DE961536C - Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21-formylsteroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 11. APRIL 1957

U 2373 IVb 112 ο

der Pregnanreihe

Die Erfindung bezieht.sich auf ein Verfahren zur Herstellung von ao-Keto-zi-formylsteroiden und deren Alkalimetallenolaten, die in ihrer Enolform durch die Formel

Ο —Μ

St — C-CH = CH

(I)

wiedergegeben werden können; in dieser Formel bedeutet M Wasserstoff oder ein Alkalimetall, St einen Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkern, der mit dem Kohlenstoffatom ΐγ an die vorstehend angegebene Seitenkette gebunden ist. Die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können wahlweise oder können nicht die in Winkelstellung befindlichen Methylgruppen an den Kohlenstoffatomen 10 oder 13 enthalten, und der Steroidkern kann eine a- oder ^-ständige Hydroxylgruppe, in diese Gruppen hydrolysierbare oder umwandelbare Gruppen, wie Acyloxygruppen oder Äthergruppen, oder ketonischen Sauerstoff oder dazu hydrolysierbare oder umwandelbare Gruppen, wie eine Dialkylketal-, eine Glykolketal-, eine Enolacylat-, eine Enoläther- oder eine Enamingruppe, an einem der Kohlenstoff atome 3 oder 11 oder an beiden enthalten. Darüber hinaus kann der Steroidkern ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, erne Oxidogruppe, ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder eine Doppelbindung oder irgendeine andere nicht reagieren-

de Gruppe am Kohlenstoffatom 17 oder in irgendeiner anderen Stellung des Steroidkerns enthalten.

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung mit der Formel

St-C-CH₃ . (II)

in der St die für die Formel (I) angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit einer Alkalimetallbase mit einem Alkylester der Ameisensäure zu einem Alkalimetallenolat eines 2O-Keto-2i-formylsteroids (I) umgesetzt. Durch Sauerstellung einer Lösung eines Alkalimetallenolats eines 2O-Keto-2i-formylsteroids der vorliegenden Erfindung [(I); M = Alkalimetall] wird das entsprechende freie 20-Keto-2i-formylsteroid [(I); M = Wasserstoff] erhalten.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung bekannter und neuer Verbindungen, von denen viele physiologisch aktiv sind. Zum Beispiel ergibt die Behandlung von 1 i-Keto-21-formylprogesteron oder eines seiner Alkalimetallenolate mit etwa zwei Moläquivalenten Brom in Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von z. B. Kaliumacetat, ii-Keto-21,2i-dibrom-2i-formylprogesteron, das nach der Behandlung mit Natriummethylat in Methanol den 4, i7(2o)-Pregnadien-3,11-dion-21-carbonsäuremethylester ergibt. Nachdem man die 3ständige Ketogruppe der letzteren Verbindungen durch Überführung in eine Ketalgruppe, z. B. in das 3-Äthylenglykolketal, geschützt hat, das durch Umsetzung von 4, i7(2o)-Pregnadien-3, ii-dion-21-carbonsäuremethylester mit Äthylenglykol in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt wird, wird diese Verbindung durch Behandlung mit LitMumalurniniurnhydrid in Äther und nachfolgende milde Hydrolyse mittels Säure in 4, i7(2o)-Pregnadien-ii/3, 2i-dioI-3-on umgewandelt. Diese letztere Verbindung oder einer ihrer 21-Acyloxyester kann mittels Osmiumtetroxyd und Wasserstoffsuperoxyd oder eines äquivalenten Oxydationsmittels nach bekannten Verfahren (Prins und Reichstem, HeIv. Chim. Acta, Bd. 25, 1942, S. 300; Ruzicka und Mueller, daselbst, Bd. 22, 1939, S. 755) in das physiologisch aktive 4-Pregnen- ττβ, 17 α, 2i-triol-3, 20-dion (Kendalls Verbindung F) umgewandelt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 21-Formylsteroide können ferner in viele

bekannte und neue Ätiocholansäuren durch Behandlung mit Wasserstoffsuperoxyd in Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden. So erhält man durch Umsetzung von 21-Formylpregnan-3a-ol-ii, 20-dion mit einem Moläquiva-

lent oder einem Überschuß 3oprozentigen Wasserstoffsuperoxyds bei Raumtemperatur, z. B. die bekannte 3ct-Oxy-ii-ketoätiocholansäure (Gallagher und Belleau, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S- 2819). Diese Ätiocholansäuren ergeben nach aufeinanderfolgender Umsetzung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, Diazomethan und schließlich Essigsäure 2O-Keto-2i-acetoxysteroide, von denen einige, wie Corticosteronacetat, physiologisch aktiv sind.

Die bevorzugten Steroide unter den neuen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindüngen können durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

Ο —Μ

CH = CH

C-O

(HI)

in der R Wasserstoff, eine α- oder ß-ständige Hydroxylgruppe oder ketonischen Sauerstoff (= O) und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, bedeutet. Da der Ring A des vorstehend beschriebenen Steroids eine in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketongruppierung enthält, die typisch für die physiologisch aktiven Rindenhormone ist, lassen sich diese Verbindungen leicht auf vorstehend beschriebene Weise in physiologisch aktive Steroide umwandeln.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 20-Ketosteroid, das durch die Formel (II) wiedergegeben werden kann, in einem Alkanol oder einem unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, einen Kohlenwasserstoff, Mischungen eines oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit einem Alkanol, gelöst und in Anwesenheit einer Alkalimetallbase mit dem ausgewählten Alkylforrniat vermischt. Alkylformiate, deren Alkylgruppe 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthalt, insbesondere Methylformiat und Äthylformiat, werden bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt. Alkalimetallalkoxyde, insbesondere Natriummethoxyd Natriumäthoxyd und Kalium-tertiär-butylat sind die bevorzugten Basen; man kann aber auch die Alkalimetalle, z. B. Natrium, Kalium, Lithium oder ihre Amide und Hydride, verwenden.

Der ausgewählte Alkylester der Ameisensäure wird mit dem Steroid in einem der .vorstehend beschriebenen Lösungsmittel vermischt, und die Mischung wird bei einer Temperatur zwischen etwa o° und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur, d. h. 20 bis 30°, und etwa 60°, gehalten, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, was gewöhnlich in etwa ^χ/₂ Stunde bis zu etwa 3 Tagen der Fall ist. Wenn die Ketogruppe am Kohlenstoffatom 20 mit Ausnahme einer Ketogruppe am Kohlenstoffatom 11 oder einer anderen behinderten Stellung die einzige Ketogruppe im Steroidmolekül ist, wird die Reaktion manchmal mit Vorteil bei wesentlich oberhalb Raumtemperatur liegenden Temperaturen, beispielsweise zwischen etwa

40° und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, durchgeführt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem in 4-Stellung ungesättigten 3, 20-Diketosteroid wurde gefunden, daß das Reaktionsprodukt, statt einer Mischung von an den Kohlenstoffatomen 2 und 12 formylierten Produkten bei Anwesenheit einer Ketogruppe in 11- oder 21-Stellung, im wesentlichen ein am Kohlenstoffatom 21 formyliertes Steroid ist.

Optimale Ausbeuten an einem 21-Formylmonoketosteroid der Formel (I) werden gewöhnlich erhalten, wenn jeweils etwa ein Moläquivalent Alkylformiat und Alkalimetallbase pro Mol Ausgangssteroid oder jeweils

ein wesentlicher molarer Überschuß bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, während optimale Ausbeuten an einem 21-Formylsteroid der Formel (III) gewöhnlich erhalten werden, wenn etwa ein Moläquivalent Alkalimetallbase und etwa ein Moläquivalent oder mehr Alkylformiat pro Mol Steroid verwendet werden.

Das Reaktionsprodukt, ein Alkalimetallenolat eines 2CT-Ket&-2i-formylsteroids, fällt gewöhnlich während der Reaktion aus der Reaktionsmischung aus, wenn ein im wesentlichen nicht ionogenes Reaktionslösungsmittel verwendet wird, während das Reaktionsprodukt gewöhnlich in der Lösung bleibt, wenn wesentliche Mengen von z. B. Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel verwendet werden.

Die Isolierung des durch die Reaktion erhaltenen Alkalimetallenolats des 20-Keto-2i-formylsteroids wird gewöhnlich erreicht, indem man z. B. Äther, Pentan, Hexan oder Methylenchlorid der Reaktionsmischung zusetzt und so das Alkalimetallenolat voll- ständig ausfällt, die Fällung mit z. B. Äther wäscht und trocknet; man erhält so im wesentlichen reines Alkalimetallenolat.

Die Alkalimetallenolate sind gewöhnlich hochschmelzende, manchmal farbige Feststoffe, die durch Lösen in Wasser, Sauerstellen, Filtrieren, Lösen in Benzol und den anschließenden Zusatz eines Moläquivalentes, z. B. eines methanolischen Alkalimetallalkoholats od. dgl., wodurch das gereinigte Alkalimetallenolat ausgefällt wird, gereinigt werden können.

Die Sauerstellung einer beispielsweise methanolischen, äthanolischen oder wäßrigen Lösung eines nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Alkalimetallenolats [(I); M = Alkalimetall], z. B. mit Chlorwasserstoff, Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, ergibt ein freies 2i-Formyl-2O-ketosteroid [(I); M = Wasserstoff]. Das Abfiltrieren und Trocknen der Fällung, wenn Wasser als Lösungsmittel für das Alkalimetallenolat verwendet wird, oder der Zusatz eines großen Volumens Wasser, Abfiltrieren und Trocknen

bei Verwendung von z. B. Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel, ergibt im wesentlichen reines freies Enol.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen, d. h. die durch die Formel (I) wiedergegebenen 2O-Keto-2i-formylsteroide, können auf die vorstehend beschriebene Weise isoliert und gereinigt oder ohne Isolierung oder Reinigung in weiteren Synthesen, z. B. bei der Herstellung von Äthiocholansäuren, die ihrerseits nach bekannten Verfahren in physiologisch aktive Steroide umgewandelt werden können, oder für die Herstellung der vorstehend beschriebenen in I7(2o)-Stellung ungesättigten 21-Säuren oder Estern davon verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

2i-Formylpregnan-3cs-ol-ii, 20-dion und dessen
Natriumenolat

Eine Mischung von 7,6 cm³ einer 3,4 n-methanolischen Natriummethylatlösung, 45 cm³ wasserfreiem Benzol und 5 cm³ absolutem Äthanol wurde destilliert, bis 25 cm³ Destillat aufgefangen worden waren, danach wurden 6,5 cm³ Äthylformiat dem gekühlten Destillationsrückstand zugesetzt und das Ganze 15 Minuten So gerührt. Danach wurde der gerührten Lösung rasch eine Lösung von 8,3 g (0,025 Mol) Pregnan-3<z-ol-11, 20-dion (Von Euw, Lardon und Reichstein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 27, 1944, S. 821) in 100 cm³ wasserfreiem Benzol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wprde 2 Stunden auf 50 bis 6o° erhitzt; während dieser Zeit erfolgte eine beträchtliche Ausfällung des Produktes. Die gekühlte Reaktiönsmischung wurde mit 250 cm³ wasserfreiem Äther vermischt und das Ganze 16 Stunden bei Raumtemperatür gehalten. Die Fällung wurde dann aus der Reaktionsmischung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und ergab 6,1 g eines elfenbeinfarbenen Natriumenolats des 2i-Formylpregnan-3a-ol-11, 20-dions. Das Natriumenolat war leicht löslich in Wasser und ergab mit wäßrigem Ferrichlorid eine Orangefärbung. Die Sauerstellung einer wäßrigen Lösung des vorstehend beschriebenen Natriumenolats bewirkte die Ausfallung von 2i-Formylpregnan-3et-ol-11, 20-dion als weißes Pulver, das nach dem Trocknen bei 94 bis 102⁰ schmolz, die nachstehende Analyse hatte, mit alkoholischem Ferrichlorid eine orangerote Färbung erzeugte.

Analyse für C₂₂H₃₂O₄:
berechnet: C = 73,30, H = 8,95;
gefunden: C = 73,03, H = 8,99.

Die erhaltene Verbindung kann in die 3<x-0xyii-ketoätiocholansäure und deren 3a-Acylat umgewandelt werden.

Beispiel 2

2i-Formylallopregnan-3ß-ol-ii, 20-dion und dessen Kaliumenolat

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird das Natriumenolat des 2i-Formylallopregnan-3jS-ol-ii, 20-dions durch Umsetzung von Allopregnan-3/S-ol-ii, 20-dion (Stork und Mitarb., Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 3546) mit Äthylformiat und Kaliumtertiär-butylat hergestellt. Die Sauersteüung einer wäßrigen Lösung des Kaliumenolats mit Salzsäure ergibt eine Fällung von 2i-Formylallopregnan-3/3-ol-11, 20-dion, das durch Umsetzung mit Wasserstoffsuperoxyd 3/J-Oxy-ii-ketoätioaliocholansäure ergibt. die nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Wasser

bei 272 bis 274° schmilzt (Mason und Mitarb., Journ. Biol. Chem., Bd. 120, 1939, S. 719).

Die Umsetzung von 2I-Formylallopregnan-3/?, ii/J-

diol-20-on mit Wasserstoffsuperoxyd führt zur 3/?, 11/J-Dioxy-ätioallocholansäure, die bei der Veresterung mit Diazomethan den 3/?, iijff-Dioxyätioallocholansäuremethylester ergibt, der nach dem Umkristallisieren

aus Aceton und Äther bei 237 bis 238,5° schmilzt (Von Euw und Reichstein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 30, 1947, S. 205).

Beispiel 3 .

2i-Formylpregnan-3a. ΐΐα-diol-ii, 20-dion und dessen Natriumenolat

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 3,48 g (0,010 Mol) Pregnan-3a, iya-diol-ii, 20-dion (Sarett, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 70, 1948, S. 1454) in 50 cm³ Benzol und 5 cm³ Äthanol mit 2,6 cm³ Äthylformiat und 3,04 cm³ 3,4 n-methanolischem Natriummethylat in einer Lösung von 20 cm³ Benzol und 2 cm³ absolutem Äthanol umgesetzt, von der 10 cm³ abdestilliert worden waren. Das ausfallende helle gelbe Natriumenolat des 21-Formylpregnan-3a, I7a-diol-n, 20-dions wurde aus der Reaktionsmischung abfiltriert und wog nach dem Trocknen 2,59g. Das Natriumenolat ergab mit Ferrichlorid in Wasser eine dunkelviolette Färbung. Die Sauerstellung einer wäßrigen Lösung des Natriumenolats bewirkte die Ausfällung von Pregnan^cc, I7a-diol-n, 20-dion, das nach dem Trocknen bei 135 bis 145⁰ schmolz und die nachstehende Zusammensetzung katte. Eine alkoholische Lösung dieser letzteren Verbindung ergab mit Ferrichlorid eine tiefrote Färbung. Analyse für C₂₂H₃₂O₅:

berechnet: C = 70,18, H = 8,57; gefunden: C = 69,39, H = 8,30. DasAllopregnan-3a, i7a-diol-ii, 20-dion kann durch Einwirkung von Wasserstoffsuperoxyd in 3 a, I7a-Dioxy-11-ketoätioallocholansäure umgewandelt werden.

Das Umkristallisieren der letzteren Verbindung aus Aceton und Wasser ergibt kristalline 3 a, I7a-Dioxyii-ketoätioallocholansäure, die bei 282 bis 284⁰

schmilzt. _ . . .

Beispiel 4

2i-Formyl-5, io-pregnadien-sa-ol^o-on-s-acetat und

dessen Natriumenolat

Eine Suspension von 1,08 g Natriummethylat in 25 cm³ Benzol und 4 cm³ Äthylformiat wurden bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, danach wurde eine Lösung von 3,54 g (0,01 Mol) 5,16-Pregnadien-3-ol-2O-on-3-acetat in 75 cm³ wasserfreiem Benzol schnell zugegossen. Die gerührte Lösung wurde 6,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten; während dieser Zeit fiel eine gewisse Menge gelatinöser Feststoff

aus; dann wurden 150 cm³ wasserfreier Äther zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Fällung wurde dann abfiltriert, mit Äther gewaschen und hatte nach dem Trocknen das Gewicht von 4,05 g. Das Natriumenolat gab mit wäßrigem Ferrichlorid eine orangerote Färbung. Die Sauer-' stellung einer wäßrigen Lösung des Natriumenolats ergab eine hellgelbe Fällung des 2i-Formyl-5,16-pregnadien-3-ol-2O-on-3-acetats, die nach dem Trocknen eine leichte rote Färbung annahm. Das Infrarot-Absorptionsspektrum des Materials wies ein stärkeres Maximum bei 1618-¹ cm auf, was für eine Enolverbindung typisch ist.

Beispiel 5

ii-Keto-21-formylprogesteron und dessen Natriumenolat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden unter Verwendung von 3,28 g (0,01 Mol) ii-Ketoprogesteron, 2 cm³ Äthylformiat in einer durch Destillation einer Mischung von 3,4 cm³ 3,4 n-methanolischem Natriummethylat, 20 cm³ Benzol und 0,7 cm³ wasserfreiem Äthanol bis zur Gewinnung von 8 cm³ Destillat erhaltenen Reaktionsmischung, 2,55 g des Natriumenolats des ii-Keto-21-formylprogesterons als gelbes Pulver hergestellt. Eine wäßrige Lösung des Natriumenolats ergab mit Ferrichlorid eine rosa Färbung, Die Sauerstellung einer wäßrigen Lösung des Natriumenolats erzeugte eine Fällung von ii-Keto-21-formylprogesteron, das bei 85 bis 90° schmolz. Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieser Verbindung entsprach dieser Struktur. Die erhaltene Verbindung kann in die 3, ii-Diketo-4-ätiocholensäure umgewandelt werden.

Beispiel 6

iia-Oxy-21-formylprogesteron und dessen Natriumenolat

Nach dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wird das Natriumenolat des iict-Oxy-21-formylprogesterons aus iict-Oxyprogesteron (Peterson und Murray, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1948, S. 1871) hergestellt, indem man diese letztere Verbindung in Anwesenheit von Natriumäthylat mit Methylformiat umsetzt; die Sauerstellung einer wäßrigen Lösung des Natriumenolats ergibt 11 a-Oxy-21-f ormylprogesteron.

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 6 können noch weitere 2i-Formyl-pregnan-20-one sowie deren Alkalimetallenolate hergestellt werden.

Die Kaliumenolate irgendeiner der Verbindungen der Beispiele 1 bis 6 werden hergestellt, indem man eine Kaliumbase, vorzugsweise tertiäres Kaliumbutylat, an Stelle des Natriummethylats oder -äthylats in der Reaktion verwendet. Entsprechend werden andere Alkalimetallenolate der vorstehenden und anderer Verbindungen hergestellt, indem man die ausgewählte Alkalimetallbase, vorzugsweise ein Alkalimetallalkoholat in der vorstehenden Reaktion verwendet.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von 2O-Keto-2iformylsteroiden der Pregnanreihe oder von deren Alkalimetallenolaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pregnan der Formel

   j
   St-C-CH₃

   in der St einen mit dem Kohlenstoffatom 17 an die angegebene Seitenkette gebundenen Cyclopentane-

   polyhydrophenanthrenkem bedeutet, in bekannter Weise in Gegenwart einer Alkalimetallbase, vorzugsweise eines Alkalimetallalkoholats, mit einem Alkylformiat, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa o° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umsetzt und gegebenenfalls eine Lösung des erhaltenen Alkalimetallenolats ansäuert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylformiat MethyÖormiat oder Äthylformiat verwendet.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 834 989, 836 800; französische Patentschriften Nr. 891 441, 869 653.

   © 609 658/440 10.55 (609 855 4. 57)