DE1643055C3 - Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CardenolidenInfo
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Description
In dem Hauptpatent 16 43 014 und seinem Zusatzpatent 16 48 012 ist unter anderem ein Verfahren zur
Herstellung von Cardenoliden angegeben worden, nach dem man Triphenyl-(20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromide
mit Basen in einem gegen die Reaktionspartner inerter Lösungsmittel umsetzt. a5
In Weiterentwicklung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wurde nun gefunden, daß sich Dialkylphosphonoacetate von 20-Oxo-21-hydroxypregnanderivaten
unter basischen Bedingungen ebenfalls zu Cardenoliden cyclieren lassen. Der Vorteil des neuen Verfahrens
liegt darin, daß die Verfahrensprodukte nicht mit Triphenylphosphinoxid verunreinigt sind und
demzufolge nicht von vornherein chromatographisch zu reinigen sind.
Die Erfindung betrifft also eine Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent 16 43 014 und
seinem Zusatzpatent 16 48 012 zur Herstellung von Cardenoliden aus phosphorhaltigen Carbonsäureestern
von Steroid-a-ketolen durch Behandeln mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle
von Triphenyl-(20-oxo-pregnan-21-yl-oxycorbonylmethyl)-phosphoniumbromiden,
die am Steroidrest substituiert sein können, entsprechende (20-Oxopregnan
- 21 - yl - oxycarbonyl) - methanphosponsäuredialkylester als Ausgangsstoffe verwendet.
,. Als Pregnanderivate kommen vorzugsweise solche in Frage, die dieselben Substitucnten tragen wie die
in der Natur vorkommenden herzaktiven Steroide, oder solche, die Doppelbindungen, Acyloxygruppen
oder Ketogruppen enthalten.
Unter »Alkyl« ist vorzugsweise niederes Alkyl zu verstehen.
Als Basen für den erfmdungsgemäßen Butenolidringschluß kommen Alkalimetallcarbonate, -hydroxide,
-amide, -hydride und -alkoholate bevorzugt in Frage. Das soll jedoch nidit bedeuten, daß nicht auch
andere Basen, wenn auch mit schlechterem Ergebnis, eingesetzt werden können.
Als inerte Lösungsmittel können bei Anwendung starker Basen beispielsweise benutzt werden:
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamcthylphosphorsäuretriamid;
bei Anwendung schwächerer Basen, wie der Alkalimetallcarbonate, sind außer den oben aufgeführten
indifferenten Lösungsmitteln auch tert.-Butanol und Aceton besonders geeignet.
Die Ringschlußreaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 40 bis 1000C mit optimaler
Ausbeute. Bei Anwendung starker Basen ist ._·■■
angezeigt, die Reaktion unter Ausschluß von LuI1-sauersloff
vorzunehmen, da durch den Luftsauersioff Nebenreaktionen begünstigt werden.
Daß die Cardcnolidsynthese nach der Ilorncr-Methode so lange der Fachwelt entgangen ist, hat seinen
Cirund vermutlich darin, daß nicht zu erwarten war, daß sich solche sauerstoffhaltig^! Heterocyclen überhaupt
ausbilden wurden, weil bei der Horner-Reaklion in einem solchen Fall als Zwischenstufe ein
Bicyclus auftritt. Die Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden
Phosphor- und Sauerstoffatome eine ganz bestimmte Stellung zueinander einnehmen müssen, war aus sterischen
Gründen nicht ohne weiteres zu erwarten.
Die Synthese von Cardenoliden, von denen einige wegen ihrer guten Wirkung bei Herzkrankheiten sehr
wichtige Arzneimittel geworden sind, ist von großer Bedeutung. Es sind bereits einige Herstellungsverfahren
bekanntgeworden, die alle im Prinzip so verlaufen, daß man zunächst in die 20-Ketogruppe eines
Steroid-21-Alkohols durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Verknüpfung
einen Säurerest einführt und anschließend in den so erhaltenen Verbindungen den Ringschluß
zum Cardcnolid bewirkt. Diese Reaktionen haben jedoch technisch keine Anwendung gefunden,
weil die Ausbeuten gering sind.
Demgegenüber wurde nun gefunden, daß man weitaus bessere Ausbeuten an Cardenoliden erhält,
wenn man den Ringschluß vornimmt ausgehend von Pregnanderivaten, die den »Ring« in der 21-Stellung
vorgebildet haben. Die Herstellung der (20-Oxopregnan-21
-yl-oxycarbonyO-methanphosphonsäuredialkylester kann erfolgen durch Veresterung von 20-Oxo-21-hydroxy-pregnanderivaten
mit «-Halogenessigsäure und anschließenden Austausch des Halogenatoms gegen den Dialkylphosphonatrest.
Beispiele
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien
10 m-Mol des 20-Oxo-21-hydroxy-pregnanderivats
werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 ml (15 m-Mol) Pyridin versetzt. Dazu
tropft man im Verlauf lh 1,1 ml Bromacetylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelost, und rührt die Mischung
etwa 15 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht 3mal mit Wasser, trocknet
die Ätherphase, zieht Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten
betragen etwa 9O°/o. Entsprechend lassen sich andere Halogenessigsäureester herstellen.
2 m-Mol des so erhaltenen 20-Oxo-21-bromacetoxy-pregnanderivats
werden mit 5 ml Trialkylphosphit, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels
wie Dimethylformamid oder Äthanol bzw. Methanol, bei Raumtemperatur gerührt. Die
Umsetzung ist nach 2 bis 12 Tagen beendet, wovon man sich durch ein Dünnschichtchromatogramm
überzeugt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Diisopropyläther
umkristallisiert bzw. umgefällt.
Folgende Diäthylphosphonoacetate wurden mit Triäthylphosphit erhalten:
^l
(p
thanphosphonsäurediathylester, F. 90 bis 92° C.
thanphosphonsäurediathylester, F. 90 bis 92° C.
(17 - Hyd roxy - 3,2Ü-dioxo-4- pregnen-2 i -y 1-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthylester,
F. 177,5 bis 180,50C.
(14,17-Dihydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -yl-oxycarbonyl)-nKHhimphosphonsäurediälhylester,
F 173 bis 174" C.
(3,20-Dioxo-4-pregnen-21-yl-oxycarbonyl)-methannh.osphonsiiurediäthylesier,
F. 61 bis 64 C.
Folgendes Dimelhylphosphonacetat wurde mit Triniethylphosphit
erhallen:
(3,20-Dioxo-4-pregnen-21 -yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurcdimeihylestcr,
F. 78 bis T)'' C.
IO
B.
255 mg (3,20-Dioxo-5/)'-pregnan-21-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäurediäthylester
(F. 9(1 bis 92" C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat in 3 ml
absolutem ten.-Butanol 2 h unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, gießt in angesäuertes
Eiswasser ein, rührt aus und filtriert das Rohprodukt ab. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Essigester
erhält man 78°/« 3-Οχο-5Α, 14n-card-20(22)-enolid
vom Schmelzpunkt 232 bis 234 ' C.
B e i s ρ i e 1 2
260 mg (17-Hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-yioxycarbony!)-methanphosphonsäurediäthylester
(F. 177,5 bis 180,5° C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat
in 4 ml Aceton 8 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Aufarbeiten und chromatographischer Reinigung an 3"
Silicagel erhält man 45% 17-Hydroxy-3-oxo-14ncarda-4,20(22)-dienolid,
das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 266 bis 268' C schmilzt.
Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von tert.-Butanol abs. an Stelle von Aceton,
und erhitzt 2 h unter Rückfluß. Man erhält nach chromatographischer Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren
aus Essigester 51% 17-Hydroxy-3-oxo-14«-carda-4,20(22)-dienolid
vom Schmelzpunkt 267 bis 269° C.
B e i s ρ i e 1 4
Man verfährt mit 270 mg (14,17-Dihydroxy-3,20-dioxo
- 4 - pregnen - 21 - yl - oxy carbonyl) - metlianphosphonsäurediäthylester
(F. 173 bis 174° C) als Ausgangsmaterial gemäß Beispiel 1 und erhält nach Aufarbeiten,
chromatographischer Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester 54% 14,17-Dihydroxy-3
-0x0-14« - carda - 4,20(22) - dienolid vom Schmelzpunkt 251 bis 253° C.
Man verfährt wie in Beispiel 4, jedoch unter Verwendung
von Dimethylsufoxid an Stelle von tert.-Butanol
als Lösungsmittel und erhitzt 150 min auf 70 C unter Stickstoff und erhält nach Aufarbeiten,
chromatographisdier Reinigung an Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester 5311Zo 14,17-Dihydroxy-3-oxo-l
4»-carcla-4,20(22)-dienolid, das mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Dienolid identisch ist.
255 mg (3,20-Dioxo-4-pregnen-21-yl-oxycarbonyl)-meihanphosp!ionsäuredimelhylester
(F. 78 bis 79 C) werden mit 90 mg Kaliumcarbonat und 3 ml
tert.-Butanol 2 h unter Stickstoff auf JOO C erhitzt.
Man kühlt ab, gießt in angesäuertes Eiswasser, rührt aus und filtriert das Rohprodukt ab. Nach Trocknen
und Umkristallisieren aus Essigester erhält man 63"/Ό
3-Oxo-14n-carda-4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 234 bis 235,5 C.
Man verfährt mit 255 mg (3,20-Dioxo-4-pregnen-21-yl-oxyearbonyl)-methanphosphonsäurediäthylesier
(F. 61 bis 64 ' C) als Ausgangsmaterial gemäß Beispiel 6 und erhält in 58%iger Ausbeute 3-O\o-14«-
carda-4,20(22)-dienolid, das mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen Dienolid identisch ist.
Man verfährt wie in Beispiel 6, jedoch mit Dimethylsulfoxid
als Lösungsmittel und erhält nach 6stündigem Erhitzen unter Stickstoff auf 100- C, Aufarbeiten
und Umkristallisieren aus Essigester 65% 3-Oxo-14«-carda-4,20(22)-dienolid, das mit dem
nach Beispiel 6 erhaltenen Dienolid identisch ist.
4,8 g (3,20-Dioxo-4,14-prcgnadien-21-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäuredimethy!ester
werden mit 56 ml absolutem tert.-Butanol und mit 2 g Kaliumcarbonat
(wasserfrei) versetzt und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Man gibt noch 2 g Kaliumcarbonat
hinzu und erhitzt 1 weitere Stunde unter Rückfluß. Man filtriert heiß von den anorganischen Salzen ab,
wäscht den Rückstand mit warmem Aceton, dampft die vereinigten Lösungen zur Trockne ein und kristallisiert
aus Methanol/Methylenchlorid um. Man erhält 2,35 = 66% 3-Oxo-4,14.20(22)-cardatrienolid
vom Schmelzpunkt 282 bis 283° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent 16 42 014 und Zusatzpatent 16 48 012 zur Herstellung von Cardenoliden aus phosphorhaltigen Carbonsäureestern von Steriod-a-ketolen durch Behandeln mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man (20-Oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonyl)-methanphosphonsäuredialkyl- ester als Ausgangsstoffe verwendet.
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