DE1793704A1

DE1793704A1 - Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung substituierten 19-Norsteroiden

Info

Publication number: DE1793704A1
Application number: DE19671793704
Authority: DE
Inventors: Jean Jolly; Robert Dr Joly; Julien Warnant
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1966-05-26
Filing date: 1967-05-24
Publication date: 1972-08-31
Also published as: DE1618825A1; IL38180A; CH495346A; DK136115B; CH475966A; DE1618825C3; NL6707322A; FR1490590A; FR1497593A; DE1793703B2; DE1618825B2; US3591606A; US3637770A; DE1793703A1; FR1527737A; GB1141856A; IL28020A; DE1793704C3; NL130550C; DK136115C

Description

ROUSSEL-ÜGIAF, Pari s/Frankr ei eh

Verfahren zur Herstellung von in 1/-Stellung substituierten

19-Norsteroiden

[Ausscheidung aus Patentanmeldung P 16 18 825.3-42]

Es ist "bekannt, daß die Herstellung von in 17-Stellung substituierten 19~Norsteroiden schwierige Probleme mit sich bringt aufgrund der Anwesenheit von funktionellen Gruppen in dem Steroidmolekül, die im Moment der Einführung des gewünschten Substituenten in 17-Stellung angegriffen werden können. Dies ist insbesondere bei Ketofunktionen in 3-Stellung und der Doppelbindung in 4»5-Stellung der Pail.

Es ist andererseits bekannt, daß bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten auf dem Wege der Totalsyncheße im allgemeinen vorgezogen wurde, zunächst den Aufbau des SteroidBkeletts zu vollenden und erst dann die Substitution in"17-Stellung durchzuführen (siehe beispielsweise VELLUZ et coil. Recent Advances in the Total Synthesis of Steroids, Angew. Chem.

Intern. Edit., Band 4 (1965) Nr. 3).

SAD

Die vorliegende Erfindung betrifft ein "Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung substituierten 19-Norsteroiden der allgemeinen Pormel

worin R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder den C₁ - C₁₀ Acylrest einer organi-

IV i°
sehen Carbonsäure, R eine niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und B 2 Wasserstoffatome

oder eine Doppelbindung in. 9 j10-Stellung bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-2-5-Oxo-15ß-alkyl-17ß-0R-4>5-seco-gonan der allgemeinen Formel

II

worin R¹ die vorstehende Bedeutung hat, Z einen Sauerstoff, die Gruppe -OR" wobei R" ein niedermolekularer Alkyl

rest

/Tst, oder die Gruppe

wobei R"· ein substituierter

oder nicht substituierter niedermolekularerAlkylenrest ist, R¹ den Acylrest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure oder Wasserstoff und A 2 Wasserstoffatome oder eine Doppelbindung bedeuten,

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ketalisiert, das erhaltene Diketal der allgemeinen Formel

III

■worin X die Gruppe

.OR"

oder die Gruppe

O.

wobei R" und R"' die vorstehende Bedeutung haben, und R, R¹ und A die vorstehende Bedeutung haben, wenn R den Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure bedeutet, mittels Alkali verseift, das Diketal der allgemeinen Formel

IV

worin X, R¹ und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem die Hydroxylgruppe angreifenden Oxydationsmittel oxydiert, das 3,5-Diketal des entsprechenden 3,5,17-!rioxo-13ß-alkyl-4,5-secogonans der allgemeinen Formel

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worin R¹, X und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einer

worin R

Organometallverbindung des Typs EM und R-MgX, die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogen darstellt,

IV umsetzt," das entstehende 3,5-Diketal des 3>5-3>ioxo-17a>-R -17ß-OR-13ß-alkyl-4»5-secogonans der allgemeinen Formel

■ l·^

VI

worin R\ R , X und A die vorstehenden Bedeutungen haben, R den C-|-C^8 Acylrest einer organischen Carbonsäure oder Wasserstoff bedeutet, isoliert, dessen Ketalfunktionen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hydrolysiert, das entstehende 3,5-Moxo-13ß-alkyl-17a-R -17ß-OR-4,5-secogonan der allgemeinen Formel

VII

worin R, R', R und A die vorstehende Bedeutung haben, der Ein wirkung eines sauren oder basischen Oyclisierungsmittels unterwirft und das gewünschte in 17-Stellung substituierte 19-Norsteroid der allgemeinen Formel I isoliert.

Im Gegensatz zu den bereits beschriebenen 3-Monoketalen erlauben die 3»5-Diketale von 3»5»17-3?rioxo-13ß-alkyl-4»5-secogonanen der allgemeinen Formel V die eingangs erwähnten bei der Herr Stellung von in 17-Stellung substituierten 19-Norsteroiden anzutreffenden Schwierigkeiten zu umgehen, aufgrund der Einführung

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ORlOHHAL INSPECTED

: - „5 - ■'.■■■ ' - : ■ ' '.' des In 17-Stellung gewünschten Substituenten in dieser Stufe.

Die so gebildeten in 17-Stellung substituierten 5,5-Diketale von 3,5,17-Irioxo-13ß~alkyl-4j5-seco-gonanen besitzen in neutralem oder alkalischem Milieu ausgezeichnete Stabilität an den funktionellen Gruppen in 3- und 5-Stellung, "was eventuelle Umwandlungen in 17-Stellung erleichtert; andererseits sind sie nach Abspaltung der Ketalfunktionen in 3- und 5-Stellung zu einer leichten Cyclisierung durch übliche Agentien geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise wei folgt durchgeführt werden: ■

Das Ketalisierungsagens ist ausgewählt aus der Gruppe niedermolekularer cyclischer Ketale, niedermolekularer nicht-cyclischer Ketale und niedermolekularer aliphatischer Alkohole und man arbeitet in Anwesenheit eines sauren Katalysators.

Die cyclischen Ketale sind ausgewählt aus der Gruppe 2-Methyl-2-äthyl-dioxolan

(Dioxolan: 0-

2-Methyl-2-phenyl-dioxolan, 2-Methyl-4-(6-methylbenzyl)-dioxolan, 2,2-Dimethyl-4-(6-methylbenzyl)-dioxolan, 2-Chlormethyldioxolan, 2ß-Chloräthyl-dioxolan und 2ß-Bromäthyl-dioxolan.

Die nicht-cyclisehen Ketale sind ausgewählt aus der Gruppe Dimethylketal des Acetone, Diäthylketal des Acetons, Dimethylketal des 2-Butanons, Dimethylketal des Dimethylformamids und Diäthylketal des Dimethylformamids.

Die als Ketalisierungsagentien verwendeten aliphatischen Alkohole sind ausgewählt aus Glykolen, wie A'thylenglykol, 1,3-Propandiol, 2,2-Dimethyl~1,3-propandiol und Alkoholen, wie Methanol, Äthanol.

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Die Verseifung des Diketals des 3,5-Dioxo-13ß-R^t-17ß-acyloxy-4j5-seco-gonans der allgemeinen Formel III wird mit einem alkalischen Agens, wie Natrium oder Kaliumhydroxyd durchgeführt und man arbeitet in einem niedermolekularen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol.

Die Oxydation des Alkohols in 17-Stellung wird gemäß der Qppenauer-Methode mittels eines niedermolekularen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, in Anwesenheit eines Aluminium-tert.-alkoholats, wie Isopropylat oder unter Verwendung von Chromsäureanhydrid in Pyridin als Oxydationsmittel, durchgeführt.

Die Einführung eines Substituenten in 17a-Stellung wird beispielsweise durchgeführt durch Timsätzung einer Verbindung der Formel V mit einer Organometallverbindung des Eyps R Li oder

17
R MgX, wobei X ein Halogen- und insbesondere ein Brom- oder Jodatom ist.

In dem besonderen Fall der Ä'thinylierung kann diese Reaktion mit Hilfe eines Äthinylmagnesiumhalogenids ebenso gut durchgeführt werden wie mit Hilfe eines Alkaliacetylids oder mit Hilfe von Acetylen, wobei in Anwesenheit von tertiären Alkoholaten oder Alkali- oder Erdalkalimetallamiden gearbeitet wird.

Die Einführung des Äthyl- oder Vinylrestes kann mit ausgezeichneten Ausbeuten in zwei Stufen auf indirekte Weise durchgeführt werden: Durch Äthinylierung des Ketons in 17-Stellung und darauffolgende Reduktion des Äthinylrestes durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators auf Platin- oder Palladiurabasis erhält man das 17a-Äthylderivat, während man durch Unterbrechung der Reduktion nach Absorption eines Moleküls Wasserstoff das 17a-Vinylderivat erhält.

Dieses indirekte Einführungsverfahren kann auch bei der Herstellung von 17a-Propylderivaten interessant Bein. Man läßt dann auf eine Verbindung der Formel V Allylmagnesiumbromid

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_ 7 —

einv/irken und unterwirft dann das sich ergebende Allylderivat einer Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators auf Platinoder Pallädiumbasis.

Die so erhaltenen 3,5-Diketal-i3ß-R^!~17a-R^J--17B-hydroxy-4,5-seeogonane, die in-9,11-Stellung eine Doppelbindung tragen können, können unter Verwendung üblicher Acylierungsmittel, wie der entsprechenden Säure, deren Anhydrid oder deren Chlorid in 17-Stellung verestert werden.

Solche Säuren sind die gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatisehen Carbonsäuren oder die aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise gt Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Taleriansäure, Isovaleriansäure, !Drimethylessigsäure, Kapronsäure, ß-Trimethylpropionsäure, Önanthsäure, Eaprylsäure, Pelargonsäure, Eaprinsäure, Undecylsäure, TJndecylensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylearbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessig- oder Propionsäure, Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 5-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, !'uran- _ 2-carbonsäuren, 5~tert.-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Brom-furan- ™ 2-carbonsäure, Nikotinsäuren, ß-Keto carbonsäuren, bei spielswei se Acetessigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure.

Die in 17ß-Stellung veresterten oder nicht veresterten 3>5-Diketal-15ß-R'-17A-R¹^-I7ß-hydroxy-4,5-seco-gonane, die in 9,11-Stellung eine Doppelbindung aufweisen oder nicht, können anschließend in tetracyclische Steroide überführt werden.

Hierzu unterwirft man ein solches, wie vorstehend angegeben, gebildetes 3»5-Diketal-13ß-R.^l-17a-R^IY-17ß-hydroxy- oder 17ß-Acyloxy-4»5-secogonan einer Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure, wie Zitronensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefel-

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säure und in Anwesenheit eines oder mehrerer Lösungsmittel, wie eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, und eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol. Man setzt so die Ketofunktionen in 3- und 5-Stellung frei und erhält das entsprechende 3,5-Dioxoderivat, das in 9,11-Stellung eine Doppelbindung tragen kann. Sodann unterwirft man dieses 3,5-Dioxoderivat der Einwirkung eines basischen Cyclisierungsmittels, wie eines Alkalimetallalkoholate, oder der Einwirkung eines sauren Cyclisierungsmittels, wie Chlorwasserstoffsäure oder der Mischung Chlorwasserstoff säure/Essigsäure .

Man erhält so ein tetracyclisches Steroid der allgemeinen Eormel I.

I¹Ur den Fall, daß das Cyclisierung-smittel eine sekundäre Base, wie beispielsweise Pyrrolidin, ist, erhält man die entsprechenden Enamine in 3-Stellung, die bei saurer Hydrolyse die vorstehenden 3-Oxo- A- oder 3-Oxo- Δ ' -derivate ergeben,

Bei Verwendung der vorstellend beschriebenen Methoden kann man physiologisch aktive Steroide der Gonan-Struktur herstellen, wie beispielsweise ^a-A'thinyl-^-nor-testosteron, 17a-Ä'thyl~ 19-nor-testosteron, Acetat des i^oc-Äthinyl-^-nor-testosterons, 3-0x0-17a-äthinyl-17ß~hydroxy-östra-4,9-dien, 3-0xo-13ß-äthyl~ 17a-äthinyl-17ß-hydroxy-gbna-4-en, 3-Oxo-13ß-äthyl-17<x-äthyl-17ß-hydroxy-gona-4-en oder 3-Oxo-13ß-äthyl-17a-äthinyl-17ßhydroxy-gona-4,9-dien.

Die Ansgangsverbinäungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind unter Anwendung der Verfahren der französischen Patente 1 243 000, 1 364 556, 1 476 509 und 1 432 569 zugänglich.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken. .

Es versteht sich, daß die nachstehenden Verfahren mit gleicher Leichtigkeit auf 13ß-lthyl~, 13ß-Propyl- oder 13ß-Butylderivate sowie auf 13ß-Methyicierivate angewandt werden können.

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- 10 Herstellung von 3-Äthylendioxy-5-oxo-17ß-hydroxy-4» 5-seco-östran

In ein Hydriergefäß führt man 900 ecm Toluol, 18 ecm Pyridin, 180 g 3-Ä^;hylendioxy-5-oxo-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en und 72 g palladiumhaltigen Talk mit 2 $ Palladium ein.. Man spült durch, rülirt unter Wasser stoff atmosphäre bei Raumtemperatur und absorbiert in 6 Stunden etwa 12 1 Wasserstoff.

Man.filtriert die Reaktionsmischung, fügt 180 ecm Wasser zu, führt dann aufeinanderfolgende Dekantationswaschungen durch, zunächst mit einer wäßrigen In-Schwefelsäurelösung zur Entfernung des Pyridins, dann mit einer wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung, schließlich mit Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet die ajoluolphase über Magnesiumsulfat, konzentriert unter reduziertem Druck zur Eroekne und erhält 180 g rohes 3-lthylendioxy-5-oxo-17ß-hydroxy-4,5-seco-östran, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird.

Eine Probe dieses Produkts, das zur Analyse durch Kristallisationen aus Isopropyläther mit 1 °/oo Pyridin, dann Ithyläther mit 1 °/oo Pyridin gereinigt wurde,

E = 80 bis 85⁰C, [a]^⁰= +3+1° (c = 1 %, Methanol mit 1 $> Pyridin), besitzt folgende Charakteristik^,:

Analyse: C₂₀H₅₂O₄ =336,46

berechnet: C 71,39 /H 9,5^$' \

gefunden: C 71,2 / H 9,5 %

IR-Spektrum (Chloroform):

Absorption bei 1 7Ö4 cm" : Carbonyl

3 600 cm"¹ : Hydroxyl

und charakteristische C-0-C-Bande der Ketalfunktion.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

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■'—11—

Das "bei der vorstehenden Herstellung als Ausgangsprodukt verwendete 3-Äthylendioxy~5-oxo~4,5--seeo-17ß-hyaroxy-ö'stra-9-en •wird im Verlauf des Verfahrens erhalten, das in dem französischen Patent 1 364 556 "beschrieben ist.

Auf ähnliehe Weise stellt man 3-Äthylendioxy-5-o£Q~13fi~äthyl-» 17ß-hydroxy-4»5-seeo-gonaii, ausgehend von 3-Äthylendioxy-5-oxo~13ß-äthyl-17ß-hydroxy-4;5-seco~gona-9-en, I= 95 bis 100⁰O, her, das selbst im Verlauf des Verfahrens erhalten wird, das in dem französischen Patent 1 476 509 beschrieben ist.

Soweit'-bekannt, ist 3-ithylendioxy-5-oxo-13ß-äthyl-17ß-hydroxy~ 4,5-seco-gonaB. in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 3*5~bis-(lthylendioxy)-17-QXQ-4^-seco-östran

In 350 ecm Methyläthyldioxolan führt man unter inerter Atmosphäre 70 g S-lthylendioxy-S-oxo-^ß-hydroxy^jS-seco-östran, dann 0,35 g p-3!oluolsulfonsäure ein und. hält etwa-" 15 Stunden unter Rühren. Man macht mit 2,1 ecm Pyridin alkalisch, rührt 10 Minuten, fügt 126 ecm Wasser und 14 ecm gesättigte Natriumbicarbonatlösung su, trennt die organische Phase durch Dekantieren und-wäscht mit Wasser. Die wäßrigen Waschwässer werden mit Benzol extrahiert, das mit Wasser gewaschen, dann der vorher isolierten und gewaschenen organischen Phase zugegeben wird. Man trocknet die vereinigten, organischen Phasen über Magnesiumsulfat, konzentriert unter reduziertem Druck zur Irockne, nimmt den Rückstand in Isopropyläther auf, konzentriert unter reduziertemDruck zur ÜJrockne, erhält 84 g Rohprodukt, das man aus Isopropyläther kristallisiert und erhält 69,7 g 3s5-bis-(Äthylenäioxy)-17ß-hydroxy-4_i5-seco-Östran, [a]|° » +18 + 1° (c = 1 % Methanol mit 1 # Pyridin), Durch Konzentrieren der Kristallisationsmutterlaugen erhält man eine zweite Menge.

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Eine Probe des Produkts, die zur Analyse in Isopropyläther mit 1 °/oo Pyridin gereinigt wurde, schmilzt bei P = 90 bis 100⁰C, [a]|° = +19 +.1° (c = 1 #, Methanol mit 1 $> Pyridin) und besitzt folgende Charakteristik^:

Analyse: 0₂2^H36⁰5 ~ 380,50
berechnet: C 69,44 H 9,53 %
gefunden: C 69,1 H 9,7 $

IR-Spektrum (Chloroform):

—1

Absorption bei 3'600 cm ■ : Hydroxyl und charakteristische C-0-C-Bande der Ketalfunktion.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

In einem mit einer Rührvorrichtung und einem absteigenden Kühler versehenen 2-Liter-Behälter löst man unter inerter Atmosphäre 40 g 3,5-bis-(lthylendioxy)-17ß-hydroxy-4,5-seco-östran, das in einer Mischung von 400 ecm Toluol und 80 ecm Methyläthylketon gereinigt wurde, bringt unter Rühren die Lösung zum Sieden, führt dann, während die Destillation beginnt, eine Lösung von 14,4 g Aluminiumisopropylat in 540 ecm Toluol und 720 ecm Methyläthylketon ein. Diese Zugabe wird auf folgende Weise durchgeführt: Die zwei Reagentien werden gleichzeitig in regelmäßigen Intervallen von etwa 15 Minuten und einer Gesamtzeit von 4 bis 5 Stunden so eingeführt, daß das Volumen des verdampften Lösungsmittels in demselben Maße durch Zugabe der beiden Reagentien kompensiert wird. Man gewinnt so in etwa 4 bis 5 Stunden 1260 ecm Destillat. Man setzt die Destillation noch fort, bis man 80 ecm Destillat erhalten hat, kühlt, führt 36 ecm Wasser ein, rührt, saugt ausgefälltes Aluminiumoxyd ab, fügt Wasser zu und entfernt die organischen Lösungsmittel durch Mitschleppen mit Dampf. Man kühlt, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Das erhaltene Rohprodukt wird aus

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·■■.·.-. 13 -

Methanol mit 1 °/oo Pyridin kristallisiert und man erhält 30,8 g 3,5-Ms-(Äthylendioxy)~17-0X0-4,5~seco-östran, 1 = 114°C.

Eine Probe dieses Produkts, das zur Analyse durch Kristallisation in Isopropyläther mit 1 °/oo Pyridin, dann Methanol mit 1°/oo Pyridin gereinigt wurde, J? = 114°0, [a]p⁰= +75 + 1° (c = 1 %, Methanol mit 1 $ Pyridin) "besitzt folgende· Charakteristika: .

Analyse; C₂2^H34°5 ~

■berechnet: 0 69,81 H 9,05 f

gefunden: C 69,9 H 8,9 ^

IR-Spektrum (Chloroform):

—1
Absorption bei 1 732 cm : Carbonyl

und charakteristische C-O-C-Bande der Ketofunktion.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 2

Herstellung von 3i5-bis~(Äthylendioxy)-17-oxo~4,5-seco--östran, ausgehend von 3,5-Pioxo~17ß-hydroxY-4*5-seco-b'stran

In 60 ecm Methyläthyldioxolan führt man 10 g 3,5-Bioxo-17ßhydroxy-4,5-seco-östran, in dem französischen Patent 1 432 569 beschriebenes Produkt, ein, bringt unter inerter Atmosphäre zum Rückfluß, destilliert ein Lösungsmittelvolumen bei Normaldruck ab, kühlt auf 75⁰C, fügt dann 0,050 g p-Ioluolsulfonsäure zu. Man destilliert b^i leichtem Unterdruck bei etwa 75⁰C während 3 Stunden, wobei man etwa 10 ecm Destillat pro Stunde erhält und das Reaktionsmilieu durch Zugabe von Methyläthyldioxolan auf konstantem Volumen hält, entfernt dann das Methyläthyldioxolan unter reduziertem Druck, Man kühlt, fügt 20 ecm Benzol und 0,4 ecm Pyridin zu, homogenisiert, fügt 18 ecm

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Wasser und 2 ecm gesättigte EFatriumbiearbonatlösung zu, rührt 10 Minuten, trennt die Benzolphase durch Dekantieren, wäscht mit Wasser, extrahiert erneut die wäßrigen Phasen mit Benzol, vereinigt die erneuten Benzölextrakte, nachdem sie mit Wasser gewaschen wurden, mit der ursprünglichen Benzollösung, konzentriert dann nach Zugabe eines !ropfens Pyridin die gesamten vereinigten Benzollösungen unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird in der Wärme in Äthyläther gelöst, man treibt den Äther im Vakuum ab, trocknet das Kristallisat und erhält 13,27 g Rohprodukt, I = 90 bis 100⁰C, O]^⁰= +18 + 1° (c a 1 <?o_t Methanol mit 1 % Pyridin).

Dieses Rohprodukt wird aus Isopropyläther mit 1 °/oo Pyridin umkristallisiert und man erhält 8,75 g 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17ß-hydroxy-4,5-seco-östran, P = 90 bis 100⁰C, [aJ^⁰= +19,5 + 1° (c = 1 $, Methanol mit 1 # Pyridin), ein Produkt, das mit dem in Stufe A des vorstehenden Beispiels hergestellten 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17ß-hydroxy-4,5-seco-östran identisch ist. Unter Anwendung des in Stufe B des vorstehenden Beispiels beschriebenen Verfahrens auf diese Verbindung erhält man 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17-0X0-4,5-seco-östran, identisch mit dem in dem genannten Beispiel hergestellten Produkt.

Beispiel 3

Herstellung von 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17-oxo-4,5-seco-östi'a-9(11)-en

J 3_A53bi s-XÄthj|.endiox^2-27ß-benzojloxj-^iS-seco-

In 60 ecm Methyläthyldioxolan führt man unter Stickstoffatmosphäre 2 g 3,5-Dioxo-173-bensoyloxy-4»5-seco-östra-9-en, [aj-jj = +43 (c ss 1 $, Methanol), ein in dem französischen Patent 1 243 000 beschriebenes Produkt, ein, fügt 0,06 g p-Ioluolsulfonsäuremonohydrat zu und erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren so, daß in 5 Stunden ein Destillatvolumen von etwa 20 ecm erhalten wird, wobei das Reaktionsvolumen durch

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regelmäßige Zugabe von-Hethyläthyldioxolan stets konstant gehalten wird. Man bringt durch Zugabe einer wäßrigen ÜTatriumbicärbonatlösung den pH-Wert auf 8,0, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet eie, fügt einen ÜDropf en Pyridin zu und destilliert sie unter reduziertem Druck zur Irockne. Man fügt Äthanol zu und konzentriert erneut unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und man erhält 1,6 g 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17ß-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9(11)-en, Έ = 165 Ms 166⁰C.

Eine Probe dieses Produkts, die aus Isopropyläther in Anwesenheit von Pyridin, dann aus Äthanol ebenfalls in Anwesenheit von Pyridin, kristallisiert .wurde, besitzt folgende Konstanten: P= 166 Ms 167°C, [a]|° = +23,2° (c = 0,9 $, Methanol).

Analyse: ^Ö29^H38°6 ⁼
berechnet: G 72,17 . H 7,93
gefunden: C 72,4 S 8,1

PV-Spektrum (Äthanol):

max. bei 230 mp 8= 14 300 max. bei 273 mu B= 910 bei 280 wp £= 720

Soweit "bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht be schrieben.

Ja ^: 2i5-bis-^Äthjlendiox^l-ilß-h^dr0x^-4^5-seco-Östra-

In 19 ecm 0,15Sn-KaIilauge führt man unter Stickstoffatmosphäre 600 mg 3j5-bis-(Äthylenilioxy)-17ß-benzoyloxy-4,5-seco-östra~ 9(11)-en ein, bringt während 1 Stunde zum Rückfluß, konzentriert dann unter reduziertem Druck zur Irockne. Man fügt Wasser zu, extrahiert mit Äther, vereinigt die Extrakte, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und konzen-

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triert sie zur Trockne, fügt Isopropyläther zu, läßt kristallisieren, saugt ab, trocknet und erhält 362 mg 3>5-bis-(Äthylendiüxy)-1?ß-hydroxy-4,5-seco~östra-9(11)-en, P = 13O⁰C.

Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallisationen aus Isopropyläther, dann aus Petroläther -(E = 60 bis 80⁰C) gereinigt, P = 132°C, [ajß⁰ = +25,8° (c = 0,7 ^, Methanol).

Analyse: ^C22^H34°5 ⁼

berechnet: C 69,81 H 9,05 ^

gefunden: C 69,8 _% H 9,1 $

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht be schrieben.

In 10 ecm auf O⁰C gekühltes Pyridin führt man in etwa 10 Minuten 1 g Chromsäure, dann eine aus 10 ecm Pyridin und 1 g 3j5-bis-(Ithylendioxy)-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9(11)-en zusammengesetzte Lösung ein. Man läßt die Temperatur auf 20⁰C kommen, rührt dann 15 Minuten bei dieser Temperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie» konzentriert sie dann unter reduziertem Druck zur Trockne.

Der Rückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert und man erhält 0,665 g 3,5-bis-Clthylendioxy)-17-oxo-4j5-seco-östra-9(11)-en, P « 98⁰C.

Eine Probe dieses Produkts wird zur Analyse durch Kristallisationen aus Isopropyläther gereinigt, P « 98⁰C, [a]^ - 4-105° (c = 0,5 $> Methanol).

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- 17-Analyse: C₂₂H₅₂O₅ = 376,46

berennet: G 70,18 H 8,56 1°
gefunden: C 70,1 H 8,5 #

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht be schrieben.

Beispiel 4 Herstellung von 17a--Äthinyl-19-nortestosteron

In 40 ecm einer Lösung von Hatrium-tert.-amylat in Toluol mit einem Gehalt von 2,28 g Natrium pro 100 ecm läßt man unter Rühren während 2 Stunden Acetylen sprudeln. In dis erhaltene Natriumacetylidlösung führt man 5 g 3j5-bis~(Äthylendioxy)-17-0X0-4,5-seco-östran (beschrieben in Stufe B von Beispiel 1) und 10 ecm Toluol ein, rührt dann während 3 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Acetylensprudeln. Man kühlt dann auf etwa 15⁰C unter inerter Atmosphäre, führt eine Lösung von 5 g Ammoniumchlorid in 15 ecm Wasser ein, destilliert dann das Toluol unter reduziertem Druck, wobei man das Volumen durch ¥asserzugabe konstant hält und erhält 5,28 g 3_}5-bis~(Äthylendioxy)-17a-äthinyl-17ß~hydroxy-4,5-seco-östran, P = 181 bis 182⁰C, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird.

Eine zur Analyse durch Umkristallisieren aus Methanol mit, 1 %o Pyridin gereinigte Probe, Έ = 183⁰C, [ct]^⁰= -30 ± 2° (e = 1 ^, Methanol mit 1 i> Pyridin) besitzt folgende Charakte-

ristika:	C	6°5	s 40	4,52	8	,97
Analyse: C,	G	71	,25	H	9	,0
berechnet:		71	,4	H
gefunden:

209836/1186

_iJR-Spektrum (Chioroform):

Absorption bei 3 500 cm ϊ lthinyl

3 590 cm"¹ : Hydroxyl

und charakteristische C~0-C-Bande der Ketalfunktion.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Idteratur nicht be schrieben.

In eine Mischung von 7,5 ecm Toluol, 3 Gem Methanol und 3 ecm Wasser führt man 1,5 g 3,5-bis~(Äthylendioxy)-17a-ätMiiyl-17ßhydroxy-4)5-seco-östran, dann 1,5 g Zitronensäure ein. Man bringt unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde zum Rückfluß, fügt 15 ecm Wasser zu, konzentriert das !oluol unter reduziertem Druck, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet ihn und erhält '1,13 g 3,5«Dioxo-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östran, F = 135 bis 136⁰C-, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Eine zur Analyse durch Kristallisieren aus Diäthyläther gereinigte Probe, i¹ = 135 bis 136⁰C, [a]£° = ~5O,4° + 2° (c = 1 ^, Methanol), besitzt folgende Charakteristika:

Analyse; ^C2o^H28°3 ⁼ 516,42
berechnet: C 75,91 H 8,91 #
gefunden: C 76,0 H. 8,9 $

IR-Spektrum (Chloroform):

Absorption bei 1 703 cm : Carbonyl

3 300 cm"¹ : Äthinyl 3 590 cm""¹ : Hydroxyl

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

209836/1186

19." ■.'..■

In eine Mischung τοη 9 ecm Methanol und 2,7 ecm Methylenchlorid führt man unter inerter Atmosphäre 0,900 g 5»5-Dioxo-17a-äthinjl-17ß-hydroxy-4,5~seeo~östran ein, rührt 15 Minuten, fügt 1 ecm einer methanol!sehen Natriummethylatlösung mft 7»8 g Natrium pro 100 ecm ein, rührt dann 5 Stunden "bei Raumtemperatur. Man fügt dann 0,3 ecm Essigsäure und 10 ecm Wasser zu, entfernt dann das Methanol und das Methylenchlorid unter reduziertem Druck_? saugt ab und erhält 0,84 g 17a-lthinyl~19-nor-testosteron, F = 206⁰C* [α]ξ° = -22,5° (e = 2 #, Chloroform).

Uach Reinigen ist eine Probe dieses Produkts, 3? = 206,5 his 107⁰C, [α J^⁰ = -24 + 2° (e = 1 </< >, Chloroform) identisch mit einer Probe von 17^1^1^!-19-nortestosteron, die auf -anderera ¥eg hergestellt wurde. ·

Beispiel 3 Herstellung von 17a-lthyl--19-nor~testosteron

In ein Hydriergefäß führt man 30 ecm !oluol, 15 ecm Äthanol mit 0,2 fi Pyridin ein, fügt 3 g 3,5-bis-(ithylendioxy)-17a-äthinyl~ 17ß-hyäroxy-4»5-seeo-östran (beschrieben in Stufe A des Beispiels 4), dann 1,2 g palladiumhaltigen !Calk mit 2 fo Palladium ein. Man spült die Apparatur durch und rührt unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Ende der Wasserstoffabsorption. Man läßt noch 15 Minuten nach Beendigung der Wasserstoffabsorption rühren, filtriert die Reaktionssuspension, destilliert das Filtrat unter reduziertem Druck zur trockne und erhält 3,22 g rohes 3,5-"bis-(lthylendioxy)-17a-äthyl-17ß~hydro3y-4,5--seco-östran, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nioht beschrieben.

209836/1186 BAO

JB^:

seco-östran

In einer Mischung von 10,7 ecm Toluol, 4,3 ecm Methanol und 4,3 ecm Wasser löst man 2,13 g rohes 3,5-bis~(Äthylendioxy)-17a-äthyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östran". Man erhitzt unter Rückfluß, fügt 2,13 g Zitronensäuremonohydrat zu, hält 1 Stunde unter Rückfluß, fügt 10,7 ecm Wasser zu, konzentriert dann unter reduziertem Druck, so daß das Toluol und das Methanol entfernt werden. Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, man trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat, destilliert im, Vakuum zur Trockne und erhält 1,55 g rohes 3,5-Dioxo-17a-äthyl-17ß-hydroxy-4,5~seco-östran, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

IR-Spektrvm (Chloroform):

Absorption, bei 1 358 cm"¹ : -C-OH_x

Il 2

1 708 cm ί Carbonyl 3 600 cm"¹ : Hydroxyl

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht besehrieben.

In 7 ecm Methanol löst man 1,35 g 3,5-Dioxo-17a-äthyl-17ßhydroxy-4,5-seco-östran, fügt 0,236 g Fatriummethylat zu, rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, neutralisiert dann durch Zugabe von Essigsäure. Man destilliert Methanol unter reduziertem Druck ab, fügt Wasser zu, extrahiert das erhaltene Unlösliche mit Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird durch Anteigen in A'thyläther gereinigt und man erhält 0,557 g na-Äthyl-^nor-testosteron,· F = 136⁰C, [oc]£° = +21 + 0,5° (c = 2 #, Methanol).

209836/1186

UV-Spetrum (Äthanol):
Maximum frei 240 Ms 241 mu £.= 16 450

Dieses Produkt ist identisch mit dem auf anderem Weg hergestellten ITa-Äthyl-^-nor-testosteron.

Beispiel 6 Herstellung des Acetats von 17a~Äthinyl-19-nortestosteron

In eine Mischung von 8 ecm Pyridin und 4 ecm Acetanhydrid führt man 4 g 3»5-Ms-(Ä^hylendioxy)-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5™ seeo-östran (beschrieben i/a Stufe A des Beispiels 4) ein und erhitzt 24 Stunden bei 100 Ms 105°0. Man gießt sodann die Reaktionslösung in eine Mischung von Eis und Wasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Dieses Rohprodukt wird durch Anteigen in Methanol gereinigt. Das nach Reinigung in Methanol erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und mit Magnesiumsilikat gerührt. Man filtriert in Methylenchloridlösung, konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne und erhält 3,53 g 3,5-Ms-(Äthylendioxy)-17a- A äthinyl-17ß-acetoxy-4,5-seco-östran, J? = 174⁰C, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Eine Probe dieses Produkts, die zur Analyse durch Kristalli-

λ Ο/Λ

sationen aus Methanol gereinigt wurde, J? = 174 C, [a]^ = -31,5 +1° (c = 1 ^c/o, Chloroform mit 1 % Pyridin), besitzt folgende Charakteristika:

Analyse:	^C26^H	38°	6 -	44C	,56	8	,59	*
berechnet	: C	69	,92		H	8	,8
gefunden:	C	69	,9		H

209838/1196

IR-Spektrum (Chloroform):

— 1

Absorption "bei 1 738 cm : Carbonyl

3 300 cm : Äthinyl

Soweit "bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht "be schrieben.

In eine Mischung von 16 ecm Toluol, 6,4 ecm Methanol und 6,4 ecm Wasser führt man 3,2 g 3,5~bis-(Äthylendioxy)-17a-äthinyl--17ßacetoxy-4,5-seco-östran ein. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluß, fügt 3,2 g Zitronensäuremonohydrat zu und hält 15 Stunden unter Rückfluß. Man fügt 16 ecm Wasser zu und destilliert unter reduziertem Drack so, daß das !Toluol und das Methanol entfernt werden. Nach Absaugen und Trocknen des erhaltenen Niederschlags erhält man 2,58 g des Produkts, die nach Kristallisation aus Methanol 2,2 g 3>5-Dioxo-17a-äthinyl-17ß-acetoxy-4,5-seco-östran, Έ = 170 C, ergeben, die als solches in der folgenden Stufe verwendet werden.

Eine Probe dieses Produkts, die zur Analyse durch Kristallisation in Methanol gereinigt wurde, F = 170⁰C, [a]^° = -58°, (c = 1 %, Chloroform), besitzt folgende Charakteristika:

Analyse: ^C22^H30°4 ~ 558,46
berechnet: C 73,71 H 8,43 1°
gefunden: C 73,4 H 8,3 $

IR-Spektrum (Chloroform):

-1

Absorption bei 1 7O^ cm : Carbonyl

1 738 cm : Carbonyl des Acetats 3 300 ein""¹ : Äthinyl

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht be schrieben.

209838/1 186

In 5 ecm Methanol führt man 0,500 g 5,5-Dioxo-17a-äthinyl-17ß~ acetoxy~4,5-seco-östran ein, fügt 0,25 ecm Pyrrolidin zu und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Methanol und erhält 0,52 g 3-Pyrrolidyl-17a-äthinyl-17ß-acetoxy-östra-3j5-dien, 3? = 186⁰O, [a]^° = -276 +4° (c = 0,5$, Dimethylformamid), das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird«

Analyse; C₂6^H35^Q2^li ~ 393,55

berechnet: C 79,34 H 8,96 Ή 3,56 % gefunden: C 79,1 H 9,2 M" 3,9 1° .

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

steron

In 1,4 ecm 2n-Schwefelsäure führt man 0,285 g 3-Pyrrolidyl-17aäthinyl-17ß-acetoxy-östra-3,5~dien ein, rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur, gießt langsam in eine Mischung von 2,8 ecm 2n-Hatronlauge und 5,7 g Wasser und Eis, rührt 2 Stunden bei O⁰C, säuert mit 9n-Schwefelsäure auf pH = 1 an, rührt 1 Stunde bei 0°C, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Dieses Produkt wird in zwei Ansätzen aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert und man erhält 0,154 g Acetat des ^a-Äthinyl-^-nortestosterons, 5 = 163°C, [a/jß⁰ = -28,5° + 1° (c = 1 fo, Chloroform), das mit einer Probe Acetat des 17a-Äthinyl-19-nortestosterons, die auf anderem Wege hergestellt wurde, idexitisch ist.

209836/1186

-24 - - Beispiel 7

Herstellung von 3-Qxo-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-östra-4,9-dien

In eine Mischung von 26,4 ecm· tert«-Amylalkohol und 10,4 ecm Benzol führt man unter Stickstoffatmosphäre 2,6 g Kalium ein. Man erhitzt auf 55 bis 60°C, hält 1 Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur, läßt dann Acetylen während 1 Stunde und 30 Hinuten bei 55 bis 60⁰C in die Reaktionslösung sprudeln. Man kühlt auf Raumtemperatur, führt unter Beibehaltung des Acetylensprudelns eine lösung von 500 mg 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17-oxo-4,5-seco-östra-9(11)-en (beschrieben in Stufe C des Beispiels 3) in einer Mischung von 10,4 ecm Benzol und 10,4 ecm Äthyläther ein, rührt dann während 2 Stunden unter Acetylensprudeln. Man fügt Wasser zu, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und konsentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne.

Der Rückstand wird in Isopropyläther angeteigt, dann aus demselben Lösungsmittel kristallisiert und man erhält 350 mg 3,'5-bis-(A'thylendioxy)-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9(11)-en, F = 152⁰C.

Eine Probe dieses Produkts wird zur Analyse durch Kristallisationen aus Isopropyläther, dann aus wäßrigem Methanol gereinigt, P β 152⁰C, [a]^° = -21,5° (c = 0,5 #, Methanol).

Analyse; ^C24^H34°5 ⁼ 402,51
berechnet: C 71,61 H 8,51 %
gefunden: C 71,5 H 8,4 $>

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

209836/1186

StufeB:

In eine Mischung von 30 ecm Toluol und 12 ecm Methanol führt man unter Stickstoffatmosphäre 6 g 3r5-bis-(Äthylendioxy)-17aäthinyl-17I3-hydroxy-4,5-seco-östra-9(i1)-en ein, fügt 12 ecm Wasser zu, bringt unter Rühren zum Rückfluß, fügt 6 g Zitronensäure zu und hält 1 Stunde unter Rückfluß» Man fügt .30 ecm Wasser zu, entfernt das Methanol und das Toluol unter reduziertem Druck, Man extrahiert die wäßrige Phase mit MethylenchlorM, vereinigt die Extraktionen, wäscht die erhaltene organische lösung mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne·

Dor Rückstand wird mit Äther versetzt. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und bewahrt die Mutterlaugen, die im folgenden "Lösung. A" genannt werden, auf. Man reinigt durch Kristallisation aus Äther das erhaltene Produkt und erhält 0,99 g 3,5-Dioxo-17a-äthinyl-17ß~hydroxy-4,5-seco-östra-9-en, F = 124⁰C

Eine Probe dieses Produkts wird, aus Äther umkristallisiert, P = 124⁰C, [α]^° = -73° (ο =0,65 #, Methanol).

Analyse: 0₂0^H26⁰3 ~ 314,41
berechnet: C 76,40 H 8,33 %
gefunden: C 76,2 H 8,4 %

UV-Spektrum (Äthanol):

λ max. bei 248-249 mu £.= 15 000

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Weiterhin saugt man, ausgehend von der mehrere Stunden bei O⁰C gehaltenen "Lösung A", einen Niederschlag ab, reinigt ihn durch Kristallisation aus Äthyläther und erhält 210 mg 3,5-Dioxo-17aäthinyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9(11)-en, I? = 143⁰C,

209836/1186

- 26 [α]^° = -15° Cc = 0,55 $>, Methanol).

Analyse: ^C20^H26°3 ⁼ 514,4-1
berechnet: C 76,40 H 8,33 $
gefunden: C 76,4 H 8,2 ^

Unter Verwendung der klassischen Ketalisierrangsverfahren über führt man diese Verbindung in 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17a-äthi nyl-17ß-hydroxy-4,5-seco-östra-9(11)-en, das iron neuem verwen det werden kann.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Mteratur nicht beschrieben.

2^: ^zQiHzlZttzä

In 2,2 ecm Benzol führt ™aL. unter inerter Atmosphäre 0,600 g 3,5-Dioxo-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-4»5-seco-östra-9-en ein, fügt dann bei Temperaturen in der Gegend von 0° und +5°C in 20 Minuten 1,4 ecm einer lösung von Ifatrium-tert.-ainylat in Toluol mit 2,45 g Natrium pro 100 ecm zu. Man rührt 2 Stunden, wobei man die Temperatur in dem genannten Bereich hält, fügt 1 ecm Benzol, dann eine Mischung von 0,3 ecm tert.-ButyialkQhQl und 0,5 ecm Benzol zu. Man läßt die Temperatur auf 20°C ansteigen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man stellt durch Zugabe einer benzolischen Essigsäurelösung auf pH = 7 ein. Man rührt 45 Hinuten, fügt Wasser zu, entfernt dann die Lösungsmittel unter reduziertem Brück. Man saugt den gebildeten niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält 570 mg des Produkts, P = 178⁰C.

Dieses Produkt wird durch Kristallisation aus Essigsäureätltylester gereinigt und men erhält 416 mg 3-Oxo-17a-äthinyl-17ßhydroxy-östra-4,9-dien, F = 183°C, [a]|° = -355° Ce = 0,2 jfi, Methanol).

209836/1186

ÜY-Spektrum (Äthanol):

A max. bei 215 rap ( £ = 5 850)

Infl. 235-236 mp ( E = 4 590)

Infl. 247 ιημ ( β = 3 559)

λmax. bei 304 my ( β = 20 000)

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren, zur Herstellung von in 17-Stellung substituierten 19-Norsteroiden der allgemeinen Formel

- O

worin R* einen Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder den C₁ - C₁O Acylrest einer Of-^anisehen

TV ι ίο
Carbonsäure, R eine niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und B 2 Wasserstoffatome .

oder eine Doppelbindung in 9>10-Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Z-5~Oxo-13ß-alkyl~17ß-OR-4,5-seco-gonan der allgemeinen Formel

worin R¹ die vorstehende Bedeutung hat, Z einen Sauerstoff, die Gruppe ^^*0R" wobei R" ein niedermolekularer Alkylrest

, oder die Gruppe

wobei R"' ein substituierter

oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist, R den Acylrest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure oder Wasserstoff 209836/1186

BAD ORIGlNAU

und A zwei Wasserstoffatome oder eine Doppelbindung bedeuten, ketalisiert, das erhaltene Diketal der allgemeinen lOrmel

worin X die Gruppe

OR"

oder die Gruppe

at»

wobei E" und ü"^! die Torstehende Bedeutung haben, und R, R¹ und A die Tor stehende Bedeutung haben, wenn R den Ee st einer niedermolekularen organischen Carbonsäure bedeutet, mittels Alkali verseift, das Diketal der allgemeinen !Formel

worin X, R¹ und A die vorstehende Bedeutung haben, mit einem die Hydroxylgruppe angreifenden Oxydationsmittel oxydiert, das 3,5-Diketal des entsprechenden 3,5,17-Trioxo-13ß~alkyl-4,5-pecogoriaris der allgemeinen Formel

ORIGINAL INSPECTED

9836/1186

worin R¹, X und A die vorstellende Bedeutung haben, mit einer Organometallverbindung des Typs R^IVLi und R^IYMgX, worin R^I¥ die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogen darstellt, umsetzt, das entstehende 3_}5-Diketal des 3j5-Dioxo-17a-R~17ß-0R-13ß-alkyl-4 >5-3ecogonans der allgemeinen !Formel

worin R', R"""", X und A die vorstehenden Bedeutungen haben, und R den C-i-C-io Acylrest einer organischen Carbonsäure oder Wasserstoff bedeutet, isoliert, dessen Ketalfunktionen in Gegenv/art eines organischen Lösungsmittels hydrolysiert, das entstehende 3,5-Dioxo-13ß-alkyl-17a-R -17ß-0R-4,5-secogonan der allgemeinen Eox'mel

209838/1186

,IV

worin E, E.¹, E und A die vorstehende Bedeutung haben, der Einwirkung eines sauren oder basischen Cyclisierungsmittels unterwirft und das gewünschte in 17-Stellung substituierte 19-HOrsteroid der allgemeinen Formel I isoliert.

2. 3,5-DIketale der 3,5~Moxo-13ß-alkyl-17ß-0E-4,5--seeagonane der allgemeinen Formel

daaurch gekennzeichnet, daß E¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X die Gruppe ^^OE" , wobei E" ein niedermole-

» wobei E"¹

kularer Alkylrest ist, oder die Gruppe

0'

ein substituierter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist, E Wasserstoff oder den Eest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure und A 2 Wasserstoffatome oder eine Doppelbindung bedeutenr

3. 3,5-Eiketale der 3,5-Dioxo-13ß-alkyl-17a-E^IT-17ß-0E-4,5-secogonane der allgemeinen Formel

R» '

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dadurch gekennzeichnet-, daß R' einen. Alkylrest mit 1 ti a 4 Kohlenstoffatomen, X die Gruppe ^--OR" , wobei R" ein nieder-

molekularer Alkylrest ist, oder die Gruppe \^ J^>R"', wobei

Cr

R"' ein substituierter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist, R eine niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R Wasserstoff oder den C^ bis C₁₈ Acylrest

einer organischen Carbonsäure, und A 2 Wasserstoffatome oder eine Doppelbindung bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R¹ die Methylgruppe, R die Ithinylgruppe, X die Äthylendioxygruppe und A 2 Wasserstoffatome bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R¹ die Methylgruppe, R die Itkylgruppe, X dj A'thylendi oxy gruppe und A 2 Wasserstoffatome bedeuten,.

6. Verbindung nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß R die Acetoxygruppe, R^f die Methylgruppe, R die Ä'thinylgru] X die Ithylendioxygruppe und A 2 Wasserstoffatome bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R¹ die Methylgruppe, R die Äthinylgruppe, X die Äthylendioxygruppe und A eine Doppelbindung bedeuten.

8. 3,5-Dioxo-13ß-alkyl-i7a-R^IV-17ß-0R-4,5-secogonane der allgemeinen Pormel

OWQlNAL JMSPECTEO

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dadurch gekennzeichnet, daß R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Eoh-

IV
lenstoffatomen, R eine niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R Wasserstoff oder den C₁ bis G₁₈ Aeylrest einer organischen Carbonsäure und A 2 Wasserstoffatome oder eine Doppelbindung bedeuten. ·

Wasserstoff, R¹ die Methylgruppe, R die Äthinylgruppe und A

Sl. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R¹ die Methylgri
2 Wasserstoffatome bedeuten.

10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R¹ eine Methylgi
2 Wasserstoffatome bedeuten..

IV Wasserstoff, R¹ eine Methylgruppe, R eine Äthylgruppe und A

11. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R

IV die Acetoxygruppe, R¹ die-Methylgruppe, R die Äthinylgruppe und A 2 Wasserstoffatome bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R¹ eine Methylgruppe, R eine Äthinylgruppe und A eine Doppelbindung bedeuten.

13. 3-Pyrrolidyl-17a-äthinyl-17ß~acetoxy A^5>^

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