DE1793691C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17alpha-äthinyl-17beta-hydroxyöstra-5(10)-en und den entsprechenden 13beta-äthylgonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17alpha-äthinyl-17beta-hydroxyöstra-5(10)-en und den entsprechenden 13beta-äthylgonenInfo
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Description
S^-Dioxo-O^äthyl^ixäthinyl^jSyy
seco-gona-9-en erhält, das man in an sich bekannter Weise in 3-Oxo-13j9-äthyl-17Ä-ätr-:nyl-170-hydroxygona-4,9-dien
und anschließend in die gewünschte Verbindung umwandelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von physiologisch aktiven Steroiden der
allgemeinen Formel
OH
CIi=CH
R '
worin R den Methyl- oder Äthylrest bedeutet, unter Verwendung der 4-Oxa-steroide der allgemeinen
Formel I des Patents 16 68 641 entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Während derartige ^'"I-Steroide gemäß dem Stand der Technik (DT-AS 14 68 894) nar in Ausbeuten von
etwa 2,5% zu erhalten sind, wird durch die vorliegende Erfindung eine Arbeitsweise mit der demgegenüber
vierfachen Ausbeute ermöglicht, was ein durchaus überraschendes Resultat darstellt.
Eine bedeutende Verwendung einer Verbindung der Formel 1 besteht in der Herstellung des 3,5-Dioxo-17ix-äthinyM7j9-hydroxy-4,5-seco-östra-9-ens.
Zu diesem Zweck läßt man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-17-oxo-östra-5(10),9(11)-dien
einwirken, hydrolysiert das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-17«-äthinyl-17/J-hydroxy-östra-5(10),9(11)-dien
in wäßrigem sauren Milieu und erhält das 3,5-Dioxo-17«-äthinyl-17^-hydroxy-4,5-seco-östra-9-e:n.
Diese Verbindung wird leicht durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 14 97 593 beschriebe-3-Methyl-3.alkoxy-4-oxa.17-
oxo^stra-5(10)3(ll)d'en handelt es.slch i
um das in3-Stellung äthoxylierte Derivat.
Zur Äthinylierung des S-Methyl-a-athyoxan
ις Oxo-östra-5(10),9(ll)-diens kann man bequemerweise
ein Alkaliacetylid in aprotischem Medium (beispielsweise Toluol oder Benzol) verwenden. Die anschließende
Hydrolyse wird vorteilhafterweise in wäßrigem Milieu mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure
und in einem polaren Lösungsmittel oder einer Mischung von polaren Lösungsmitteln durchgeführt.
Eine ebenfalls wichtige Verwendung einer Verbindung der Formel I betrifft die Herstellung des
3-Oxo-130-äthyl-17*-äthinyl-17/J-hydroxy-gona-4,9-diens
Zur Herstellung dieser Verbindung läßt man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein
3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-13j?-äthyl-17-oxo-gona-5ilO)9(ll)-dien
einwirken, hydrolysiert das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-13j3-äthyl-17a-äthinyl-170-hydroxv-gona-5(1lO),S(l
l)-dien in saurem Milieu und erhält das y35.Dioxo-la-äthyl-17Ä-äthinyl-17^hydroxy-4.5-seco-gona-9-en.
Diese Verbindung wird leicht durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 14 97 593 beschriebenen
Verfahrens, d. h. durch Einwirkung eines basischen Cyclisierungsmittels in wasserfreiem Milieu oder eines
sauren Cyclisierungsmittels in Gegenwart einer geringen Menge Wasser in 3-Oxo-13/3-äthyl-17«-äthinyl-17ßhydroxy-gona-4,9-dien
umgewandelt.
Aus dem so hergestellten 3-Oxo-130-äthyl-17*-äthinyl-17j3-hydroxy-gona-4,9-dien
erhält man leicht durch Anwendung des in der vorerwähnten französischen Patentschrift 13 80415 beschriebenen Verfahrens das
3-Oxo-13/?-äthyl-17«-äthinyl-17|9-hydroxy-gona-5(10)-en,
das ein sehr aktives progestomimetisches
gDas verwendete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-13j?-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-dien
ist vorzugsweise das äthoxylierte Derivat.
Die Äthinylierung des 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-130-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(11)-diens
und die anschließende Hydrolyse des gebildeten äthinylierten Derivates werden analog zu dem weiter oben beschriebenen
entsprechenden 130-methylierten Derivat durchgeführt.
Herstellung des 3-Oxo-17*-äthinyl-17/Miydroxyöstra-4,9-diens
, Stufe A
oxy^-oxa-17«-äthinyl-17ß-hydroxy
östra-5(10),9(11)-dien
In 142 ecm einer Lösung von Natriiini-tert.-amylat
mit einem Gehalt von 4,59 g Natrium auf 100 ecm leitet
man 2 Stunden lang bei 200C zur Bildung von
Natriumacetylid Acetylen durch, gibt langsam eine
Lösung von 30 g des im Beispiel 3 des Patentslö 68
beschriebenen rohen 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-17-oxoöstra-5(10)3(ll)-diens
in 68 ecm ToluoS hinzu, rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Durchleiten von
Acetylen, bringt das Reaktionsmedium auf +100C und
gibt langsam unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 120 ecm Wasser hinzu.
Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatür, entfernt in einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck
das Toluol, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid,
vereint die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser,
trocknet sie, entfärbt sie mit Tierkohle, engt sie in Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck zur
Trockne ein und erhält 34,6 g rohes 3-MelhyI-3-äthoxy-4-oxa-17«-äthinyl-17ß-hydroxy-cstra-5(10)£(l
1 )-dien, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wird
Stufe B
östra-9-en
In 120 ecm Aceton mit 20 Volumenprozent Wasser löst man unter Stickstoffatmosphäre 20 g rohes
3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-17<x-äthinyl-17/Miydroxyöstra-5(10),9(l
Indien, fügt 20 ecm wäßrige 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung
hinzu, rührt 2'/2 Stunden bei Raumtemperatur, bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
auf 8,0 bis 8,5, entfernt das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck, extrahiert die
wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene
organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, gibt langsam 20 g Magnesiumsilicat hinzu, entfernt das
Magnesiumsilicat durch Filtration und engt unter vermindertem Druck und in einer Stickstoffatmosphäre
die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand v/ird zu Äther hinzugegeben, man hält 15 Minuten am
Rückfluß, kühlt zwischen 0 und +50C ab. trocknet und erhält 5,88 g S^-Dioxo-^a-äthinyl-^-hydroxy^-
seco-östra-9-en, F. = 124° C
[λ]ο = -73° ± 2.5° (c = 0,6%, Methanol. U.V.Spektrum:
(Äthanol). Am„ 248 bis 249 mu (ε = 15 000).
Vermischt mit dem nach dem in der französischen Patentschrift 14 97 593 beschriebenen Verfahren erhal-
östra-9-en ergibt dieses Produkt keine Schmelzpunkterniedrigung.
Stufe C
3-Oxo-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-dien
Zu 2,2 ecm Benzol gibt man unter inerter Atmosphäre 0,600 g S.S-Dioxo-na-äthinyl-U/Miydroxy-lS-secoöstra-9-en
und fügt dann bei Temperaturen, die zwischen 0 und +30C liegen, im Verlauf von 20 Minuten
1,4 ecm einer Lösung von Natrium-teru-amylat in Toluol
mit einem Gehalt von 2,45 g Natrium auf 100 ecm hinzu.
Man rührt während 2 Stunden, wobei die Temperatur im vorgeannten Bereich gehalten wird, fügt 1 ecm Benzol
und dann eine Mischung von 03 ecm tert.-Butylalkohol
und 0,5 ecm Benzol hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf 200C ansteigen und rührt 1 Stunde bei dieser
Temperatur. Man stellt den pH-Wert durch Zugabe einer benzolischen Lösung von Essigsäure auf pH 7 ein.
Man rührt 45 Minuten, gibt Wasser hinzu und entfernt anschließend die Lösungsmittel unter vermindertem
Druck. Man saugt den gebildeten Niedeischlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält 570 mg des
Produktes, R= 178°C
Dieses Produkt wird durch Kristallisation in Äthylacetat
gereinigt, und man erhält 416 mg des 3-Οχο-17λ-äthinyl-17/Miydroxy-östra-4,9-diens,
F. = i83°C,
[<x]o = -355° (c = 0,2%, Methanol).
U.V. Spektrum: (Äthanol). Xmx bei 215 πιμ (ε = 5850).
Infl. 235 bis 236 πιμ (ε = 4590). lnfL 247 πιμ (ε = 3550).
ίηαχ bei 304 πιμ {« = 20 000).
Diese Herstellung des 3-Oxo-17«-äthinyl-17^-hydroxy-östra-43-diens
wird in der französischen Patentschrift 14 97 593 beschrieben.
Ausgehend von dem so hergestellten 3-Oxo-l 7a-äthinyl-17/Miydroxy-östra-4,9-dien,
erhält man durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 13 80415 beschriebenen Verfahrens das 3-Oxo-17aäthinyl-17/?-hydroxy-östra-5(10)-en,
das ein sehr bekanntes Progestativ ist
Herstellung des 3-Oxo-130-äthyl-l 7«-äthinyl-17ßhydroxy-gona-43-diens
Stufe A
a-13/?-äthyl-17«-äthinyl-17 β
hydroxy-gona-5( 10)^(11)-dien
In 61 ecm einer Toluollösung von Natrium-lert.-amylat
mit einem Gehalt von 2,7 g Natrium auf 100 ecm läßt man 2 Stunden lang bei Raumtemperatur Acetylen
durchströmen, um Natriumacetylid zu bilden. Man gibt langsam eine Lösung von 4 g des nach dem Beispiel 4
des Patents 16 68 641 hergestellten 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-130-äthyl-17-oxo-gona-5(lO)3(ll)-diens
zu 8ecm Toluol, rührt unter Durchleiten von Acetylen 6 Stunden lang bei Raumtemperatur, bringt die Temperatur des
Reaktionsmediums auf +100C, gibt langsam, ohne . + 15"C zu überschreiten, eine Lösung von 4 g
Ammoniumchlorid in 16 ecm Wasser hinzu, rührt 30 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre, entfernt das
Toluol in Stickstoffatmosphäre durch Destillation unter vermindertem Druck, extrahiert die wäßrige Phase mit
Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit
Wasser, trocknet sie, entfärbt sie mit Tierkohle, engt sie unter vermindertem Druck in Stickstoffatmosphäre zur
Trockne ein und erhält 4,21 g rohres 3-Methyl-3-äthoxy-
4-oxa-13/?-äthyl-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-gona-5(10)1,9(1
l)-dien, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wird.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
4,5-seco-gona-9-en
In 3,6 ecm Aceton mit 20 Volumenprozent Wasser löst man unter Sticksloffatmosphäre 0,6 g rohes
droxy-gona-5(10),9(ll)-dien, fügt 0,6 ecm wäßrige
2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu, rührt 4 Stunden
bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung langsam in Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit
Metihyienchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit
Wasser, anschließend mit einer wäßrigen Natriumbicar-
bonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet
die Lösung, gibt langsam 1,2 g Magnesiumsilicat hinzu, rührt, entfernt das Magnesiumsilicat durch Filtration
und engt die Lösung in Sticksto.'fatmosphäre unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand
wird zu Äthyläther hinzugegeben, man kühlt auf 0 bis + 5"C, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet
ihn und erhält 0.12 g 3,5-Dioxo-13/Mthyl-17«-äthinyl-170-hydroxy-4,5-seco-gona-9-en,
F. = 128 bis 129° C.
Eiru; Probe dieses Produktes wird in Äthyläther
kristallisiert, F. = 129 bis 1300C [oi\o = -95° ± 2°
(c= 1 o/o. Methanol).
Analyse für C2! H2SO3 (Molekulargewicht 328,43):
Berechnet: C 76,79, H 8,59%;
gefunden: C 77,1, H 8,9%.
Berechnet: C 76,79, H 8,59%;
gefunden: C 77,1, H 8,9%.
U.V.Spektrum (Äthanol):
Am„ bei 249 τημ (ε = 14 900).
Am„ bei 249 τημ (ε = 14 900).
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
3-Oxo-i
Stufe C
17<x-äthii
goiia-4,9-dien
goiia-4,9-dien
Geht man von 3,5-Dioxo-13/i-äthyl-17a-äthinyl-l7/J-hydroxy-4,5-seco-gona-9-en
aus und arbeitel nach dem in der französischen Patentschrift 1 497 beschriebenen
Verfahren, d.h. unter Anwendung einer Arbeitsweise.
die der Stufe C des Beispiels 1 analog ist, so erhält man das S-Oxo-lSß-äthyl-^a-äthinyl-^ß-hydroxy-gona-4.9-dien,
F. = 130°C, [«]« = -368" ± 4° (c = 0.5%.
Methanol).
U.V.Spektrum (Äthanol):
Amaxbei306iT^(E = 20 700)
ΙηΠ^εΐ235πιμ(ε = 4850)
Amaxbei306iT^(E = 20 700)
ΙηΠ^εΐ235πιμ(ε = 4850)
Aus dem so hergestellten 3-Oxo-l3/J-äthyl-17i\-iiihinyl-170-hydroxy-gona-4,9-dien
erhält man durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 13 80415 beschriebenen Verfahrens das 3-Oxo-l3/iäthyl-17A-äthinyl-170-hydroxy-gona-5(1O)-cn.
das ein sehr aktives progesiomimetisches Mittel ist.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17«-äthinyI-170-hydroxy-östra-5(lO)-en,
dadurch gele e η η ζ e ich η e t, daß man in basischem Milieu ein
Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl-3-aIkoxy-4-oxa-17oxo-östra-5(10),9(ll)-dien
einwirken läßt, das gebildete S-Methyl-S-alkoxy^-oxa-17<x-äthinyl-17phydroxy-östra-5{10),9(U)-dien
in saurem Mi:<;u hydrolysiert, das 3,5-Dioxo-17«-äthinyl-17if-hydroxy-44-seco-östra-9-en
erhält, das man in an sich bekannter Weise in 3-Oxo-17oc-äthinyl-l 70-hydiOxyöstra-43-dien
und anschließend in die gewünschte Verbindung umwandelt
2. Verfahren zur Herstellung von 3-0x0-130-äthyl-17a-äthinyl-170-hydrpxy-gona-5(lO)-en,
dadurch gekennzeichnet, daß man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-l30-äthyl-17-oxo-gona-5(1O),9(1
l)-dien einwirken läßt, das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-
130-äthyl-17*-äthinyl-170-hydroxy-gona-5(10),9(11)-dien
in saurem Milieu hydrolysiert, das DiO^ähl^äthil^jShydroxy^S-„en
Verfahrens, d. h. durch E.nw.rkung emes basischen
Cvclisierungsmittels in wasserfreiem Medium oder η h Finwirkung eines sauren Cychsierungsmittels in
enwarTeS geringen Menge Wasser in 3-Oxoäthinvl-17j3-hydroxy"östra-4,9-dienumgewandelt,
s dem so hergestellten ^Oxo-lTa-äthinyl-l^-hy-
-östra-4,9-dien erhält man nach dem Verfahren
dLtischen Patentschrift 1380415 das 3-Oxoi?«-äthinyH7fhydroxy-östra-5(10)-en.
das ein be-
Ar
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR90265A FR1526962A (fr) | 1967-01-06 | 1967-01-06 | Nouveau procédé de préparation d'un composé gonatriénique et produits en résultant |
| FR90264A FR1526961A (fr) | 1967-01-06 | 1967-01-06 | Nouveaux 4-oxa stéroïdes et procédé de préparation |
| FR90265 | 1967-01-06 | ||
| FR90264 | 1967-01-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1793691A1 DE1793691A1 (de) | 1972-07-27 |
| DE1793691B2 DE1793691B2 (de) | 1976-05-13 |
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