DE1793461A1 - 21-(Cyclobutyl-carbonsaeure)-ester von Steroidderivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
21-(Cyclobutyl-carbonsaeure)-ester von Steroidderivaten und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
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Description
FARBWERKE HOECHST AG.
Anlage I
Frankfurt (M)-Hoechst
ΥΛ. September !»r.lhj.'fe
zur Patentanmeldung Fw
2t f '.'yelobuty 1 cnrbo'i^aiire.i- -es tor ν-on °, torolild'pri vaton
und Ver! ätireu v;u Uirer hr-1 -Λ ο Uu»ι<;
.GefiiM-.-stand der F.vi i nduny; sine! SteroJd 21 Ester der
al lgemtiinea Formel ί
tr' Λ-
iU --'r-r T. 1 O h»r S viii^S·.· ■-·. 'if fa» (.1.-V- -Η.»::" ! !
i 4ί ,
■AD OfHGiNAL
, ; I K ^ 7
- 2 Yv/ 5863
Y Wasserstoff oder ein Fluoratom, Z ein Wasserstoff— oder Fluornfom oder eine Methyl
gruppe
It. Wasserstoff, .*.-· oder (i ständiges Methyl, Fluor
oder eine, gegebenenfalls durch fin oder zwei Fluor
atome substituierte Methylengruppe bedeuten,
wobei in I, Ih(J,/- oder 9,CLl) Stel Lung zusätzlich
Doppelbindungen oder Oxidogruppen vorhanden sein
können,
™ il2 Wasserstoff oder die Hydroxygrupppe bedeuten und Ro enLftllt oder einen gegebenenfalls verzweigt en gesiit t igten odur ungesättigten Vl ky lenrest mit L bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Cyclobuty I rest durch Methyl, Chlor oder FLuora ton«.· substituiert sein kann.
™ il2 Wasserstoff oder die Hydroxygrupppe bedeuten und Ro enLftllt oder einen gegebenenfalls verzweigt en gesiit t igten odur ungesättigten Vl ky lenrest mit L bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Cyclobuty I rest durch Methyl, Chlor oder FLuora ton«.· substituiert sein kann.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eier Verbindungen der allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Corticosteroide der allgemeinen Formel TI
X- ld ( 11 )
in dor X, Y, 2, R. und Ri} die iA>. ί angegebene Be
•knitting haben, mit ei.»em Cy c J ubu Iancarbonsäure
-.■ η lurid der al Lie.nt-j iUmi far-'1! if I
'i -«, iHi , Jh.·
ι D i»» ? ν /1 ε β 7
Fw 5863
in der Il„ die oben angegebene Bedeutung hat und
der Cyclobutanrest durch Methyl, Fluor - oder
Chloratome substituiert sein kann, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in den Steroidrest
ein oder mehrere Fluoratone oder eine Doppel bindung in 1,2 und'oder 6,7 Stellung einführt
und'oder eine 11-Ketogruppe reduziert.
Die als Ausgangssubstanzen benötigten Corticosteroide
sind bekannt. Als solche kommen beispielsweise in Betracht:
Cortison, Hydrocortison, Reichsteins Sub
stanz S, Prednison, Prednisolon, 6^-Mothyl-prednisolon.
IG*,- oder 16ß--Methy !prednisolon, 9t/.-Fluor oder SU."
Chlorprednisolon, 16-Methylenprednisolon, 6.x, 9*- Difluorprednisolon,
§ArMethyl-.9^ fluor- prednisolon,
6 .,v Fluor-prednisolon j 9-Ä-Fluor-16^- methyl prednisolon,
9(Ar Fluor-prednisolon, 9, -Fluor-16-inethyl-prednisolon,
G-U Fluor- 16,-~methyl-prednisolon, 6<V Fluopißß methylprednisolon,
6/ Fluor 16 methylen-prednisolon. 6,, 9
Difluor- 16v-methyl- prednisolon, 6·»., 9x.-Dif luor 16ß
methyl-prednisolon, 6^,9..: Difluor-16-methylenprednisolon
9i.-Fluor-6.·» , 16.^-dimethylprednisolon, 9...., 16...- Difluor
prednisolon. 6-f, Q,/,, 16^^ Trif luor prednisolon, 17,c,21-Dihydroxy-/\4(5)
· 9(11)-pregnadien- dion (3,20) . 17,.-,,21-Dihydroxy-9ß-llß--oxido-/v
.pregnen-dion (3,2O) , 17.^,21. Di.hydroxy-Sbtf.llß-<Jich-lor--A1'4-preguadien dion (3.20) ,
17fy-, 21- Dihydroxy /\4(5) -6(7). pregnadien dion (»,20)-.
Desoxycorticosteron, Corticosteron, 16.*~Methyl
corticosteron, 9U^-Fluor- IG./^ methyl corticosteron,
β;*,,9o-, Difluor-16^methyl- corticosteron, 6;-, Fluor- 16„~.
methylcotticosteron.
Als Sä-xireoklGVide kommen beispielsweise zur i'.,!nvendtiiiR
die Säurcichloride der 2' ,2* ,Sf ,3'-Tc traf luor cyclo
ii 1 f-carböTiKätiret
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4 - Pw 5863
2! ,2', 3' ,3'-Tetrafluor cyclobutyl- 1'- acrylsäure
2'-Chlor 2',3',3'~trifluor cyclobutyl 1'- acrylsäure
2' ,2' ,3' ,3'-Tetrafluor-cyclobutyl-1'· essigsäure
2' ,2' ,3' ,3'-Tetrafluor--1 '--methyl- ■cyclobutyl-1'-carbonsäure
2' ,2' ,3' ,3' Tetrafluor- I1-chlor cyclobutyl 1' -carbonsäure?
2',3',3'-Trifluor-2' chlor cyclobutyl-1'-carbonsäure.
2',2'. Dichlor-3',3' difluor cyclobutyl 1' acrylsäure.
Die Herstellung der Säurechloride erfolgt nach an sich
bekannten Methoden, z.B. durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile zu den Säuren und Überführung in
das Säurechlorid in üblicher Weise« Sie ist auch be schrieben in Houben-Weyl, Methoden der Organischen
*"hemie 4. Auflage, Band 5/3, "Halogenverbindungen
Fluor und Chlor", 1962, S. 250 65 und in der deutschen Patentschrift 1 235 307.
Zur Durchführung des Verfahrens wird der entsprechende Steroidalkohol in einem indifferenten Lösungsmittel,
vorzugsweise Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther gelöst unter Zusatz von organischen
Basen wie z.B. Pyridin, Chinolin, Triäthylamin oder Dimethylamin. Man kann letztere auch als Lösungsmittel
allein verwenden, z.B. Pyridin. Die Umsetzung mit dem entsprechenden Säurechlorid wird bei Temperaturen
zwischen -40 und der Siedetemperatur des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittel gemisches vorgenommen, vorzugsweise
zwischen 0 und Raumtemperatur. Die Reaktionszeit be trägt 30 Minuten bis 24 Std.,vorzugsweise 12 Std.. Man
verwendet äquimolare Mengen Säurechlorid oder auch einen bis zu 20fachen Überschuß, vorzugsweise werden 1,2γ2·
Moläquivalente Säurechlorid verwendet. Zur Aufarbeitung gießt man dae Renkt ionsgeraiscli auf Wasser, das gegebenen
falls mit Natriumbicarbonat versetzt wird, wobei die Re
aktionsprodukte, oft erst nach längerem Stehen, aus fallen. Ölig verbliebene Reaktionsprodukte gewinnt man
duTr#Fi-:Ä«K«chiltt('] π mil geeigneten Extraktionsmitteln.
>,^-: ■ 1098 27/1687
BAD OfIlGfNAL
179346T
Pw 5363
Die Reaktionsprodukte können, falls erforderlich,
durch Verreiben mit entsprechenden Lösungsmitteln, Umkristallisieren oder durch Chromatographie gereinigt
werden.
Im Anschluß an das erfindungsgemäße Verfahren
können in der Steroidcheraie üblichen Weise Fluor
atome an den bezeichneton Stellen für Y, Z oder IU in den Steroidrest oder in Doppelbindungen in
1,2 und 6,7 Stellung eingeführt werden. Eine 11-Ketogruppe
kann in üblicher Weise reduziert werden.
Γ,
0 9 0 2 7/1687
Fw 5863
Die Vertihrensprodukte besitzen wertvolle pharraakologische
Eigenschaften. Sie zeichnen sich ins
besondere durch eine überraschend höh© entzündungs
hemmende Wirkung, besonders bei lokaler Applikation aus und sind bekannten Verbindungen, wie z.B. dem
21 Desoxy -6- methyl 9 fluor -prednisolon tJtoerlegeir.
Die Verfahrensprodukte sind um ein Vielfaches wirksamer als die ihnen jeweils entsprechenden,
meist auch unverestert schon antiinf lamina torisch
wirksamen, als Ausgangsstoffe dienenden Steroid 21
alkohole. ,
Zur pharmakologischen Untersuchung der Verfahreasprodukte
auf ihre lokale entzündungshemmende Wtrfeiiag
wurde der Granuloma Pouch-Test verwendet!
Weibliche Spague Daw Ley Ratten mit einem. Äafangsgewicht
zwisenen 150 und 200 g werden in d&r Mitte der
Rückenhaut 25 ml Luft injLziert und in ##siiQ Lttltsack
0,5 mil % Crofcmöl eingebracht. 48 Itaaden gfftter
wird die Luft abgezogen und /'Λ Stunden spjttei* die entstandene
Adhäsion gelöst.
Zur Prüfung dor lokalen Wirksamkeit werden die Substanzen, in 0,2 ml ilesamöl gelöst, täglich direkt in
die IüjUttasche injiziert. Die Tiere werden aaa 8. Tage
nach Bildung der Haut tasche getötet und d&s Volumen
dos Exsudat«^, das Mich in tier Tasche angeeAaracl fi S»t,
gemessen. Die Men/jo dor Exsudat ο der Prü^graj^pe wtrd\
y) mit dlosor Wirkung
109827/1687
Fw 5863
gesammelt und mit der Menge aus der unbehandelten
Kontrollgruppe verglichen. Die Hemmung der Exsudatbildung
ist in % angegeben. An 2 Verfahrensprodukten wird die überlegene antiinflammatorische Wirkung
beispielsvreise demonstriert:
| Tierzahl pro Gruppe |
Exsudatmenge in ml bei einer Dosierung von |
% Hemmung der Exsudat menge bei einer Dosierung von |
|
| 0,5 2,0 10 j pro Tier |
0,5 2,0 10 f pro Tier |
||
| Kontrolle | 40 | 7,6 | |
| I | 40 | 2,6 1,1 0,4 | 66 86 95 |
| II | 40 | 3,1 1,6 0,4 | 59 79 95 |
In der Tabelle bedeuten:
6/,,9^-DIfluor-iCUr-methyl-prednisolon-21- (ß- (2* ,2' ,3* ,3'-tetrafluor-cyclobutyl
l'")-acrylsaure)-estor
6p(, 9^-Di fluor-16^· raethyl-prednisolon- 21- (2' ,2' ,3' ,3'-tetrafluorcyclo-butyl
1'-carbonsäure)-ester
Aufgrund ihrer guten antiinflammatorischen Wirkung können
die Verfahrenaprodukte vorteilhaft in der Veterinär und Humantherapie zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen
verschiedenster Genese in Form von Suspensionen, Salben, Cremes, Sprays usw. Verwendung finden, sowie z.D. bei
topischer Anwendung in Form von Kristallsuspensionen z.I3*
bei inträartikulärer Injektion - appliziert werden.
ORIGINAL
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'7
Fw 5863
Die Schmelzpunkte sind im
korrigiert, .gemessen mit dom Schmelzpunktapparat nach
Dr. Tottoli.
6 ϊ,9/. Difluor· lGU-methyl-prednisolon 21- (2' ,2' ,3' ,3'-totrafluor-cyclobutyl-1'-carbonsäure)-ester
200 g Q,, 9, Difluor 16 . methyl prednisolon werden in 2 ml trockenem Pyridin gelöst und bei 0 tropfenweise
mit einer Lösung von 116 mg 2',2',3',31-Tetrafluor
cyclobutyl 1'-carbonsäurechlorid in 2 ml abs. Tetra hydrofuran versetzt. Anschließend wird 2 Stdn, bei
Zimmertemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man in wässrige, eiskalte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert
mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Salzwasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur
Trockne. Der Rückstand wird in gleichen Teilen Benzol und Chloroform wieder aufgenommen und über saurem
Aluminiutnoxyd der Aktivitätsstufe III (Woelm) filtriert.
Nach Eluieren mit Benzol und anschließend mit Methylen Chlorid wird der Rückstand der Methylenfraktionen mit
wenig Diäthyläther verrieben, mit Petroläther versetzt, auf -200C abgekühlt und abfiltriert. Man erhält 120 mg
Kristalle. Schmp. 173 176°C Zers. IR: 3510, 3470, 1715 1725, 1660, 1620, 1180- 1200 cm X.
,9ot- Difluor 16(y- methyl- prednisolon 21- (ß- (2* ,2' ,3' ,3'
tetrafluor cyclobutyl 1')-acrylsäure) ester
200 mg 6^, 9^- Difluor-16^- methyl- prednisolon werden in 2 ml
- IAD ORIGINAL /8
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Fw 5863
trockenem Pyridin gelost und bei 0 tropfenweise
mit einer Lösung von 135 mg 21,2',3',S'-Tetrafluorcyclobutyll'-acrylsäurechlorid
in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend wird 2 Std.
bei Raumtemperatur stehen.gelassen und weiter fortgefahren
wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält (aus Äther/Petroläther) 60 mg Kristalle.
Schmelzpunkt: 132°C Zers.
IR: 3460-3500, 1715 1730, 1660, 1620, 1190-1200, 1170 cm"1.
IR: 3460-3500, 1715 1730, 1660, 1620, 1190-1200, 1170 cm"1.
c-Methyl- S^- fluor- prednisolon 21 (β- (2' ,2' ,3' ,3'
tetrafluorcyclobutyl-1')~ acrylsäure)~ester
In gleicher Weise wie unter Beispiel 2 beschrieben werden 500 mg 16χ Methyl 9·<,-fluor-prednisolon um
gesetzt und aufgearbeitet. f*Ian erhält 375 mg amorphen
Ester.
IB: 3500, 1715, 1660, 1620, 1200 cm"1.
6χ-Methyl -prednisolon-21 ((I (2' ,2' ,3' ,3' tetrafluorcyclobutyl
1')-acrylsäure)- ester
500 mg 6jo- Methyl prednisolon werden In 5 ml trockenem
Pyridin gelöst und tropfenweise bet O0C mit einer
Mischung von 600 mg 2',2f,3',3r - Tetrafluor-cyclobutyl
1'-acrylsäurechlorid und 2 ml abs. Tetrahydrofuran ver
setzt und anschließend 12 Std. bei Raumtemperatur belassen*
Wtti in Beispiel 1 boschrieben, wird auf gearbeitet
und chi'omatographiert. Die mit Methylen
Chlorid erhaltenen ChromatographiefraktIonon werden
BADOWQfNAL 109827/1687
17S3461
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mit wenig Tierkohle behandelt, filtriert, eingedampft
und mit Äther Petroläther in der Kälte kristallisiert. Man erhält 260 mg Kristalle.
Schmp. 245- 25O°C Zers.
IR: 3430, 3250, 1715-1735, 1645-1655, 1590, 1205
1120 cm"1.
βιΛ-Fluor-prednisolon-21- (ß- (21 ,2r,3r ,3'- tetraf luorcyclobutyl-1')-aerylsäure)-ester
500 mg 6d(j Fluor -prednisolon werden in 5 ml trockenem
Pyridin gelöst und mit 0,6 g 21,2',3',3'-Tetrafluor
cyclobutyl-1' acrylsäurechlorid in 2 ml abs. Tetra hydrofuran versetzt und anschließend 1/2 Std. bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aufgearbeitet und chromatographiert,
mit Kohle behandelt und das erhaltene Rohprodukt mit Äther/Petroläther kristallisiert. Man erhält 300 mg
Kristalle.
Schmp. 205 212°C Zers.
IR: 3420-3480, 1715-1730, 1600-1610, 1620, 1205, 1120 cm
IR: 3420-3480, 1715-1730, 1600-1610, 1620, 1205, 1120 cm
ψ: Cl-1- — — ΠΛΕ OiO^
18o<$-Methyl~9ot f luor-prednlBolon~21- (2' ,2' ,3' ,3'-tetra
fluorcyclobutyl !'-carbonsäure) ester
5(X) mg IGqCj-Methyl 9^..fluor- prednisolon werden ta. 5 »1
Pyridiu gelöst und mit 0.7 g 2' ,2» ,3' ,3'~Tetr&f:kuQje^eyclo
butyl-1•-carbonsäurechlorid in 2 ml Tetrahydrofuran ver-
/10 109827/168?
- KT- Fw 5863
setzt und 1 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Wie in Beispiel 1 wird aufgearbeitet, chromatographiert,
mit Kohle behandelt, durch Verreiben mit Äther Petrol äther kristallisiert. Man erhält 430 mg Kristalle
(Schmp* 196 197° Zers.) und aus der Mutterlauge noch.
nr= al s 50 mg vom Schmp. 175 180°C Ze rs.
IR: 3500, 3480, 1720-1730, 1660, 1620-1600, 1205 1190,
1120 cm"1.
prednisolon 21- (21 ,2' ,3' ,3' -tetrafluorcyclobutyl-!'-carbonsäure)-ester
500 mg 6j£-Methyl- prednisolon werden in 5 "ml Pyridin gelöst und mit 300 rag 2',2',3',3' Tetrafluor cyclobutyll'-carbonsäurechlorid
versetzt und 1 Std. bei Raum temperatur belassen. Wie in Beispiel 1 beschrieben und
aufgearbeitet, chromatographiert mit Kohle behandelt und mit Äther /Petroläther kristallisiert. Man erhält
240 mg Kristalle. -Schmp. 177°C Zers. IR: 3420, 1720-1735, 1645x1655, 1595, 1190-1205, 1125 cm
&Fluor«prednisolon-21- (2*,2',3',3f~tetrafluorcyclo
butyl-1-*-'carbonsäure')· ester
500 mg §£-Fluor-prednisolon werden in 5 ml Pyridin ge
löst und eit 310 ag 2',2',3',a'-Tetrafluor-cyclobutyl lf
carbonsättrechlorid vereetzt und 1 Std. bei Raumtemperatur
stehen f«lise«n. Wi« in Beispiel 1 beschrieben,wird auf
gearbeitet, Chromatographίβrt, nit Kohle bebandelt und
alt Xther/P»troläther kristallisiert. Man erhält 300 rag
Kristall·. Schep. 172°C. m
109827/1687 /u
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IR: 3480, 1720 1750, 1660, 1630, 1205, 1125 cm"1..
Beispiel 9
Prednisolon-21 (21,2',3'.3' let rail nor cyclobutyl 1' carbon
säure) ester
200 mg Prednisolon werden in 2 ml Pyridin gelöst und
mit 120 mg 2 ' , 2 ' , 3 ' , 3 ' Tetraf luor cyclobutyl 1'-carbon
säurechlorid in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt, 2 Std.
bei Raumtemperatur belassen und wie in Beispiel 1 be schrieben, aufgearbeitet, chromatographiert und mit
Äther kristallisiert. Man erhält 120 mg Kristalle. IR: 3490, 1720 1750, 1600 1615, 1190 1210, 1135 cm X.
Prednisolon 21 -(ß (2',2',3',3'·tetrafluor cyclobutyl ]')
acrylsaure)-ester
200 mg Prednisolon werden in 2 ml Pyridin gelöst und
mit 150 mg 2' , 2 · , 3 ' .3'-Tetraf luor cyclobutyl- 1'-acryl
säurechlorid in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt 2 Std.
bei Raumtemperatur stehen gelassen und wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert. Man
erhält 190 mg amorphen Ester.
IR: 3500, 1715-1730, 1620, 12OO, 1130 cm"1.
BAD 109827/1687
Claims (2)
1) 21 (Cyelobutylcarbonsäure) ester von Steroid
üerLvaten der allgemeinen FormeL I
CH
C--R0 CFL· —
■3' 2' 3 1S11S
-CH0
in der X I oder 2 Wasserstoffatome oder die
Gruppierungen
II ,
OH ,
Cl
H ,
H ,
H,
Y Wasserstoff oder ein Fluoratom,
Z ein Wasserstoff oder Fluoratom oder eine Methyl Kruppe
FL Wasserstoff, ·*, oder R ständiges Methyl, Fluor
oder eine, gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome
substituierte Methylengruppe bedeuten, woboi in 1,2 6,7« oder 9,(ti) Stellung zusätzlich
Doppelbindungen oder Oxidogruppen vorhanden sein
können,·
^2 Waseerstoff oder tue Hydroxygruppe bedeuten
und R,j entfällt oder einen gegebenenfalls vorzweigten
gesättigten oder -ungesättigte» Alkylenrest mit 1 bis
»AD
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5 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Cyclobutylrest
durch Methyl, Chlor oder Fluoratome substituiert sein kann.
2) Verfahren zur Herstellung von 21 Cyclobutylcarbon
säure-estern von Steroidderivaten der allgemeinen Formel I
(I)
in der X 1 oder 2 Wasserstoffatome oder die
Gruppierungen
H OH,
Y Wasserstoff oder ein Fluoratom, Z ein Wasserstoff- oder Fluoratoin oder eine Methyl
gruppe,
R. Wasserstoff, ^- oder k» ständiges Methyl, Fluor
oder eine, gegebenenfalls durch ein oder zwei Flu,oratorae
substituierte Methylengruppe bedeuten, wobei in 1,2 6.7- oder 9, (11) Stellung
Doppalbindungen oder Oxidogruppon vorhanden
können,
H Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeuten
H Wasserstoff oder die Hydroxygruppe bedeuten
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und Κ« entfällt oder einen gegebenenfalls verzweigten
gesättigten oder ungesättigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Cyclobutyl
rest durch Methyl, Chlor oder Fluoratome substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet,
daß man Corticosteroide der allgemeinen Formel II
CH OH
(ID
in der X, Y, Z, R- und R„ die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem Cyclobutancarbonsäurechlorid der allgemeinen Formul III
(HD
in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und
der Cyclobutanrest durch Methyl, Fluor- oder Chloratome substituiert sein kann, umsetzt und
gegebenenfalls anschließend in den Steroidrest
ein oder mehrere Fluoratome oder eine Doppelbindung
in 1,2 und/oder 0,7-Stellung einführt und/oder
eine 11-Ketogruppe reduziert.
109827/1687
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- 1969-09-22 BE BE739177D patent/BE739177A/xx unknown
Also Published As
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