DE1073492B - Verfahren zur Herstel lung von 6 Methylsteroidverbmdungen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methylsteroidverbindungen, bei dem man 6-Ketosteroidverbüidungen (I) in die entsprechenden Olefinverbindungen (II) überführt, deren katalytischeReduktion die entsprechenden 6-Methylsteroidverbindungen (III) liefert. Das Verfahren verläuft nach dem folgenden vereinfachten Schema:

III

Es ist bekannt, Olefinverbindungen aus den entsprechenden Ketonen dadurch herzustellen, daß man auf ein Keton ein Triphenyhnethylphosphoniumsalz in Gegenwart einer Alkyl- oder Arylhthiumverbindung einwirken läßt (Wittig, Chem. Ber„ Bd. 87, 1954, S. 1318). Es ist jedoch noch nicht bekannt, dieses Verfahren in Verbindung mit einer katalytischen Reduktion des gebildeten Olefins für die Herstellung von 6-MethyIsteroidverbindungen anzuwenden, von denen einige, insbesondere das 6a-Methyl4(2)-dehydrocortisol und das 6a-Methyl-9afluor-l(2)-dehydrocortisol, wie aus der Literatur bekannt, eine corticosteroide Wirkung aufweisen, die derjenigen der entsprechenden nicht methylierten Verbindungen deutlich überlegen ist.

Nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren wird im allgemeinen die Methylgruppe am Ende der Synthese eingeführt, wofür Produkte verwendet werden müssen, die nur durch sorgfältige Durchführung einer großen Anzahl von Synthesestufen zugänglich sind, so daß sich Ausbeuteverluste sehr stark auswirken, um so mehr, als hierbei die gegenüber den verwendeten Reagentien empfindlichen Gruppen geschützt werden müssen. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird dagegen die Methylgruppe vorzugsweise in die 6-Stellung von im Handel leicht erhältlichen Verbindungen, wie Cholesterin, trajis-Dehydroandrosterans, 16-Bregnenolon, Hyodesoxycholsäure oder Desoxycholsäure, eingeführt. Diese Verbindungen können anschließend nach in der Steroidchemie an sich bekannten Verfahren in die 6-Methylderivate von androgenen, gestagenen oder corticoiden Hormonen übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Ketosteroidverbindungen können, soweit sie noch nicht beschrieben sind, nach an sich bekannten Verfahren durch Oxydation einer natürlichen oder durch biologische Hydroxylierung mit Hufe eines geeigneten Mikroorganismus erzeugten 6-Oxysteroidverbindung oder auch durch Überführung

Verfahren zur Herstellung
von 6-Methylsteroidverbindungen

Anmelder:

Les Laboratoires Frangais

de Chimiotherapie,

Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Frankreich, vom 18. Februar 1958

Dr. Georges Muller, Nogent_r Seine (Frankreich),
ist als Erfinder genannt worden

einer in 5(6)-Stellung ungesättigten Steroidverbindung in das 6-Nitroderivat und Reduktion derselben zum 6-Keton der AHoreihe (Ringe A/B-trans) erhalten werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl auf die 6-Ketosteroidverbindungen der AHoreihe (Ringe A/B-trans) als auch die der Normalreihe (Ringe A/B-cis) angewandt werden. Es sei darauf hingewiesen, daß während der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens andere als 6-ständige Keto-, Aldehyd-, Alkohol- oder Säuregruppen der als Ausgangsstoff verwendeten Steroidverbindungen in Form von Derivaten dieser Gruppen geschützt werden müssen, aus denen man sie nach der Einführung der 6-Methylgruppe entweder sofort oder im Verlauf der Synthese leicht wieder zurückbilden kann.

Vorteilhafterweise schützt man die Hydroxylgruppen in Form ihrer Ester und die Keto- oder Aldehydgruppen¹ in Form ihrer Ketale oder Enoläther.

Je nach eier Art des angewandten Katalysators kann das Produkt der Hydrierung der 6-Methylenverbindungen ein Gemisch darstellen, indem die 6a- oder 6/?-Form überwiegt. Für die weitere Verarbeitung ist es nicht erforderlich, die eine oder die andere Form zu isolieren, da die 6a-Form die stabilere ist und sieh in alkalischem Milieu von selbst bildet, wenn sie mit der 4(5)-ständigen Doppelbindung konjugiert ist, die die meisten therapeutisch verwendeten. 3-Ketosteroidverbindungen enthalten.

Man erhält so nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus dem Acetat des 6-Ketocholestan-3/§-ols das

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3 4

Acetat des o-Methylcholestan-S/S-ols, das man mit Chrom- Form von 13,5 ecm einer 14,8%igen Lösung dieser Ver-

säure zum 3/S-Acetoxy-6-methylandrostan-17-on oxy- bindung in Äther zu. Das Gemisch färbt sich gelb, wird

dieren kann. Letzteres kann man nach Verseifung durch dann orangefarben und schließlich hellbraun. Nach

Behandlung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von lstündigem Sieden unter Rückfluß gibt man unter Rühren

Benzylalkohol nach Patent 963 875, anschließende 5 2g S/J-Acetoxycholestan-o-on ßiergestellt nach Fieser,

doppelte Bromwasserstoffabspaltüng aus dem gebildeten Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 76, 1954, S. 532, vom

2,4-Dibrom-6-methylandrostan-3,17-dion und Reduktion F. = 130° C; [α]!? = —12° (c = 0,5% in Chloroform)]

der 17-ständigen Ketogruppe nach an sich bekannten zu und erhitzt eine weitere Stunde zum Sieden unter

Verfahren in das 6-Methyl-l (2)-testosteron überführen. Rückfluß, ohne das Rühren zu unterbrechen. Nach dem

Durch Veresterung der Hyodesoxycholsäure zum io Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 20° C gibt man Methylester und Umsetzung des letzteren mit Phenyl- Wasser zu, säuert mit Salzsäure bis pH 1 an, trennt die magnesiumbromid erhält man nach Acetylierung mit Schichten, extrahiert die wäßrige Schicht erneut mit Essigsäureanhydrid das 3a,6a-Diacetoxy-24,24-diphenyl- Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen 23-cholin. Diese Verbindung verseift man zum 24,24-Di- .Schichten mit Wasser.und.Natriumbicarbonat, trocknet phenyl-23-cholen-3a,6a-diol, das man nach den in der 15 über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Da Literatur für die Hyodesoxycholsäure beschriebenen Ver- während dieser Maßnahmen eine teilweise Entacetyfahren selektiv zum 24,24-Diphenyl-23-cholen-3a-ol-6-on lierung des Produkts eingetreten ist, wird es erneut oxydieren kann. Das erfindungsgemäße Verfahren er- acetyliert, indem man es 1 Stunde mit 12 ecm Essigsäuremöglicht nun nach erneuter Acetylierung die Überführung anhydrid und 15 ecm Pyridin auf 60° C erwärmt. Man dieser Verbindung in das 3a-Acetoxy-6-methyl-24,24-di- 20 engt im Vakuum auf einige ecm ein, gibt 2 ecm Wasser phenyl-23-cholen, das nach der Durchführung des von . zu, läßt Y₄ Stunde bei gewöhnlicher Temperatur stehen Megster, Ehmann, Neher, Miescher, HeIv. CMm. und nimmt mit Petroläther (Siedebereich 50 bis 70° C) Acta, Bd. 28, 1945, S. 1252, und Meystor, Wettstein, auf, wodurch das Methylensteroid extrahiert wird, ohne HeIv. Chim. Acta, Bd. 30, 1947, S. 1037, beschriebenen daß ein als Nebenprodukt bei der Reaktion gebildetes Abbaues das 3a-Acetoxy-6-methyl-pregnan-20-on liefert. 25 Harz in Lösung geht. Der Petrolätherextrakt wird mit Diese Verbindung kann nach dem in Patent 963 875 be- In Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser schriebenen Verfahren durch Verseifung und Bromoxy- gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließdation in das 4-Brom-6-methylpregnan-3,20-dion über- lieh über etwas neutralem Aluminiumoxyd nitriert, das geführt werden, das bei der Bromwasserstoffabspaltung die Verunreinigungen zurückhält.

mit einer Pyridinbase das 6-Methylprogesteron ergibt. 30 Man dampft zur Trockne ein und bringt aus Äthoxy-

Man kann aus diesem 3a-Acetoxy-6-methyl-pregnan-20-on methanol zur Kristallisation. Nach dem Trocknen erhält

auch die 6-Methyl-Substanz S nach Arbeitsweisen her- man 1,6 g der Methylenverbindung, was einer Ausbeute

stellen, die in der Literatur (Masson, »Substances na- von 80% entspricht. F. = 127 bis 128° C. Zur Analyse

turelles de synthäse«, Bd. 6,1953, S. 52) für die Herstellung kristallisiert man aus einem Äther-Methanol-Gemisch um

der Substanz S aus dem Pregnen-3-ol-20-on in so aus- 35 und erhält ein Produkt vom F. = 128° C; [α]!? = —6°

reichendem Maße beschrieben sind, daß sie hier nicht (c = 0,5% in Chloroform), das in Methanol sehr wenig

wiederholt zu werden brauchen. Durch biologische Hy- löslich, in Petroläther löslich und in Äther und Chloroform

droxylierung der 6-Methyl-Substanz S kann man dann stark löslich ist und im Vakuum bei etwa 100° C subli-

zum 6-Methylcortisol gelangen. miert.

Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß 40

man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ausgehend Analyse: C₃₀H₆₀O₂ = 44^,70.

von wohlfeilen und bisher noch nicht verwendeten Aus- Berechnet C 81,4°/ , H 11,4°/ , O 7,2°/ ;

gangsstoffen, wie der Hyodesoxycholsäure, zu den gefunden C 81,6%', H 11,5%', O 7,8%.'

6-Methylderivaten von 3-Ketosteroidverbindungen, die

4(5)- und/oder l(2)-ständige Doppelbindungen erhalten, 45 Diese Verbindung ist neu.

gelangen kann.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsge- b) Reduktion der Methylenverbindung
mäße Verfahren. Für die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Ketone wird ein Schutz nicht be- Ein Gemisch aus 1 g Aktivkohle, 50 ecm destilliertem gehrt. 50 Wasser, 1 g Kaliumacetat und 0,5 ecm einer 20%igen

Man kann insbesondere die Art der Alkyl- oder Aryl- wäßrigen Lösung von Palladiumchlorid wird mit Wasser-

lithiumverbindung, in deren Gegenwart man die Ein- stoff gesättigt, abgesaugt und mit Wasser, Alkohol und

.wirkung des Triphenyhnethylphosphoniumhalogenids vor- schließlich Essigsäureäthylester gewaschen,

nimmt, verändern, die katalytische Reduktion der Me- In eine Lösung von 1 g S/S-Acetoxy-o-methylenchol-

thylengruppe zur Methylgruppe mit Hilfe anderer 55 estan in 100 ecm Essigsäureäthylester gibt man die wie

Katalysatoren als der angegebenen durchführen und die vorstehend beschrieben bereitete Palladiumkohle und

Temperaturen oder die Art der Lösungsmittel abwandern, hydriert. Danach saugt man von der Kohle ab, wäscht

ohne deshalb aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen. mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Waschflüssigkeit Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dem Block mit dem Filtrat, dampft ein und erhält schließlich nach

Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. 60 Kristallisation aus einem Äther-Methanol-Gemisch 800 mg

6-Methylcholestan-3/3-ol vom F. = 120° C. Durch Um-

_ . . . . kristallisieren aus Aceton erhält man das analysenreine

^ΰ eispiei 1 Produkt vom F. = 142° C und [α] %° = -10° (c = 0,5 %

Herstellung von S/J-Acetoxy-o-methylcholestan aus -ψ Chloroform), das in Methanol sehr wenig löslich und in

3ß-Acetoxycholestan-6-on ⁶5 Äther und Chloroform stark löslich ist.

. a) Herstellung der 6-Methylenverbindung Analyse: C₃₀H₅₂O₂ = 444,72.

Man bringt 8g Triphenyhnethylphosphoniumbromid Berechnet..... C81,0%, H 11,8%, 0 7,2%;

• unter Rühren in 90 ecm Benzol ein, destilliert etwa 10 ecm gefunden C 81,0 %, H 11,7 %, O 7,6 %.

des Lösungsmittels ab und gibt dann 2 g Phenyllithium in 70 Diese Verbindung ist neu.

Beispiel 2

Herstellung des 6-Methyl-5a-androstan-3^,17-dioldipropionats

a) Herstellung des 6-Nitro-5-androsten-3_/ß,17/3-diol-

dipropionats

Ein Gemisch aus 10 ecm Eisessig und 20 ecm Salpetersäure (48° Be, d = 1,495), das auf 0° C abgekühlt ist, wird unter Rühren und Aufrechterhalten einer Temperatur von 0° C mit 5 g 5-Androsten-3/3,17/?-diol-dipropionat versetzt. Man beläßt noch etwa 10 Minuten bei der gleichen Temperatur und gießt dann die Lösung auf Eis. Man wäscht das abgesaugte rohe Nitroderivat mit Wasser und nimmt es in 100 ecm Methylenchlorid auf, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt im Vakuum ein, gibt etwa 50 ecm Methanol zu, engt erneut im Vakuum ein, um das Methylenchlorid zu entfernen, kühlt auf Eis und saugt ab. Nach dem Trocknen erhält man 3,35 g (60%) des gesuchten Nitroderivats vom F. = 157° C und [α]
—104° (c = 0,5 % in Chloroform), das in Wasser unlöslich, in Methanol wenig löslich und. in Äther, Aceton und Chloroform löslich ist.

Analyse: C₂₅H₃₇O₆N = 447,55.

Berechnet C 67,1 %, H 8,3 %, N 3,1 %;

gefunden C 66,9%, H 8,3%, N 3,2%.

b) Herstellung des 5

3,17-dipropionats

4,2 g des nach a) erhaltenen 6-Nitroderivats werden in 170 ecm 90%iger Essigsäure gelöst. Unter kräftigem Rühren gibt man 16 g Zinkpulver zu und erhitzt ohne das Rühren zu unterbrechen 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Danach kühlt man auf gewöhnliche Temperatur, saugt vom Zink ab, das mit Essigsäure gewaschen wird, engt auf etwa ein Zehntel des Volumens ein, gibt 200 ecm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonat und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach weitgehendem Einengen gibt man Methanol zu, das man zur Entfernung des Methylenchlorids teilweise abdestilliert, kühlt auf Eis, saugt ab und trocknet. Man erhält so 2,7 g (70%) 5a-Androstan-3^,17/3-diol-6-on-dipropionat vom F. = 188° C und [a] ²S = -40° (c = 0,5 % in Chloroform), das in Wasser unlöslich, in Methanol wenig löslich und in Äther, Aceton und Chloroform löslich ist.

Analyse: C₂₅H₃₈O₆ = 418,55.

Berechnet C 71,7%, H 9,15%, O 19,1%; _go

gefunden C 71,9%, H 9,0<>/₀, O 19,4%.

c) Herstellung des 6-Methylen-5a-androstan-3/?,17/?-
diol-dipropionats

2,7 g der nach b) erhaltenen 6-Ketoverbindung werden nach der im Beispiel 1, a) beschriebenen Arbeitsweise mit einem Reaktionsgemisch behandelt, das man aus 11,5 g Triphenyhnethylphosphoniumbromid in 125 ecm Benzol und einer Lösung von 2,75 g PhenyUithium in Äther

= erhält. Nach der wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführten Extraktion und erneuten Veresterung des Extrakts mit Propionsäureanhydrid und Pyridin nimmt man das rohe Propionyiderivat in 250 ecm Petroläther auf, worin ein bei der Reaktion als Nebenprodukt entstandenes Harz nicht in Lösung geht. Der Extrakt wird an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man zunächst mit Petroläther und dann mit Methylenchlorid eluiert. Die Methylenchlorideluate liefern nach dem Eindampfen zur Trockne 2,7 g der gesuchten rohen 6-Methylenverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 38 bis 48° C) erhält man das reine Produkt vom F. = 128° C und [a] ²S = —29° (c = 0,5 % in Chloroform).

Analyse: C₂₆H₄₀O₄ = 416,58.

Berechnet C 75,0%, H 9,7%, O 15,4%;

gefunden C 74,9 «/„, H 9,7 °/₀, O 15,5%.

Dieses Produkt ist neu.

d) Herstellung des 6-Methyl-5a-androstan-3ß,17jS-diol-dipropionats

1 g des nach c) erhaltenen 6-Methylen-Sa-androstan-3/?,17/3-diol-dipropionats wird in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle, die wie im Beispiel 1, b) beschrieben hergestellt wurde, unter den ebenfalls dort angegebenen Bedingungen hydriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0,52 g o-Methyl-Sa-androstan-Sß,^- diol-dipropionat vom F. = 103° C. Zur Analyse kristallisiert man erneut aus Methanol um und erhält das Produkt in Form farbloser Prismen vom F. = 105° C und [a] ²S = —26° (c = 0,5% in Chloroform), die in Wasser unlöslich und in Aceton, Benzol und Chloroform stark löslich sind.

Analyse: C₂₆H₄₂O₄ = 418,6.

Berechnet C 74,6%, H 10,1 %, O 15,3%;

gefunden C 74,9%, H 9,9%, O 15,3%.

Diese Verbindung ist neu.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methylsteroidverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein natürliches oder synthetisches 6-Ketosteroid der Normal- oder Alloreihe ein Triphenylmethylphosphoniumsalz in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Alkyl- oder Arylh'thiumverbindung einwirken läßt, die gebildete Methylenverbindung nach dem Ansäuern durch Extraktion mit Lösungsmitteln isoliert, durch Kristallisation oder Chromatographie reinigt und der katalytischen Hydrierung unterwirft und die erhaltene 6-Methylsteroidverbindung durch Kristallisation oder Chromatographie reinigt und gegebenenfalls die stereoisomeren Formen voneinander trennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triphenylmethylphosphomumsalz das Bromid und als Arylhthiumverbindung PhenyUithium verwendet.

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