DE1793704B2

DE1793704B2 - Verfahren zur Herstellung von in 17-Sellung substituierten 19-Norsteroiden und 3,5-Diketo-bzw.3,5-Diketal-4,5se (»-Zwischenprodukte. Ausscheidung aus: 1618825

Info

Publication number: DE1793704B2
Application number: DE1793704A
Authority: DE
Inventors: Jean Clichy-Sou-Bois Jolly; Robert Dr. Montmorency Joly; Julien Neuilly-Sur-Seine Warnant
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1966-05-26
Filing date: 1967-05-24
Publication date: 1974-04-04
Also published as: DE1618825A1; IL38180A; CH495346A; DK136115B; CH475966A; DE1618825C3; NL6707322A; FR1490590A; FR1497593A; DE1793703B2; DE1618825B2; US3591606A; US3637770A; DE1793703A1; FR1527737A; GB1141856A; IL28020A; DE1793704C3; DE1793704A1; NL130550C

Description

SauerstolT. die Gruppe

OR"

wobei R" ein niedermolekularer Alkylres' ist. oder die Gruppe

R' ■

wobei R" ein substituierter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist. R den Acylrest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure oder Wasserstoff und A 2 Wasserstoffatome oder eine Doppelbindung bedeutet, koalisiert, das erhaltene Diketal der allgemeinen Formel

R'

OR

{HD

¹I

mil einer Organomeiallverbindung des Typs p¹·]... und R'^vMaX."worin Rⁿ die vorstehende Bede.ium;: hat und X ein Halogen darstellt, umsetzt, das entstehende 3.5-Diketal des 3.5-Dioxo-lT.«-R"-lT-uR. ] V;_aik.vI-4.5-seco2onans der allgemeinen Form..'

OR

:a I

>■ X^:

worin R'. R'\ X und A die vorstehenden Bedeutungen haben. R den C₁- bis C₁₁-Acylrest einer organischen Carbonsäure oder Wasserstoff bedeutet, isoliert, dessen Ketalfunktiuncn in Gegenwart eines organischen Lösuncsmittels hydrolysiert, das entstehende 3 0X0- 13,;-alkyl- 1T₍₁-R''^V- lTOR^ allgemeinen Formel

R'

OR

!Λ

X
worin X die Gruppe

oder die Gruppe

OR

wobei R" und R'" die vorstehende Bedeutung haben. und R. R' und A die vorstehende Bedeutung haben. wenn R den Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure bedeutet, mittels Alkali verseift, das Dikctal der allgemeinen Formel

on

IiA T

(IVi

worin X. R' und A die vorstehende Bedeutung haben. mit einem die Hydroxylgruppe angreifenden Oxydationsmittel oxydiert, das 3.5-Dikelal des entsprechenden 3.5,1 T-Trioxo- 13/(-alkyl-4..'J-secogonans der allgemeinen Formel

R' O

(V)

worin R'. X und A die vorstehende Bedeutung haben.

worin R. R'. R" und A die vorstehenden Bedeutungen haben, der Hinwirkung eines sauren oder bas: Cyelisierungsmittcls unterwirft und das geuiir in IT-Stellung substituierte I9-Norsteroid der :ügemeinen Formel ! isoliert.

Die Erfindung betrifft ferner 3.5-Diketalc der \>Dj-OXO-13/;-alkyl-"lT,.'-OR-4.5-scco-gonane dci meinen Formel

lien hie

R'

OR

worin R' einen Alkylres! mit i bis4 Kohlenstoffatomen X die Gruppe

OR"

\
OR"

wobei R" ein niedermolekularer Alkylrest ist. oder die Gruppe

wobei R'" ein substituierter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist. R Wasserstoff oder den Rest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure und A 2 Wasserstoffatome oder eine Doppclbindung bedeutet.

Die Erfindung betrifft weiterhin 3,5-Diketale der 3,5-Dioxo-1-V-alkyl-17«-R^lv-17/i-OR-4,5-secogonane der allgemeinen Formel

Das crfimiungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden:

Das Ketalisierungsagens ist ausgewählt aus der Gruppe niedermolekularer cyclischer Ketale, niedermolekularer nicht cyclischer Ketale und niedermolekularer aliphatischer Alkohole, und man arbeitet in Anwesenheit eines sauren Katalysators.

Die cyclischen Ketale sind ausgewählt aus der Gruppe 2-Methyl-2-äthyl-dioxolan

worin R'einen Alkylrest mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen, X die Gruppe

OR" '5

OR"

wobei R" ein niedermolekularer Alkylrest ist, oder die Gruppe

wobei R'" ein substituierter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist, R^IV einen Athinyl-, Vinyl-, Äthyl- oder Propylrest, R Wasserstoff oder den C₁- bis C_n-Acylrest einer organischen Carbonsäure und A 2 Wasserstoffatome oder eine Doppelbindung bedeutet.

Weiterhin betrifft die Erfindung3,5-Dioxo-1 V-alkyl-17fi-R^lv-17//-OR-4,5-seco-gonanc der allgemeinen Formel

40

45

worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^IV einenÄthinyl-, Vinyl-,Äthyl-oder Propylrest, R Wasserstoff oder den C₁- bis C_n-Acylrest einer organischen Carbonsäure und A 2 Wasserstoffatome oder eine Doppelbindung bedeutet.

Im Gegensatz zu den bereits beschriebenen 3-Monoketalen erlauben die 3,5-Diketale von 3,5,17-Trioxo-13/i-aIkyl-4.5-secogonanen der allgemeinen Formel V die eingangs erwähnten bei der Herstellung von in 17-StelIung substituierter 19-Norsteroiden anzutreffenden Schwierigkeiten zu umgehen, auf Grund der Einführung des in 17-Stellung gewünschten Substituer.ien in dieser Stufe.

Die so gebildeten in 17-Stellung substituierten 3.5-Diketale von 3,5.17-Trioxo-13/i-alkyl-4.5-seco-gonanen besitzen in neutralem oder alkalischem Milieu ausgezeichnete Stabilität an den funktionellen Gruppen in 3- und 5-Stellung, was eventuelle Umwandlungen in 17-Stellung erleichtert; andererseits sind sie nach Abspaltung der Kclalfunklionen in 3- und 5-Stellungen zu einer leichten Cyclisierung durch übliche Agenzien geeignet.

2-Methyl-2-phenyl-dioxolan, 2-Methyl-4-(6-methylbenzyl) - dioxolan, 2.2 - Dimethyl - 4-(6- methylbenzyl)-dioxolan, 2-Chlormethyl-dioxolan, 2ß-Chloräthyldioxolan und 2/i-Bromüthyl-dioxolan.

Die nicht cyclischen Ketale sind ausgewählt aus der Gruppe Dimethylketal des Acetons, Diäthylketal des Acetons. Dimethylketal des 2-Butanons, Dimethylketal des Dimethylformamids und Diäthylketal des Dimethylformamids.

Die als Ketalisierungsagenzien verwendeten aliphatischen Alkohole sind ausgewählt aus Glykolen. wie Äthylenglykol, 1,3 - Propandiol, 2,2 - Dimetby!- 1.3-propandiol und Alkoholen, wie Methanol, Äthanol.

Die Verseifung des Diketals des 3,5-Dioxo-13//-R'-17/i-acyloxy-4,5-seco-gonans der allgemeinen Formel 111 wird mit einem alkalischen Agens, wie Natrium oder Kaliumhydroxyd durchgeführt,und man arbeitet in einem niedermolekularen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol.

Die Oxydation des Alkohols in 17-Stellung wird gemäß der Oppenauer-Methode mittels eines niedermolekularen aliphatischen Ketons, wie Aceton. Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, in Anwesenheit eines Aluminium-tert.-alkoholals. wie Isopropylat oder unter Verwendung von Chromsäureanhydrid in Pyridin als Oxydationsmittel, durchgeführt.

Die Einführung eines Substituenten in 17(/-Stellung wird beispielsweise durchgeführt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Organometallverbindung des Typs R^IVLi oder R^lvMgX, wobei X ein Halogen- und insbesondere ein Bromoder Jodatom ist.

In dem besonderen Fall der Äthinylierung kann diese Reaktion mit Hilfe eines Äthinylmagnesiumhalogenids ebenso gut durchgeführt werden wie mit Hilfe eines Alkaliacetylids oder mit Hilfe von Acetylen, wobei in Anwesenheit von tertiären Alkoholaten oder Alkali- oder Erdalkalimetallamiden gearbeitet wird.

Die Einführung des Äthyl- oder Vinylrestes kann mit ausgezeichneten Ausbeuten in zwei Stufen auf indirekte Weise durchgeführt werden: Durch Äthinylierung des Ketons in 17-Stellung und darauffolgende Reduktion des Älhinylrestes durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators auf Platin- oder Palladiumbasis erhält man das 17a-Äthylderivat, während man durch Unterbrechung der Reduktion nach Absorption eines Moleküls Wasserstoff das 17n-Vinylderivat erhält.

409 514/432

Dieses indirekte Einführungsverfahren kann auch bei der Herstellung von 17u-Propyldcrivateii interessant sein. Man läßt dann auf eine Verbindung der Formel V Allylmagnesiumbromid einwirken und unterwirft dann das sich ergebende Allylderivai einer Hydrierung in Anwesenheil eines Katalysators auf Platin- oder Palladiumbasis.

Die so erhaltenen 3,5-Diketal-13,;- R' - I 7„-R'^v-17//-hydroxy-4,5-secogonanc, die in 9,11-Stellung eine Doppelbindung tragen können, können unter Verwendung üblicher Acylierungsmittel, wie der entsprechenden Säure, deren Anhydrid oder deren Chlorid in 17-Stellung verestert werden.

Solche Säuren sind die gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatische!! ( ;■ bonsäuren oder die aromatischen odci heterocyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Ameiscnsiibiv Essigsäure, Propionsäure. Butlersäure. Isobullersäure. ^valeriansäure, Isovaleriansäure. Trimethylessigsäure Kapronsäure. /i-TrimethylproDionsäure. Onanth säure, Kaprylsäure. Pelargonsäure, Kaprmsäure. Lndecylsäure. Undecylensäure. Cyclopentyl-. Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyciohexylcarbonsiiure. ( \clopropylmelhylcarbonsäure. Cyclobulylmcthylcarhonsäure. Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohe.\Yl,Y:!iv!- carbonsiiure. Cyrlopentvl-, Cvclohcxyl- oder PIi. nv|- cssig- oder Propionsäure. Benzoesäure. PhenoxyaIL;nsäuren. wie Phenoxyessigsäure. p-Chlorphenoxvessji;-säure. 2.4-Dichlo.phenoxyessigsäure. 3-Pheno\\pit■-pionsäure^-Phenoxybuttersäurc. Furan-2-carbons;,-ircn. 5 - tert. - Butylfuran - 2 - carbonsäure. 5 - Hr. . ι- ^!uran-2-carbonsäure. Nikotinsäuren. ,«-Ketocii; ι■■.-· säuren, beispielsweise Acetessigsäure. Propion\ k v.ü:· säure, Butyrylessigsäure.

Die in 17/i-Stcllunc veresterten oder nicht verev : -n 3.5-Diketal-I3/i-R^J"-17₍j-R'^v-]7_/;-hydrox>-4.5-SL'iopmane. die in 9,11-Stel!ung eine Doppelbinduni: aufweisen oder nicht, können anschließend in le-r;;-cychsche Steroide überführt werden.

Hierzu unterwirft man ein solches, wie vorstehend angegeben, gebildetes 3,5-Diketal-13,;-R'-i 7./-K¹''-17,1-hydroxy- oder 17,;-Acyloxy-4.5-sccogonan einer Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure, wie Zitronensäure. Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure und in Anwesenheit eines oder mehrerer ί ό-sungsmitlel. wie eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, und eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol. Man setzt so die Ketofunktionen in 3- und 5-Ste!lung frei und erhält das entsprechende 3.5-Dioxoderivat. das in 9,11-StelIung eine Doppelbindung tragen kann. Sodann unterwirft man dieses 3.5-Dioxoderivat der Einwirkung eines basischen Cyclisierungsmittels, wie eines Alkalimetallalkoholats. oder der Einwirkung eines sauren Cyclisierungsmiitels. wie Chlorwasserstoffsäure oder der Mischung Chlorwasserstoffsäure/Essigsäure.

Man erhält so ein tetracyclischcs Steroid der allgemeinen Formel I.

Für den Fall, daß das Cyclisierungsmittel eine sekundäre Base, wie beispielsweise Pyrrolidin, ist, erhält man die entsprechenden Enamine in 3-Stellung. die bei saurer Hydrolyse die vorstehenden 3-Oxo- ^- oder 3-Oxo-.l⁴⁹-derivate ergeben.

Be; Verwendung der vorstehend beschriebenen VIt lh öden kann man physiologisch aktive Steroide Jer Gonan-Struktur herstellen, wie beispielsweise IT^-Äthinyl-^-nor-testosieron, J7u-Äthyl-19-nor-■eslostcron, Acetat des 17a-A'thinyl- 19-nor-testosterons. 3 - Oxo - I7n - äthinyl - 17,i - hydroxy - östra-4.9-dien, 3-Oxo-13,i-äthyl-17«-äthinyl-11₁ ■'-hydroxygona - 4 - en. 3 - Oxo -13/ί - äthyl -11,- - äthyl - 17,( - hydroxy-gona-4-en oder 3-C>xo- 13//-iithyl- l7«-äthinyl-17,;-hydroxy-gona-4,9-dicn.

Die Ausgangsverbindungen des crlindungsgemäßcn Verfahrens sind unler Anwendung der Verfahren der französischen Palente 1243 000, 1364 556. 1476 509 und I 432 569 zugänglich.

I.S versteht sich, daß die nachstehenden Verfahren mit gleicher Leichtigkeit auf 13/i-Äthyl-. 13,·;-Propylodcr 1 ?.,;■■ Hulylderivalc sowie auf 13/i-Melhyldcrivate angewandt werden können.

I lerstcllung von VAthylcndioxy-S-oxo-l 7/i-hydroxy-4,5-seco-östran

In ein Hydrieigefäß fijhrt man 900ecm i8 ecm Pyridin. ISOg 3-Äthylendioxy-5-oxo dro\\ 4.5 seco-ösira-9-en und 72 g palladium! " > Palladium ein. Man spült durci

'U-Ik mi
im; ei

Toluol,

17/f-hy- ; alligen '. rührt icratur

MJ ecm :'r anlangen -1 ulins, ! >sung. . -iock-

Mizcn-. erhalt

tlroxy- '.: Stufe

■ durch -.ridin. ■ -. urde,

ieiha-

i■■;<·. r;-u-.i'i:i)mosphäre bei Raumtem '!■'■■■ii-M ■;■. Stunden etwa 121 Wasser? :i^;nu; (',ι- Keakiionsmischung, fügl ' 'iihiί :ia;in aufeinanderfolgende 1' ' ' ; ' durch, zunächst mit einer ν ..!-·■ i;i-.:U^:,siing z.ur E.ntfernung des ί ; t i'".¹;- widrigen Natriumbicarbon;¹. ■!. in;-. \V;_r..,c" bis zur Neutralität. M.ι ^τ·'■■■:■'."PMi.se über Magnesiumsulfat. ■■"■ H'.M/i: iicm Druck zur Trockne w '■•>s ι v.hylendioxy-5-oxo-17,1-i' ¹ ■■':.-.!",. ti;,s als solches für die folgen:

''·'■" «ii'.'ses Produkts, das zur Anah ■ ■■'■■ ■: uüs !sopropyläthcr mit I⁰,,,

-■ ■■:.' ¹^ - mit !%„ Pyridin eereini·.'

^: ·■■ ^v" <; i"! - +3 i 1 Cc= !"'·■

;'; :·.ί·Γ,ί, besitzt folgende Charak:·

( _:, »i.,_:C). = 336,46.

^:■■···' C 7!,39. H 9,59%; ■'->'■ C 71,2, H 9,5%.

■' K-.ip-jktrurn (Ciiioroform):

Absorption bei 1704cm-': Carbonyl 3600cm"¹: Hydroxyl

j-ind charakteristische C—O —C-Bande der Ketalfunktion.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Das bei der vorstehenden Herstellung als Ausuangs-

proüukt verwendete 3-Athylendioxy-5-oxo-4.5-seco-

<--hydroxy-östra-9-en wird im Verlaufe des Ver-

laarens_ erhalten, das in dem französischen Patent

i -''64 ;o6 beschrieben ist.

Auf ähnliche Weise stellt man 3-Äthylendioxy-3-oxo-13/>-äthyl-n/i-hydroxy-^-seco-gonan. ausgehend von 3-Äthy]cndioxy-5-oxo-13/<-äthyH7₍/-hyaroxy-4,5-seco-gona-9-en, F. = 95 bis 100^cC. her. das selbst im Verlauf des Verfahrens erbalten wird, das in dem französischen Patent 1 476 509 beschrieben ist.

Soweit bekannt, ist S-Athylendioxy-S-oxo-i 3;-äthyl-

'■^-nyar<.>xy..4,5-seco-gonan in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 3.5-bis-(Äthy!endioxy)-17-oxo-4,5-seco-östran

SlufeA
3,5-bis-(Alhylendioxy)-17/>-hydiOxy-4.5-scLO-östraii

In 350 ecm Methyliithyldioxolan führt man unter inerter Atmosphäre 70 g S-Äthylendioxy-S-oxo-17₍)'-hydroxy-4,5-scco-östran, dann 0,35 g p-Toluolsulfonsäure ein und hält etwa 15 Stunden unter Rühren. Man macht mit 2,1 ecm Pyridin alkalisch. rührt H) Minuten, fügt 126 ecm Wasser und 14 ecm gesättigte Natriumbicarbonatlösung zu, trennt die organische Phase durch Dekantieren und wäscht mit Wasser. Die wäßrigen Waschwässer werden mit Ben/dl extrahiert, das mit Wasser gewaschen, dann der vorher isolierten und gewaschenen organischen Phase zugegeben wird. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, nimmt den Rückstand in Isopropyläther auf, konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, erhält 84 g Rohprodukt, das man aus Isopropyläther kristallisiert und erhält 69,7 g 3.5-bis-(Äthylendioxy)-17//-hydroxy-4,5-scco-östran. [<:] = +18 ± Γ (c = 1%. Methanol mit 1% Pyridin). Durch Konzentrieren der kristallisationsmutterlaugen erhält man eine zwei·" Vl en ge.

line Probe des Produkts, die zur Analyse in Isopropyläther ηιϊί l%₀ Pyridin gereinigt wurde, schmilzt hei F. = 90 bi:-, iOO' C. [< <]" = +Ϊ9 ± Γ (f = I¹O, Methanol mit 1% Pyridin) und besitzt folgende Ch ■ ikieristika:

Analyse: C,,H.,_ftO, = 380.50.

!?■.· cermet
üi/hindcn .

C 69.44. H 9.53%:
C 69.1. H 9.7%.

ίR-Spektrum (Chloroform):

Absorption bei 3600cm"¹: Hydroxyl

und charakteristische C — O — C-Bande der Kctalfunkuon.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B
15-bis-(Äthylendioxy)-17-oxo-4.5-seco-östran

in einem mit einer Rührvorrichtung und einem absteigenden Kühler versehenen 2-1-Behälter löst man unter inerter Atmosphäre 40 g 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17^-hydroxy-4.5-seco-östran. das in einer Mischung von 400 ecm Toluol und 80 ecm Melhyläthylketon gereinigt wurde, bringt unter Rühren die Lotung zum Sieden, führt dann, während die Destillation beginnt, eine Lösung von 14,4 g Aluminiumisopropylat in 540 ecm Toluol und 720 ecm Methyläthylketon ein. Diese Zugabe wird auf folgende Weise durchgeführt: Die zwei Reagenzien werden gleichzeitig in regelmäßigen Intervallen von etwa 15 Minuten und einer Gesamtzeit von 4 bis 5 Stunden so eingeführt, daß das Volumen des verdampften Lösungsmittels in demselben Maße durch Zugabc der beiden Reagenzien kompensiert wird. Man gewinnt so in etwa 4 bis 5 Stunden 1260 ecm Destillat. Man setzt die Destillation noch fort, bis man 80 ecm Destillat erhalten hat, kühlt, führt 36 ecm Wasser ein, rührt, saugt ausgefälltes Aluminiumoxyd ab, fügt Wasser zu und entfernt die 5 organischen Lösungsmittel durch Mitschleppen mit Dampf. Man kühlt, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol mit l°/₀₍₎ Pyridin kristallisiert, und man erhält 30,8 g 3.5-öis-(Äthyiendioxy)-I7-oxo-4,5-seco-östran, F. = 114⁰C.

Eine Probe dieses Produkts, das zur Analyse durch Kristallisation in Isopropyläther mit l°;₀₀ Pyridin. dann Methanol mit l°/₀₀ Pyridin gereinigt wurde. F. = 114' C, [«]? = +75 + Γ (c = 1%. Methanol mit 1% Pyridin) besitzt folgende Charakteristika:

Analyse: C₂₂H₃₄O₅ = 378.49.

Berechnet ... C 69,81. H 9,05%;
gefunden .... C 69.9, H 8,9%.

IR-Spektrum (Chloroform):
Absorption bei 1732 cm"¹: Carbonyl

und charakteristische C — O—C-Bande der Ketofunktion.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

B e i s ρ i e 1 2

Herstellung von 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17-oxo-4.5-seco-östran, ausgehend von

In 60 ecm Methyläthyldioxolan führt man 10 g 3.5-Dioxo-17/)'-hydroxy-4,5-seco-östran, in dem französischen Patent 1 432 569 beschriebenes Produkt ein. bringt unter inerter Atmosphäre zum Rückfluß, destilliert ein Lösungsmittelvolumen bei Normaldruck ab, kühlt auf 75° C, fügt dann 0,050 g p-Toluol sulfonsäure zu. Man destilliert bei leichtem Unterdruck bei etwa 75⁰C während 3 Stunden, wobei man etwa 10 ecm Destillat pro Stunde erhält und das Reaktionsmilieu durch Zugabe von Methyläthyldioxolan auf konstantem Volumen hält, entfernt dann das Methyläthyldioxolan unter reduziertem Druck. Man kühlt, fügt 20 ecm Benzol und 0,4 ecm Pyridin zu, homogenisiert, fügt 18 ecm Wasser und 2 ecm gesättigte Natriumbicarbonatlösung zu, rührt 10 Minuten, trennt die

so Benzolphase durch Dekantieren, wäscht mit Wasser, extrahiert erneut die wäßrigen Phasen mit Benzol, vereinigt die erneuten Benzolextrakte, nachdem sie mit Wasser gewaschen wurden, mit der ursprünglichen Benzollösung, konzentriert dann nach Zugabe eines Tropfens Pyridin die gesamten vereinigten Bcnzollösungen unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand v/ird in der Wärme in Äthyläther gelöst, man treibt den Äther im Vakuum ab, trocknet das Kristallisat und erhält 13,27 g Rohprodukt, F. = 90 bis 100⁰C, [«]<? = +18 ± Γ (c = 1%, Methanol mit 1 % Pyridin).

Dieses Rohprodukt wird aus Isopropyläther mit l%₀ Pyridin umkristallisiert, und man erhält K.75g

3,5-bis-(Äthylendioxy)-17/i-hydroxy-4.5-seco-()str;₎n F. = 90 bis 100⁰C, [a] if = +19.5 ± 1 (_£· = |%. Methanol mit 1% Pyridin), ein Produkt, das mit dem in Stufe A des vorstehenden Beispiels heriresteliti-r 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17f?-hydroxy-4.5-seco-ösu_t,n

identisch ist. Unter Anwendung des in Stufe B des vorstehenden Beispiels beschriebenen Verfahrens auf diese Verbindung erhält man 3,5-bis-(Ä(hylendioxy)-17-oxo-4,5-seco-öslran, identisch mit dem in dem genannten Beispiel hergestellten Produkt. :

Beispiel 3

Herstellung von 3,5-bis-(Äthylcndioxy)-17-oxo-4,5-scco-östra-9(l l)-en

Stufe A

3,5-bis-(Älhylendioxy)-17//-benzoyloxy-

4,5-seco-östra-9( 11 )-en

In 60ecm Methyläthyldioxolan führt man unter Stickstoffatmosphäre 2 g 3,5-Dioxo-17/i-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9-en. [ti];'. = +43 (c = 1%. Methanol), ein in dem französischen Patent 1 243 000 beschriebenes Produkt, ein, fügt 0,06 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu und erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren so, daß in 5 Stunden ein Dcstillalvolumen von etwa 20 ecm erhalten wird, wobei das Reaktionsvolumen durch regelmäßige Zugabe von Methyläthyldioxolan stets konstant gehalten wird. Man bringt durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung den pH-Wert auf 8,0. trennt die organische Phase durch Dekantieren ab. wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet sie, fügt einen Tropfen Pyridin zu und destilliert sie unter reduziertem Druck zur Trockne. Man fügt Äthanol zu und konzentriert erneut unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, und man erhält 1.6 g 3,5-bis-(Älhylendioxy)-l7_/;-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9(l l)-en. F. = 165 bis 166 C.

Eine Probe dieses Produkts, die aus Isopropyläther in Anwesenheit von Pyridin. dann aus Äthanol ebenfalls in Anwesenheit von Pyridin. kristallisiert wurde, besitzt folgende Konstanten: F. = 166 bis 167"C, [«]■' = +23.2' (c = 0.9%, Methanol).

Analyse: C₂₉H₃₈O₆ = 482.6.

Berechnet ... C 72.17. H 7.93%: gefunden .... C 72.4. H 8.!%.

L'V-Spektrum (Äthanol):

)._max bei 230 m μ
)._max bei 273 ΐημ
/.„„ bei 280 ηΐμ

ι- = 14 300
, = 910

, = 720

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

3.5-bis-(Äthylendioxy)-I7_/;-hydroxy-4.5-secoöstra-9(l l)-en

In 19 ecm O.158n-Kalilauge führt man unter Stickstoffatmosphäre 600 mg 3,5 - bis - (Äthy'endioxy)-17/i-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9(l l)-en ein. bringt während 1 Stunde zum Rückfluß, konzentriert dann unter reduziertem Druck zur Trockne. Man fugt Wasser zu, extrahiert mit Äther, vereinigt die Extrakte, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie zur Trockne, fügt Isopropyläther zu, läßt kristallisieren, saugt ab. trocknet und erhält 362 mg 3.5-bis-(Äthylendioxy)-17,;-hydroxy-4,5-seco-östra-9(l1)-en, F. = 13O'^rC.

Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristallis; tionen aus Isopropyläther. dann aus Petroläthi (K = 60 bis 80"C) gereinigt, F. = 132 ( [,<] = +25.8 (c - 0,7%, Methanol). ⁵ Analyse: C₂₂H₁₄O₅ = 378,49.

Berechnet ... C 69.81, H 9.05%; gefunden .... C 69.8. H 9.1%.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Litcratu 1 nicht beschrieben.

Stufe C

3,5-bis-(Äthylendioxy)-17-oxo-4,5-seco-östra-9(l 1 )-en

In 10 ecm auf OC gekühltes Pyridin führt man in etwa 10 Minuten Ig Chromsäure, dann cmc aus lOccm Pyridin und 1 g3,5-bis-(Äthylendioxy)-l7,;-hydroxy-4,5-seco-östra-9(l l)-en zusammengesetzte Lösung ein. Man läßt die Temperatur auf 20°C kommen, rührt dann 15 Minuten bei dieser Temperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, filtriert, extrahiert die v^:ißrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Mcthylenchloridextraktionen. wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie. konzentriert sie dann unter reduziertem Druck zur Trockne.

Der Rückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert, und man erhält 0,665 g 3.5-bis-(Äthylcndioxv 1-17-oxo-4,5-seco-östra-9(ll)-en, F. = 98 C."

Eine Probe dieses Produkts wird zur Analyse durch Kristallisationen aus Isopropyläther gereiniul. F. = 98"C, [ι] = +105" (£· = 0,5%. Methanol). " Analyse: C₂₂H₃₂O₅ = 376.46.

Berechnet ... C 70.18. H 8,56%; gefunden .... C 70.1, H 8.5%.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 4 Herstellung von 17./-Äthinyl-I9-nortestosteron

Stufe A

3.5-bis-(Äthylendioxy)-17.-/-äthinyI-17/i-hydroxy-4.5-seco-östran

In 40ecm einer Lösung von Natrium-tcrt.-amylat in Toluol mit einem Gehalt von 2.28 g Natrium pro ecm läßt man unter Rühren während 2 Stunden Acetylen sprudeln. In die erhaltene Natriumaceiylidlösung führt man 5 g 3,5-bis-(ÄthyIendioxy)-17-oxo-4.5-seco-östran (beschrieben in Stufe B von Beispiel 1) und 10 ecm Toluol ein, rührt dann während 3 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Acetylensprudeln. Man kühlt dann auf etwa I5~ C unter inerter Atmosphäre, führt eine Lösung von 5 g Ammoniumchlorid in 15 ecm Wasser ein. destilliert dann das Toluol unter reduziertem Druck, wobei man das Volumen durch Wasserzugabe konstant hält und erhält 5,28 g 3.5-bis-(Äthylendioxy)-17a-äthinyl-17_/;-hydroxy-4,5-seco-östran, F. = 181 bis 182°C. das als solches für die folgende Stufe verwendet wird. Eine zur Analyse durch Umkristallisieren aus Methanol mil I⁰Z₀₀ Pyridin gereinigte Probe, F. = 183 C. [_ay_r: = -30 ± 2° (c = 1%, Methanol mit 1% Pyridin) besitzt folgende Charakteristika:

ier
C,

Analyse: C₂₄H₃₆O₅ = 404,52.

Berechnet ... C 71,25, H 8,97%;
gefunden C 71,4, H 9,0%.

IR-Spektrum (Chloroform):

Absorption bei 3300 cm"¹: Äthinyl
3590 cm'¹: Hydroxyl

und charakteristische C — O — C-Bande der Kctalfunktion.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

3,5-Dioxo-17(/-äthinyl-17/y-hydroxy-4,5-seco-öslran

In eine Mischung von 7,5 ecm Toluol, 3 ecm Methanol und 3 ecm Wasser führt man 1,5 g3,5-bis-(Älhylendioxy)-17«-äthinyl-17/(-hydroxy-4,5-seco-östran, dann 1,5 g Zitronensäure ein. Man bringt unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre während einer Stunde zum Rückfluß, fügt 15 ecm Wasser zu, konzentriert das Toluol unter reduziertem Druck, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet ihn und erhält 1,13 g 3,5- Dioxo- 17« - äthinyl - 17^-hydroxy-4,5-seco-östran, F. = 135 bis 136° C, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Eine zur Analyse durch Kristallisieren aus Diäthyläther gereinigte Probe, F. = 135 bis 136^rC. [«]:■ ="-50.4 ± 2° (c = 1%, Methanol), besitzt folgende Charakteristika:

Analyse: C₂₀H₂₈O₃ = 316,42.

Berechnet ... C 75,91, H 8,91%;
gefunden .... C 76,0, H 8,9%.

IR-Spektrum (Chloroform):

Absorption bei 1703 cm'¹: Carbonyl
3300 cm'¹: Äthinyl
3590 cm¹: Hydroxyl

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C
Herstellung von 17n-Äthinyl-19-nor-tcstosteron

In eine Mischung von 9 ecm Methanol und 2.7 ecm Methylenchlorid fuhrt man unter inerter Atmosphäre 0,900 g 3.5-Dioxo- l7<i-älhinyI-17/;-hydroxy-4,5-secoöstran ein, rührt 15 Minuten, fügt 1 ecm einer methanolischen Natriummethylatlösung mit 7.8 g Natrium pro 100 ecm ein. rührt dann 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man fügt dann 0,3 ecm !Essigsäure und 10 ecm Wasser zu, entfernt dann das Methanol und das Methylenchlorid unter reduziertem Druck, saugt ab und erhält 0.84 g 17«-Äthinyl-19-nor-testosteron, F. = 206 C, L«]- = -22,5° (c = 2%. Chloroform).

Nach Reinigen ist eine Probe dieses Produkts. F. = 206.5 bis K)TC. [«]>: = -24 i. 2° ic = 1%. Chloroform) identisch mit einer Probe von I7.<-Athinyl-19-nortestostcron, die auf anderem Weg hergestellt wurde.

Beispiel 5

Herstellung von 17M-Äthyl-19-nor-testosleron
Stufe A

Herstellung von 3.5-bis-(Äthylendioxy)-I7a-äthyi-17,;-hydroxy-4.5-seco-östran

In ein Hydriergefäß fuhrt man 30 ecm Toluol. 15 ecm Äthanol mit 0,2% Pyridin ein, fügt 3 g 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17a - äthinyl -17,·; - hydroxy -4.5 - secoöstran (beschrieben in Stufe A des Beispiels 4). dann 1.2 g palladiumhaltigen Talk mit 2% Palladium ein. Man spült die Apparatur durch und rührt unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Ende der Wasserstoffabsorption. Man läßt noch 15 Minuten nach Beendigung der Wasserstoffabsorption rühren, filtriert die Reaktionssuspension, destilliert das Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne und erhält 3,22 g rohes 3.5 - bis - (Äthylendioxy) - 17m - äthyl - 17/i - hydroxy-4.5-seco-östran. das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

Herstellung von 3,5-Dioxo-l7a-äthyl-17/i-hydroxy-4,5-seco-östran

In einer Mischung von 10.7 ecm Toluol, 4,3 ecm Methanol und 4.3 ecm Wasser löst man 2,13 g rohes 3.5 - bis - (Äthylendioxy) - 17m - äthyl - 17/i - hydroxy-4,5-seco-östran. Man erhitzt unter Rückfluß, fügt 2.13 g Zitronensäuremonohydrat zu. hält 1 Stunde unter Rückfluß, fügt 10,7 ecm Wasser zu. konzentriert dann unter reduziertem Druck, so daß das Toluol und das Methanol entfernt werden. Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, man trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 1,55 g rohes 3,5 - Dioxo-17a-äthyl -17//-hydroxy-4.5-secoöstran, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

IR-Spektrum (Chloroform):

Absorption bei 1358cm'¹:—C — CH₃

i!
O

1708 cm'¹: Carbonyl
3600 cm'¹: Hydroxyl

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C
Herstellung von 17«-Äthyl-19-nor-testosteron

In 7 ecm Methanol löst man 1,35 g 3.5-Dioxo-17a-äthyl-17 ;-hydroxy-4,5-seco-östran, fügt 0,236g Natriummcthylat zu, rührt 5 Stunden bei Raumtcmpcratur. neutralisiert dann durch Zugabe von Essigsäure. Man destilliert Methanol unter reduziertem Druck ab. fügt Wasser zu, extrahiert das erhaltene Unlösliche mil Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridlösung über MagnesiumsuHat und konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird durch Anteigen in Äthyläther gereinigt, und man erhältO.557g r'.'-Äthyl-19-nor-testosteron.F. =- 136 C. [α] = +21 ί 0.5"" (f = 2%. Methanol).

UV-Spektrum (Äthanol):

Maximum bei 240 bis 241 mti

Dieses Produkt ist idemisch mit dem auf anderem Weg hergestellten n.j-Äthyi-^-nor-testosteron.

Beispiel 6

Herstellung des Acetats von 17,;-Athinyl-19-nortestosteron

Stufe A

Herstellung von 3.5-bis-(.\thylendioxyl-17(i-älhinyl-17,i'-acetoxy-4.5-seco-östran

In eine Mischung von 8 ecm Pyridin und 4 ecm Acetanhydrid führt man 4 g 3.5-bis-(Äthylendioxy!- 17,i-äthinyl-17/?-hydroxy-4.5-seco-östran (beschrieben in Stufe A des Beispiels 4) ein und erhitzt 24 Stunden bei 100 bis 105 C. Man gießt sodann die Reaktionslösung in eine Mischung von Eis und Wasser. saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Dieses Rohprodukt wird durch Anteigen in Methanol gereinigt. Das nach Reinigung in Methanol erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und mit Magnesiumsilikat gerühr' Man filtriert in Methylenchloridlösung, konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne und erhält 3,53 g 3.5-bis-(Äthylendioxy)-17a-äthinyl-17;-acetoxy-4,5-seco-östran. F. = 174 C. das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Eine F'robe dieses Produkts, die zur Analyse durch Kristallisationen aus Methanol eereiniet wurde. F. = I74°C. [«]? = -31,5 ± 1 If= 1%. Chloroform mit 1% Pyridin I. besitzt folgende Charakteristika: Analyse: C₂₆H₃₈O₆ = 446.56. Analyse: C₂₂H₃₀O₄ = 358.46.

= '6 450 Berechnet ... C 73.71. H 8,43%;

gefunden .... C 73.4, H 8,3%.

IR-Spektrum (Chloroform):

Absorption bei 1708 cm"¹: Carbonyl

1738 cm"¹: Carbonyl des

Acetats
3300cm"¹: Äthinyl

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Liter
nicht beschrieben.

Berechnet ...
gefunden ....

C 69.92. H 8.59%
C 69.9. H 8.8"/,,.

40

45

IR-Spektrum (Chloroform!:

Absorption bei 1738 cm"': Carbonyl
3300 cm "': Äthinyl"

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

Herstellung von S.S-Dioxo-^ü-äthinyl-17//-aceloxy-4,5-seco-östran

In eine Mischung von 16ecm Toluol. 6.4ecm Methanol und 6,4 ecm Wasser führt man 3.2 g 3.5-bis-(Älhylendioxy) -1 la - äthinyl -11₁', - acetoxy - 4.5 - secoöstran ein. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluß, fügt 3,2 g Zitonensäuremonohydrat zu und hält 15 Stunden unter Rückfluß. Man fügt 16ccm Wasser zu und destilliert unter reduziertem Druck, so daß das Toluol und das Methanol entfernt werden. Nach Absaugen und Trocknen des erhaltenen Niederschlags erhält man 2,58 g des Produkts, die nach Kristallisation aus Methanol 2,2 g 3,5-Dioxo-l 7u-äthinyl-17/7-acetoxy-4.5-seco-östran. F. = 170 C. ergeben, die als solches in der folgenden Stufe verwendet werden.

Eine Probe dieses Produkts, die zur Analyse durch Kristallisation in Methanol gereinigt wurde. F. = l70ⁿC, [«];; = -58 . (c = 1%. Chloroform), besitzt folgende Charakteristika:

■viii "Uli

Stufe C

Herstellung von 3-Pyrrolidyl-17«-äthin\ 1-17,;-acetoxy-östra-3.5-dien

In 5 ecm Methanol führt man 0,500 g 3.5-I>
17«-äthinyl - 17/i-acetoxy-4,5-seco-östran ein. ;
0,25 ecm Pyrrolidin zu und rührt 15 Stunden
Raumtemperatur unter Slickstoffatmosphäre.
sauat den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Met!;.,
und" erhält 0.52 c 3-Pyrrolidyl-17«-äthinyI-17.;-oxy-östra-3.5-dien, F.= !86⁰C, [«]:'; = -276
(f "= 0.5%. Dimethylformamid), das als solches ü
folgenden Stufe verwendet wird.
Analyse: C₂₆H₃₅O₂N -- 393.55.

Berechnet ... C 79.34. H 8,96, N 3.56",,:
gefunden .... C 74.1. H 9,2, N 3.9",,.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Liier nr nicht beschrieben.

Stufe D

Herstellung des Acetats von 17«-Äthinyl-19-m.i
testosteron

In 1.4 ecm 2 n-Schwcfelsäure führt man 0.>so 3-Pyrrolidyl-I7ri-äthinyl-l7/i-acctoxy-östra-3.5-iiii.'n ein. rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur, gießt i. ;ιμ-sam in eine Mischung von 2,8 ecm 2n-Natronlauge und 5.7 g Wasser und Eis. rührt 2 Stunden bei 0 C. säuert mit 9n-Schwcfelsäure auf pH = 1 an. rührt I Stunde bei 0ⁿC, saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Dieses Produkt wird in zwei Ansätzen aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert, und man erhält 0.154 g Acetat des 17«-ÄthinyI-l 9-nortestostei ons. F. = 163⁰C. [,ΐ]ίΓ = -28,5 ± Γ (c = 1%. Chloroform), das mit einer Probe Acetat des 17«-Äthinyl-19-nortestosterons, die auf anderem Wege hergestellt wurde, identisch ist.

Beispiel 7

Herstellung von 3-Oxo-17«-äthinyl-l7/i-hydroxyöstra-4,9-dien

Stufe A

3.5-bis-(Äthylendioxy)-17f2-äthinyl-17/i-hydroxy-4,5-seco-östra-9(l l)-en

In eine Mischung von 26,4ecm tert.-Amylalkohol und 10.4 ecm Benzol führt man unter Stickstoffatmosphäre 2,6 g Kalium ein. Man erhitzt auf 55 bis 60 C, hält I Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur, läßt dann Acetylen während einer Stunde und 30 Minuten bei 55 bis 60" C in die Reaktionslösung sprudeln. Man kühlt auf Raumtemperatur, führt unter Bei-

i 793

behaltung des Acetylensprudelns eine Lösung von 500 mg 3,5-bis-(Äthylendioxy)-17-oxo-4,5-seco-östra-9(ll)-en (beschrieben in Stufe C des Beispiels 3) in einer Mischung von ¹.0.4ccm Benzol und 10,4 ecm Äthyläther ein, rührt dann während 2 Stunden unter Acetylensprudeln. Man fügt Wasser zu, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab. wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne.

Der Rückstand wird in Isopropyläther angeteigt. dann aus demselben Lösungsmittel kristallisiert, und man erhält 350 mg 3.5-bis-(Äthylendioxy)-17«-äthinyl-17,;-hydroxy-4,5-seco-östra-9(ll)-en, F. = 152'C.

Eine Probe dieses Produkts wird zur Analyse durch Kristallisationen aus Isopropyläther. dann aus wäßrigern Methanol gereinigt. F. = 152 C. O]: = -21.5 (ί· = 0.5%. Methanol)."
Analyse: C₂₄H₃₄O₅ = 402.51.

Berechnet ... C 71.61. H 8.51%:

gefunden .... C 71.5, H 8,4%. ^2D

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

3.5-Dioxo-17ri-äthinyl-17/(-hydroxy-

4.5-seco-östra-9-en

In eine Mischung von 30ecm Toluol und 12ecm Methanol führt man unter Stickstoffatmosphärc 6 g 3.5 -bis-(Äthylendioxy)-17.<-äthinyl -17,;-hydroxy-4.5-seeo-östra-9( 11 )-en ein. fügt 12 ecm Wasser zu. bringt unter Rühren zum Rückfluß, fügt 6 g Zitronensäure zu und hält 1 Stunde unter Rückfluß. Man fügi 30 ecm Wasser zu. entfernt das Methanol und das Toluol unter reduziertem Druck. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Extraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne.

Der Rückstand wird mit Äther versetzt. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und bewahrt die Mutterlaugen, die im folgenden »LösuiiüA« genannt weiden, auf. Man reinigt durch Kristallisation aus Äther das erhaltene Produkt und erhält 0.99 g 3,5 - Dioxo - 17u-äthinyl - 17/i-hydroxy-4.5-scco-östra-9-en. F. = 124 C.

Eine Probe dieses Produkts wird aus Äther umkristallisiert. F. = 124 C. O] = -73° (f = 0,65%. Methanol).

Analyse: C₂₀H₂₆O, = 314.41.

Berechnet ... C 76,40, H 8,33%; gefunden .... C 76,2. H 8,4%.

UV-Spektrum (Äthanol):
'■max ^oe' 248 bis 249 rau

= 15000

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Weiterhin saugt man. ausgehend von der mehrere Stunden bei 0° C gehaltenen »Lösung A«. einen Niederschlag ab, reinigt ihn durch Kristallisation aus Äthyläther und erhält 210 mg3,5-Dioxo-l 7<i-äthinyl-l 7,i-hydroxy - 4,5 - seco - östra - 9(11) - en, F. = 143^rC. O]ν = - 15-'(£■ = 0.55%. Methanol).

Analyse: C₂₀H₂₆O₃ = 314.41.

Berechnet ... C 76,40. H 8.33%:
gefunden .... C 76.4. H 8.2%.

Unter Verwendung der klassischen Ketalisierungsverfahren überführt man diese Verbindung in 3.5-bis-(Äthylendioxy) -Πα- äthinyl -17,;- hydroxy - 4.5 - secoöstra-9( 11 )-en, das von neuem verwendet werden kann.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C
3-Oxo-l 7«-äthinyl-17,;-hydroxy-östra-4.9-dien

In 2.2 ecm Benzol führt man unter inerter Atmosphäre 0.600g 3,5-Dioxo-17a-äthinyl-17,;-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en ein. fügt dann bei Temperaturen in der Gegend von 0 und +3^LC in 20 Minuten 1.4 ecm einer Lösung von Natrium-tert.-amylat in Toluol mit 2.45 g Natrium pro 100 ecm zu. Man rührt

2 Stunden, wobei man die Temperatur in dem genannten Bereich hält, fügt 1 ecm Benzol, dann eine Mischung von 0.3 ecm tert.-Butylalkohol und 0.5 ecm Benzol zu. Man läßt die Temperatur auf 20 C ansteigen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man stellt durch Zugabe einer benzolischen Essigsäurelösung auf pH = 7 ein. Man rührt 45 Minuten, fügt Wasser zu. entfernt dann die Lösungsmitlei unter reduziertem Druck. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält 570 mg des Produkts. F. = 178¹C.

Dieses Produkt wird durch Kristallisation aus Essigsäureäthylester gereinigt, und man erhält 416 mg

3 - Oxo -1 7« - äthinyl - Π/ί - hydroxy - östra - 4.9 - dien. F. = 183' C. O]; = -355° (c = 0.2%. Methanol).

UV-Spektrum (Äthanol):
/.,„„, bei 215 mn (/ = 5 850)

InII. 235 bis 236
Infi. 247 mii
/.,„,._v bei 304 m\i

U = 4 590)
(, = 3 550)
(1 = 20 000)

Claims

Patentansprüche:

!. Verfahren zur Herstellung von in ]7-StefIung Nubstituierten 19-Norsieroiden der allgemeinen Formel

R'

OR

R¹

.)der die Gruppe

/R-

wobei R" und R'" die vorstehende ßcdeutui haben, und R. R' und A die vorstehende Bedeutm haben, wenn R den Rest einer nicdermolekulan. organischen Carbonsäure bedeutet, mitteis Aika verseift, das Diketal der allgemeinen Formel

R'

OH

worin R' einen Alkylrcst mit 1 ois 4 Kohlenstoffatomen. R Wasserstoü oder den ((.'.- bis C_M i-Acyi-'"cst einer organischen Carbonsaure. K^jV einen ühinyl-. Vinyl-, ΑΊΙιυΙ- oder Propylrest und B 2 WasserstoiTatome oder eine Doppelbindung in :o S). 10-Stcllung bedcuLei., dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Z-5-Oxo-13,;-alkyl- ^: 7,)-OR-4.5-scc'"^>-aonan der allgemeinen Formel

R'

OR

worin X. R und A die vorstehende Beucimin haben, mit einem die Hydroxylgruppe angreifende Owdationsmittel oxydiert, das 3.5-Oiketal des er^; sivechenden 3.5.17-Trioxo-13,.'-alky; -4.5 - ,^r sionuns der allgemeinen Formel

wenn R' die vorstellende Bedeuume hat. / einen Sauerstoff, die Gruppe

OR

OR'

wobei R" ein nicdernioickularer Aikykest Kt. (>dc ι 'c Gruppe

R ■-'

wobei R'" ein substituierter oder nicht substituierter niedermolekularer Alkylenrest ist. R den Ac\lrest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure oder Wasserstoff und A zwei Wassersioffatome oder eine Doppelbindung bedeuten, ketalisiert. das erhaltene Diketal der all siemeinen Formel

R'

OR

worin X die Gruppe

OR·

OR'

.;a ι

worin R'. X und Λ die vorstehende ik-deiii-.iiiL haben, mit einer Organometallverhmdunü :\c· Typs R^lvLi und R^lvMcX. worin R" die" \or stehende Bedeutung hat und X ein M;i^: "/n dar -u;!t. v.msetzt. das entstehende · vOikeiai eic; ;· ν ^!);oxo-r"/-R"-17,;-OR-l3.;--,lk\i-4.5-soL"v eonans der allsieineincn Formel

R'

OR

R¹

worin R'. R'\X und A die vorstehenden Bedeutungen haben, und R den (C,- bis C_n)-Acylrest einer organischen Carbonsäure oder Wasserstoff bedeutet, isoliert, dessen Ketalfunktioncn in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels hydrolysiert, das entstehende 3.5-Dio\o-l3;-alk\l-17a-Rⁿ -17/i-OR-4.5-secogonan der allgemeinen Formel

R' OR

worm R. R . Rⁿ und A die vorstehende Bedeutung haben, der liiiiwirkunu eines sauren oder bnsi-

I 79
3 ■ ^xx ··■-■ X O \ O R "' O 3 704 3 O R OR
ι Ά ' O sciien Cyclisierungsmittels unterwirft und das <jc- VOiX^-I K ein subsiituierier ι-der nici-.i subsii- wobei R"'ein substituierter oder nicht substituierter 4. 3.5 - Dioxo -13,; - alk\l - 11„ - R" - 17,; - OR- wünschte in 17-Stellung substituierte 19-Norsie- tuierter niedermolekulare!· Alkviemest ist. R W as- niedermolekularer Alk vlenresi ist. R¹'' einen Äthi- 4.5-secogonane der allgemeinen Formel worin R' einen Alkylresi mit 1 bis 4 Kohlenstoffato roid der allgemeinen Formel I isoliert. u.uiura: gekennzeichnet, daß R einen Aikviresi iersiolf oder den Rest einer niedermolekularen nyl-. Vinyl-. Äthyl- oder Propvlrest. R Wasserstoff men. R Wasserstoff oder den C,- bis C_n-Acylrest worin R' die vorstehende Bedeutung hai. / einen 2. 3.5 - Diketale der 3.5 - Dioxo - 13,; - aikvl- ü'.'i J h's 4 Kchli-jiSüiiTü.imcri. X nie Granne
OR Organischen Carbonsäure und A 2 Wassersloff- dadurch siekenn/eichnci. daß R' einen Aikvlrest oder den (C₁- bis (',,l-Acyiresi einer organischen R' OR einer organischen Carbonsäure. R^lx einen Athinyl-. 17_:;-OR-4.5-sccogonane der allgemeinen Formel OR" li'.ome oder eine Doppelbindung bedeuten. tnü 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. X die Gruppe Carbonsäure und A 2 WasserMoiTaiome oder eine Vinyl-. Äthyl- oder Propylrest und B 2 Wasserstoff R· OR 3. 3.5 - Diketale der 3.5 - Diono - 13.; - alkvl- Doppelbindung bcdeu^iv y, /-.' y..y _R,v atome oder eine Doppelbindung in 9.10-Stellung be :A '""": »iibei R" ein niedermolekularer Alk\lresi ist. oder I"?.;-R'^ -I 7,;-OR-4.5-secogonane der allgemeinen OU" deutet, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein die Gruppe 1 i-.rinel dadurch gekennzeichnet, da:.'. R' einen Alkylrest 3-Z-5-Oxo-13,;-alkyl-17,;-()R-4.5-seco-gonan der mit ! bis 4 Kohlenstoffatomen. R^ls einen Athinyl-. allgemeinen Formel OR" Vinyi-, Ätliyl- oder Propylrest. R Wasserstoff oder Jen (C₁- bis C_n )-Aeylrest einer organischen Car tvobei R" ein niedermolekularer Aikvlrest ist. oder . ^ bonsäure und A 2 Wasserslcffutome oder eine die Gruppe Doppelbindung bedeuten. 20 Fs ist bekannt, daß die Herstellung von in 17-Stel- ung substituierten ' ^C)-Norsteroiden schwierige Pro bleme mit sich bringt auf Grund der Anwesenheil ;; von funktionelien Gruppen in dem Steroidmolekül. ■iie im Moment der Hinführuna des erwünschten Siibstituentcn in i "-Stellung angegriffen werden kön nen. Dies ist insbesondere bei Ketolunktionen in .•-Stellung und eier Doppeibmdung in 4.5-Steiluiiu der
Γ .'! 30 . J ιί.
rs ist anderei>ei;s bekannt, daß Ix i den bekannten Verfahren zur herstellung von Steroidderivaten auf Jem Wege der Toialsynthese im allgemeinen vorge- ..ogen wurde, zunächst den Aufbau des Steroidskeletts ._s /u vollenden und erst dann die Substitution in 17-Stcllung durchzuführen Is. beispielsweise Velluz 1 el coll. Recent Advances in the Fötal Synthesis iM Steroids. Angew. ('hem. Intern. Fdit.. Bd. 4 ΓΗ>65^. I 40 Die vorliegende Friindunu betril¹' ein Verfahren I /!'.ir Herstellung von in 17-Stellung substiUiierien I !^l)-Norsleroidcn der allgemeinen Formel i R' OR I
t 45 -'■' ^x; -~. 1 B 1 // ... ·. / J-
- SO 1 55 6o hS