DE2150268A1

DE2150268A1 - Neue pregnansaeure-derivate

Info

Publication number: DE2150268A1
Application number: DE19712150268
Authority: DE
Inventors: Henry Dr Laurent; Rudolf Dr Wiechert; Klaus Dr Prezewowsky; Helmut Dr Hofmeister; Erich Dr Gerhards; Klaus Dr Mengel; Dr Kolb Karl Heinz
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1971-10-04
Publication date: 1973-04-12
Also published as: ZA721202B; DE2150268C3; SU686623A3; AU4732872A; DE2150268B2

Description

Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin -A-B- die Gruppierungen -C112-CH2-, -CH=CH- oder -CCl=CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkaliinetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen.
Unter Alkylgruppe R2 soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 16 Kohlenstoffatome besitzt; diese Gruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein und cycloaliphatischen oder gegebenenfalls einen Phenylsubstituenten besitzten. Insbesondere soll unter de Alkylgruppe R2 eine Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Reste seien beispielsweise genannt: der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl--j tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, tert-.-Amyl-, Cyclopentyl-, -Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, . Cyclopropylmethyl-, Heptyl-, Cyclohexylmethyl-, Benzyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-und der Hexadecylrest, Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, Y, Z, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe α- oder ß-ständig scin kann, in einem inerten Lösungsmittel mit; Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in solchen inerten LÖsungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen mit Mangan(IV)-oxid verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther wie Diäthyläther, Di-isopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycolldimethyläther oder Amisol, Ketone wie Acetrn, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Für das erfindangsgemäße Verfahren verwendet man vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxid, die dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist. Beispielsweise genannt sei das Mangan(IV)-oxid "gefällt, aktiv, zur Synthese" der Firma Merck A.G.
Die Durchfübrung der Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OOC und 150°C.
So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu oxyderen .
Bei den Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II ist die Konfiguration der 20-Hydroxygruppe für die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Bedeutung. Deshalb kann-man die 2O-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II, die 20ß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II und auch die Gemische derselben in gleicher Weise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I umwandeln.
Es ist überraschend, daß man bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II die 20-Hydroxygruppen mit Mangan(IV)-oxid zur 20-Ketogruppe oxydieren kann und daß man bei der Oxydation der 11ß,20-Dihydroxysteroide der allgemeinen Formel II selektiv nur die 20-Hydroxygruppe oxydiert.
Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an ach bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie KaliuinIdrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an Ach bekannten Arbeitsmethoden.
So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan umsetzen und erhält die entsprechenden Methylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Spuren mittels Alkalihalogeniden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen herstellen: Die Sauren llß-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure, 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure, 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen -21-säure, 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α-Fluor-9α-cchlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure und 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure sowie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, IIeptyl-, Benzyl- und Oktylester dieser Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die oft-sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen 21-Hydroxystereide oder 21-Acyloxysteroide.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird wie folgt bestimmt: Auf den Rücken freiwilliger Versuchspersonen -wird das Stratum corneum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestripten Bereichs wird auf 4 cm² große, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1% bbzw. 0,01% der zu testenden Substanz oder 0,1% der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage enthalt . 2, 4 und 8 Stunden nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstriktion ermittelt. Bei diesem Test werden als Vergleichssubstanzen das 6α-Fluor-11ßhydroyxy-21-trimethylacetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und das 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion benutzt. Diese Substanzen gehören bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die gegenwärtig handelsüblich sind.
In diesem Test sind 0,1% 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester fast ebensogut wirksam wie 0,1% der Vergleichssubstanzen. 0,1% und 0,01% des 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21 säure-butylesters sind signifikant wirksamer als 0,1% der Vergleichssubstanzen.
Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit des 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylesters und -butylesters nach der Me-thode von Tonelli am Rattenohr testet.
Darüberhinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel IV überraschenderweise Eigenschaften, die nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals beobachtet wurden.
Es amide nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zeigen: SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche engen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzeat und 71% Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanz,foreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Nischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvulumina wird in üblicher Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet.
Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls dass bekannte 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3'20-dion. Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht eine ca. iF0%ige Ödem-Hemmwirkung.
Führt man diese Versuche beispielsweise mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanz ist also systemisch nicht antiinflammatorisch wirksam.
Zur Bestimmung des thynolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g unter Athernarkose adrenalektomiert.
6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzeat und 71% Rhizinusöl - subcutan injiziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.
Als Vergleichssubstanz dient wiederum das 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%ige Thymolyse bewirkt.
Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wir3mngP Wegen des fehlenden thymolytischen Effekts kann diese Verbinclung folglich auch keine Glycogenwirkung oder mineralkorticoide Wirksamkeit besitzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.
Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb dieso ese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen bei Personen,wie beispielsweise Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikejrn topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mi t konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.
Die neuen Verbindungen eignen sich in KombinatIon mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Haut erkrankungen.
Die erstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie z.B.: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt.
In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.
Die topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Substanzen können nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern sie eignen sich in Kombination mit den üblichen Trägernitteln und Duftstoffen auch zur Herstellung kosmetischer Präparate.
Die #4-Steroide, 9α-Deshalogensteroide und 2-Deschlorsteroide der allgemeinen Formel 1 sind auch wertvolle Zwischenprodukte.
Mittels der an ach bekannten Arbeitsmethoden kann man die A4-Steroide zu den entsprechenden #1,4-Steroiden dehydrierenz die 2-Deschlorverbindungen können in die entsprechenden 2-Chlorverbindungen umgewandelt werden und man kann aus den 9-Deshalogensteroiden in an ach bekannter Weise die 9a-Halogensteroide herstellen.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäßc Verfahren sind nicht bekannt, sie lassen sic-h aber in einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema wobei -A-B-, X, Y, Z und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel II besitzen und R'2 einen Alkylrest darstellt, leicht herstellen. Diese Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Man löst die Verbindung III in dem Alkohol R'20H, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat-und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Anmoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20aF- und 20ßF-Hydroxysteroide besteht.
Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Musgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.
Die Ester der allgemeinen Formel II-' können mit methanolischer Natronlauge zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 a) Eine Lösung von 11,3 g Ga-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16amethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml absoluten Methanol versetzt man mit 3,0 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml absoluten Methanol. Die Lösung wird 110 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klarfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird an 1,3 kg Kieselgel chromatographiert. Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,40 g 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1.4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 191-192°C.
[α]D25 = 0° (Chloroform). UV:#243 = 15700 (Methanol). Mit 8-10% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,9 g 6α-Fluor-11ß.20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 128-1300C. [α]D25 = +220 (Chloroform). W: E242 = 15200. (Methanol-) b) 2,1 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird vom Mangan(1V)-oxid abSiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 450 mg Ga-Pluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 182-1840C. [15= +144°C (Chloroform). W:£242 - 17000 (Methanol) c) Die Lösung von 250 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 3 5 ml Metllylenchlorid versetzt jnan mit 2,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Das Mangan(IV)-oxid wird durch Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 145 mg 6α-Fluor-11ßhydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 1880C. [α]D25= +1470 (Chloroform). UV:#241 = 16900 (Methanol).
d) 4>5 g 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden unter Zugabe von 50 g aktivem Mangan(IV)-oxid in 50 ml Isopropanol gelöst. Man rührt 25 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Mangan(IV)-oxid ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,7 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 189-191°C. [α]D25 = +145° (Chloroform). UV:#241 = 17000 (Methanol).
Beispiel 2 Eine Lösung von 5,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-5,20-dion in 250 ml absoluten Methanol versetzt man mit 5,0 g Kupfer(II)-acetat in 750 nil absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan-(IV)-oxid versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand an 250 g Kieselgel chromatographiert. . Mit 6-8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,47 g-6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Scchmelzpunkt 190-191°C. [α]D25= +145°C (Chloroform). UV:#242 = 16600 (Methanol).
B e i s p i e l 3 Die Lösung von 950 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 10 ml Methanol wird mit 2 ml 2n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehen gelassen. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase bringt man mit ln-HCl auf pH 3-4 und extrahiert nochmals mit Methylenchlorid.
Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum.bei 2000 eingeengt. Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei 300 zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 238 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure vom Schmelzpunkt 2282300C (unter Zersetzung). [25 +1950 (Pyridin). UV:#242 = 16400 (Methanol).
Beispiel 4 a) 6,0 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien 3,20-dion werden in 180 ml n-Butanol 8 Tage mit 1,6 g Kuprer(II)-acetat stehen gelassen. Die Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel la durchgeführt. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel chromatographiert. Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 960 mg 6α-Fluor-11ß, 20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 144-145°C. [α]D25 = +3,4° (Chloroform).
UV:#241 = 15700 (Methanol). Mit 11-13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 1,9 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester. Mit 1)-15 erhält man, nach dem Urnkristallisieren aus Aceton-Hexan1 1,71 g 6a-Fluor-11ß,2013,dihydroxy-3-oxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 176-177°C.
[α]D25 = +12° (Chloroform). UV:#242 = 15800.
D - +120 (Chloroform). UV:%4 = 15800.
b) 3,0 g eines Gemisches aus Ga-Fluor-llß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester werden unter den im -Beispiel 1b angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125 g Kieselgel chromatographiert. Mit 8-10% Aceton-Hexanlerhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,02 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3020-diOxo-16a-methyl-1ß4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 187-188°C. [a]25= +1410 (Chloroform). UV:E242 = 17100 (Methanol).
Beispiel 5 a) Ein Gemisch aus 8,2 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 200- ml sekundäres Butanol und 4,1 g Kupfer(II)-acetat wird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und,' wie im Beispiel-la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 400- g Kieselgel chromatographiert. Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,00 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3 oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 189°C. [α]D25 = +48° (Dioxan). UV:#238 = 15000 (Methanol).
Mit 8-10% Methylenchlorid-Aceton erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,1 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-)-oxoF16a-methyS 4-pregnadien-21-saure-sek.-butylester vom Schmelzpunkt 215-216°C. [α]D25 = +39° (Dioxan). UV:#238 = 14800 (Methanol).
b) 4,25 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester und 6a-Fluor-9a-chlor-llß,20ßP-dihydroxy-3-oxo-16-methyl-1,4-r pregnadien-21-säure-sek.-butylester werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 6-stündigem Rühren wird vom Mangan-(IV)-oxid abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 2,14 g 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester Schmelzpunkt 206-208°C. [α]D25 = +149° (Dioxan). UV:#237 = 16800 (Methanol).
Beispiel 6 a) 16,0 g 6α,9α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 8 g Kupfer(II)-acetat und 1000 ml Methanol werden, wie in Beispiel 5a beschrieben, zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 6-8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 1,1 g 6α,9α-Difluor-18ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 174°C. [cr)25 = +210 (Dioxan) UV:#238 = 16400 (Methanol). Mit 9-11% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan, 5,3 g 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 236°C. [α]D25= +17° (Dioxan).
UV:#236 = 16900 (Methanol).
b) 12,1 g eines Gemisches aus 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden mit 200 ml Aceton, 200 ml Methylenchlorid und 550 g alctivem Mangan(IV)-oxid versetzt-. Nach 3 stündigem Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus Aceton-Iiexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5,1 g 6α,9α-difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 207-208°C. [α]D25 = + 128° (Dioxan). UV:#236 = 17100 (Methanol).
B e i s p i e l 7 a) 16,0 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 8,0 g Kupfer(II)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 1,2 kg Kieselgel chromatographiert. Mit 8-9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 550 mg 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 230°-232°C.
[a]25= -1,40 (Chloroform). W:£250 = 14800 (Methanol). Mit 10-13 Aceton-Methylenchlorid eluiert -man 10.5 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester und 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester als zähes, farbloses 01.
Mit 13-14% Aceton-Me thylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,12 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 211-212°C.
[α]D25 = -13° (Chloroform). UV:#250 = 14800 (Methanol).
D (Chloroform). UV:0 = 14800 (Methanol).
b) 10,5 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6α-Fluor-2-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methyl-ester werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150 g aktivem Mangan(IV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert. Nach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,08 g 6a-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 208°C. [α]D25 = +108° (Dioxan). UV:#250 = 15300 (Methanol).
Beispiel 8 a) 5,0 g 6a-Fluor-11B,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 250 ml Isopropanol und 2,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und wie im Beispiel la beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel chromatographiert. Mit 7-9% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 309 mg 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 183-1840C.
[α]D25 = +8,5° (Cloroform). UV:#242 = 15400 (Methanol). Mit 10-12% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton, 459 mg 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 182-183°C. [α]D25= +19° (Chloroform). UV:#243 = 15500 (Methanol).
b) Ein Gemisch aus 6α-Fluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester wird unter den im Beispiel 1b angegebenen Bedingungen oxydiert.
Man erhält 6a-Fluor-llß-hydroxy-).2o-dioxo-l6«-methyl 4-pregna dien-21-säure-isopropylester.
Beispiel 9 a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, Jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel1 erhält man aus 6a-Fluor--llß,21-dShydroxy-16a methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6«-Fluor-llß,20aF-dShydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, unter den im Beispiel 1b angegebenen Bedingungen, in 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester überführt.
B e i s p i e l 10 a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, Jedoch mit tert.-Butanol als Lösungsmittel, erhält man aus 6a-Fluorllß,21-dillydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6a-Fluor-llß,20a-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester und 6α-Fluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo 16à-rnethyl-lJ4-pregnadien-2l-säure-tert.-butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel lb beschrieben, in 6a-Fluor-llß-hydroxy-D,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregrladien- 21-säure-tert.-butylester überführt.
B e i s p i e l 11 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, Jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel, erhalt man aus 6α,9α-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6a, 9a-Difluor-llß,20aF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester und 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel ib beschrieben, in 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säureäthylester überführt.
B e i s p i e l 12 a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6«.9a-DiSluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6α,9α-Difluor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 6α,9α-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien 21-säure-butylester überführt.
B e i s p i e l 13 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20αF dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6α-Fluor-9α-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gernisch wird, wie im Beispiel Ib beschrieben, in 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt.
B e i s p i e l 14 a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6α-Fluor-9-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6α-Fluor-9-chlor-11ß,20αF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und 6α-Fluor-9-chlor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-5 ä.ure butylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.
B e i 5 p i e 1 15 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmittel, erhält man aus llß,21-Dihydroxy-6a,16a-dimethyl-1,4-pregnadien-),20-dion ein Gemisch aus 11ß,20αF-Dihydroxy-3-oxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säurecyclohexyester und 11ß,20ßF-Dihydroxy-3-oxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie irn Beispiel lb beschrieben, in llß-Hydroxy-3,20-dioxo-6a,16-ditnethyl-1,4-pregnadien-21-zäure-cyclohexylester überführt.
B e i s p i e l 16 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-21-hydroxy-16α-methyl -1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-20aF-hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-saure-methylester und 6a-Fluor-9α,11ß-dichlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1b beschrieben, in 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester überführt.
B e i s p i e l 17 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-21-hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus 6asllß-Difluor-9a-chlor 20aF-hydroxy-3-oxo-36-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methyl ester und 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-16α-methyl 1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel lb beschrieben, in 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien 21-säure-methylester überführt.
3 e 5 p 1 e 1 18 a) Unter den im Beispiel la beschriebenen Reaktionsbedingungen, Jedoch mit Benzylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus 11ß,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion ein Gemisch aus 11ß,20αF-Dihydroxy-3-oxo-4-pregnen-21-säure-benzylester und 11ß,20ßF-Dihydroxy-3-oxo-4-pregnen-21-säure-benzylester.
b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel lb beschrieben, in llß-Hydroxy-D,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-benzylester überführt.
3 e 1 5 p i e 1 19 Zusammensetzung für eine Salbe: 0,01 % 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester 2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8 u (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazol) 6,00 % Hostaphat KW 340(R)(tert. Ester aus 0-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther) 0,10 % Sorbinsäure 10,00 % Neutralöl (Migloyol 812(R)) 3,50 % Stearylalkohol 1,50 % Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,39 entsalztes Wasser B e i s p i e l 20 Zusammensetzung für eine Salbe: 0,01 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien 21-säure-butylester 5,00 g Weißes Wachs DAB 6 5,00 g Wollfett, wasserfrei DAB 6 20,00g Vaseline, weiß DAB 6 25,00 g Amphocerin K "Dehydag" 14,97 g Paraffinöl, flüssig DAB 6 30,00 g Wasser, entsalzt 0,02 g Crematest Parfümöl Nr. 6L80 "Dragee" B e i s p i e 1 21 Zusammensetzung von Augentropfen (ölig): 100 mg 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester werden in 100 ml Rizinusöl gelöst.
Die Lösung wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol (oder eines anderen Bakteriostaticums) steril filtriert und aseptisch abgefüllt.
B e i 5 p i e 1 22 Zusammensetzung von Ohrentropfen: 100 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden in 1,2-Propylenglykol/Äthylalkohol (9:1) gelöst. Der auf 100 ml aufgefüllten Lösung-werden dann 200 mg Chloramphenicol zugefügt.
B e i s p i e 1 23 50 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure löst man in 3ml Methylenchlorid und versetzt mit 3 ml ätherischer Diazomethanlösung. Nach 10 Minuten setzt man tropfenweise Essigsäure hinzu, bis die Gelbfärbung verschwindet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton-iiexan umkristallisiert. Ausbeute: 38 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3.20-dioxo- 16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom schmelzpunkt 189-190°C.
B e i 5 p i e 1 24 500 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-23-säure werden in 100 ml absolutem Ather gelöst, mit 7 mi Butanoyl und 1,5 ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur saugt man vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert. Mit 9-11% Aceton-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 256 mg 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1 4-pregnadien 21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 185-187°C.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e e

1.) Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2, -CH=CH- oder -CC1=CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen.

2.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

3.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

4.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester.

5.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure.

6.) 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo- 16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.

7.) 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

8.) 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylester.

9.) 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester.

10.) 6a-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

11.) 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester.

12.) 6α-Fluor-9α,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

13.) 6α,11ß-Difluor-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.

14.) 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexyl ester.

15.) 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-benzylester.

16.) Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel I worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCl=CH-, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und r2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemel nen Formel II worin -A-B-, X, Y, Z, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe a-oder ß-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxid oxydiert, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert.

17.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCl=CH-, X ein Wasserstoffatom, ein IIalogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halo£re,n atom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe darstellen, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

18.) Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 17, enthaltend und 21 - 23 eine der in den Ansprüchen 2 bis 14 genannten Verbindungen.

19.) Pharmazeutische Präparate gemäß den Ansprüchen 17 und 18 zur topischen Behandlung von Entzündungen.

20.) 6α.9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester.

21.) 6α.9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

22.) 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.