Versuchsgrup-Den von ie 11 Tieren erhielten zusätzlich zu dieser Kost
6mal pro Woche jeweils 50 bzw. 100 mg/kg Körpergewicht der Versuchtspräparate (2%ige wässerige Lösung mit der Schlundsonde). In der vierten Woche nach Versuchsbeginn wurden den Versuchstieren Blutproben entnommen. Das entnommene Blut wurde zentrifugiert.
b) Versuchsergebnisse
Anschließend wurde der Gesamtcholesteringehalt im Plasma nach der Methode von H. L e f f I e r (vgl. Am. J. Clin. Pathol., Bd. 31 [1959], S. 310 ff.) ermittelt.
Die Toxizitäten wurden in üblicher Weise an Mäusen in Form der LD™ bestimmt (Beobachtungszeit 14 Tage).
Substanz Dosierung
(oral) 		Cholesterin-
spicgelsenkung 		LD5,, mg/kg
Maus
mg/kg "« oral,
Ratte 		2150
Pyridyl-3-methanol
(Vergleichssubstanz)		 100 15 2420
I. R, =
n-Propyl 100 32
n-Butyl 100 48 3460
n-Pentyl 50 57 4730 3700
n-Heptyl 50 35 4580
n-Decyl 50 26 > 17000
n-Eikosyl 50 30
6-Hydroxv-hexyl 50 20
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichssubstanz überlegen sind. Diese bewirkte in der angewandten Dosierung nur eine Cholesterinspiegelsenkung von 15%. während man mit den erfindungsgemäßen Verbindungen Cholesterinspiegelsenkungen bis zu 57% erzielte. Dabei sind die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen 1.4- b's 8ma! so gering wie die der Vergleichssubstanz; die I oxizitäten sowohl der Vergleichssubstanz als auch der erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch — absolut genommen— so niedrig, daß sie für die pharmakologische Bewertung hier keine Rolle spielen können.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydro){ymethyl-5-alkylmercaptomethyl-pyridine der allgemeinen Formel I tenfalls eine so erhaltene freie Base in eines ihrer Säureadditionssalze überfährt,
    3, Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe,
DE19671795809 1967-06-08 1967-06-08 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-alkyl-mercaptomethyl-pyridine Expired DE1795809C2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19671795809 DE1795809C2 (de) 1967-06-08 1967-06-08 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-alkyl-mercaptomethyl-pyridine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19671795809 DE1795809C2 (de) 1967-06-08 1967-06-08 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-alkyl-mercaptomethyl-pyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1795809B1 DE1795809B1 (de) 1977-12-22
DE1795809C2 true DE1795809C2 (de) 1978-08-10

Family

ID=5708287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19671795809 Expired DE1795809C2 (de) 1967-06-08 1967-06-08 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-alkyl-mercaptomethyl-pyridine

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1795809C2 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8372159B2 (en) 2009-01-21 2013-02-12 Evolution Industries, Inc. Sealing sheath for prosthetic liner and related methods
US8679194B2 (en) 2009-01-21 2014-03-25 Evolution Industries, Inc. Expulsion liner for prosthetic or orthotic devices and associated methods
US8894719B2 (en) 2002-12-20 2014-11-25 Ossur Hf Suspension liner system with seal

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10142492A1 (de) 2001-08-30 2003-04-03 Carstens Orthopaedie Und Mediz Prothesenschaft mit Dichtung
DE10164892B4 (de) 2001-11-05 2009-08-27 össur h.f. Strumpfförmiger Liner bzw. Liner zur Verwendung mit einem becherförmigen Prothesenschaft
US7909884B2 (en) 2002-12-20 2011-03-22 Ossur Hf Suspension liner system with seal
US7025793B2 (en) 2002-12-20 2006-04-11 Ossur Hf Suspension liner with seal
EP1653893A4 (de) 2003-06-20 2009-11-11 Ossur Hf Prothesenpfanne mit abgeschlossenem vakuumreservoir
US8551185B2 (en) 2008-09-26 2013-10-08 Evolution Industries, Inc. Mounting plate system, vacuum reservoir plate and electronic pump system for prosthetic socket and related methods

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE186064C (de) *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8894719B2 (en) 2002-12-20 2014-11-25 Ossur Hf Suspension liner system with seal
US9056022B2 (en) 2002-12-20 2015-06-16 Ossur Hf Suspension liner system with seal
US8372159B2 (en) 2009-01-21 2013-02-12 Evolution Industries, Inc. Sealing sheath for prosthetic liner and related methods
US8679194B2 (en) 2009-01-21 2014-03-25 Evolution Industries, Inc. Expulsion liner for prosthetic or orthotic devices and associated methods
US9072611B2 (en) 2009-01-21 2015-07-07 Ossur Americas, Inc. Sealing sheath for prosthetic liner and related methods
US9168157B2 (en) 2009-01-21 2015-10-27 Ossur Americas, Inc. Sealing sheath for prosthetic liner and related methods

Also Published As

Publication number Publication date
DE1795809B1 (de) 1977-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795809C2 (de) 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-alkyl-mercaptomethyl-pyridine
DE1695428C3 (de) Derivate des 5-Mercaptopyridoxins und Verfahren zu deren Herstellung
DE2446100C3 (de) Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2502504C3 (de) Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1265758B (de) Verfahren zur Herstellung von o-(beta-Dialkylaminoaethoxy)-phenylketonen und deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Salzen
DE2461069A1 (de) Neue cholesterinsenkende verbindungen
DE602004000253T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Hexahydropyridazin-3-carbonsäure-Derivaten
DE2627985B2 (de) 4-Homoisotwistan-3-carbonsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1543771A1 (de) 2-Hydroxy-3-subst.-propyl-1,4&#39;-naphthochinone und Verfahren zu deren Herstellung
DE1253717C2 (de) Verfahren zur herstellung von o,s-dialkoxycarbonyl-vitamin b tief 1derivaten
DE1620124C3 (de) 8-Hydroxychinolinderivate
DE1545764C (de) p Chlorphenvhsopropylcarbinol nico tinsaureester
DE1670539C3 (de) Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2252323B2 (de) 3,6-Dialkyl-23-dihydro-2,9-dioxo-6H,9H-thiazolo [5,4-fJ chinolin-e-carbonyl- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bakterizide
DE1770091C3 (de) Ester von 3-Dimethylsulfamoyl-IOhydroxyäthyl-piperidinopropyl-phenothiazin
DE1620508C (de) 4 5,6,7 Tetrahydro thiazolo eckige Klam mer auf 5,4 c eckige Klammer zu pyridine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1518011C (de) (4-Chlor-2-methylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure und deren pharmakologisch verträglichen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
AT278837B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-thiomorpholin-1-oxyden und 1,1-dioxyden
DE1793606C (de) Verfahren zur Herstellung von 3 (omega-Halogenalkoxy)-6-formyl-Delta hoch 3,5 -pregnadienverbindungen. Ausscheidung aus: 1493072
DE1291746B (de) Phosphor- und Thiophosphorsaeureester von 7-Oxycumarinderivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1806995A1 (de) Neue Bisimidazolyl-bisphenylmethane und deren Salze
DE1693189B1 (de) O.N-Dibenzylhydroxylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1770850A1 (de) 2-Cyano-2-nitroimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1049379B (de) Verfahren zur Herstellung von 4 - (tert.-Aminoalkylmercapto)chinolinverbindungen
DE1670379A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazol Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee