DE1792764B2 - Coronarmittel - Google Patents
CoronarmittelInfo
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
CH3
in welcher
steht und
R" für einen Niirorest steht oder für 2 Substituenten steht, wobei der andere Substituent Chlor ist
R" für einen Niirorest steht oder für 2 Substituenten steht, wobei der andere Substituent Chlor ist
R'OOC
COOR'
(D
H3C H CH1
in welcher
in welcher
steht und
R" für einen Nitrorest steht oder für 2 Substituenten steht, wobei der andere Substituent Chlor ist.
R" für einen Nitrorest steht oder für 2 Substituenten steht, wobei der andere Substituent Chlor ist.
Unter den Erkrankungen des Kreislaufs nehmen vor allem solche die die Coronarien des Herzens betreffen
immer mehr an Häufigkeit zu. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, wirksame Verbindungen zur Dehandlung
dieser Erkrankungen aufzufinden.
Die bisher handelsüblichen Präparate jedoch, z. B. Dipyridamol und Carbocromen, die nach den Tierexperimenten
bei intravenöser Gabe therapeutische Hoffnungen berechtigt erscheinen ließen, haben bei der
Coronarinsuffizienz, besonders bei der schmerhaften Angina pectoris, nicht immer sichere klinische Erfolge
eezeiet.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Coronarmittel
mit einem Gehalt an 1,4-Dihydropyridinen.
',,4-Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung
sind bereits bekannt geworden. Ihre Eignung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel, wurde
jedoch-bisher nicht beschrieben.
Es wurden Coronarmittel zur oralen, intravenösen oder intramuskulären Verabreichung oder in Form von
Suppositorien gefunden, die gekennzeichnet sind durch den Gehalt an mindestens einem Dihydropyridin der
allgemeinen Formel (I)
So war man in den meisten Pillen noch immer auf Nitrite, deren Wirkung u. a, auf einer Herzentlastung
beruht, angewiesen.
Das ebenfalls als Coronartherapeutikum verwendete Nitroglycerin besitzt nur eine Wirkungsdauer von ca. 5
Minuten und ist deshalb zur prophylaktischen Behandlung von Coronarerkrankung ungeeignet
Überraschenderweise zeigen die oben genannten 1,4-Dihydropyridine sowohl bei intravenöser Applikation
als insbesondere auch bei oraler Applikation eine deutliche und lang anhaltende Coronarerweiterung.
Durch ihre starke Wirkung, ihren schnellen Wirkungseintritt und ihre lange Wirkungsdauer haben sich diese
Verbindungen den bekannten Handelsprodukten überlegen gezeigt
Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen einen sehr starken muskulotropen Calciumantagonismus. Dieser
Wirkungsmechanismus weicht von dem Wirknagsmechanismus
der Vergleichssubstanzen ab. Somit stellen diese coronarwirksamen Verbindungen eine Bereicherung
der Pharmazie dar, weil sie einmal eine Überlegenheit gegenüber bekannten Substanzen zeigen
und zum anderen ein weiteres Mittel mit andersartigem Wirkungsmechanismus zur Behandlung von Coronarerkrankungen
darstellen.
Die zur Herstellung der Coronarmittel eingesetzten Verbindungen werden erhalten, indem man Benzaldehyde
der allgemeinen Formel (II)
HC = O
in welcher
mit Acylfettsäureestern der allgemeinen Formel (III)
in welcher
und mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere in Alkoholen, umsetzt
Verschiedene der in den Coronarmitteln eingesetzten Verbindungen sind bekannt, vgl. auch Journ. Amer.
so Chem. Soc. 71 (1949), Seite 4003-4007 und Chem.
Abstr. 60 (1964), Spalte 1689h-1690c, ohne daß deren
Brauchbarkeit als Coronartherapeutika dort beschrieben wire.
Im nachfolgenden seien die wichtigsten pharmakologischen
Daten des nach der Methode des Beispiels 1 hergestellten 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3i5-diparbmethoxy-l,4-dihydropyridins
angegeben. Die pharmakologische Prüfung'der anderen unter die allgemeine
Formel fallenden Verbindungen führt zu ähnlichen, wenn auch graduell unterschiedlichen Werten.
ei Diese Verbindung hat an der Maus eine LD» von
375 mg/kg p. o. (Lösungsmittel Polyglykol) und 202 mg/kg p. o. (Lösungsmittel Lutrol). Sie liegt bei
i. v.-Applikation um 26 mg/kg.
Bei 0,125 mg/kg Lv. leichte Senkung während der
Injektion.
Durchfluß:
Narkose: Urethan-Chlcralose.
Bei OJBlOS mg/kg Lv. Anstieg um 40%, Ausgang nach 10 Minuten. Bei 001 mg/kg L v. Anstieg um 60%, Ausgang nach 20 Minuten. Bei 0,02 mg/kg L v. <° Anstieg um 70%, Ausgang nach 30 Minuten. Bei 10 mg/kg p. o. Anstieg um 60%, nach 8 Stunden noch 30% über dem Ausgang. Das Minutenvolumen steigt um 55% an.
Bei OJBlOS mg/kg Lv. Anstieg um 40%, Ausgang nach 10 Minuten. Bei 001 mg/kg L v. Anstieg um 60%, Ausgang nach 20 Minuten. Bei 0,02 mg/kg L v. <° Anstieg um 70%, Ausgang nach 30 Minuten. Bei 10 mg/kg p. o. Anstieg um 60%, nach 8 Stunden noch 30% über dem Ausgang. Das Minutenvolumen steigt um 55% an.
Der Blutdruck senkte sich in diesen Versuchen um '5
20 bis 60 mm Hg.
Bei 0,005 mg/kg Lv. in 6 Versuchen leichter bis
starker Anstieg, Ausgang nach 30 bis 60 Minuten. M
(GiycGbarbitalnarkosc)
(1 Versuch) starker Anstieg, Ausgang nach 14 bis 2
Stunden.
deutlicher Anstieg, Ausgang nach cn. 3 Stunden. In
1 Versuch vorübergehend geringer Anstieg.
abgebrochen, noch 23% über Ausgang.
7 Stunden (2 Versuche).
10 mg/kg p. o. (1 Versuch) deutlicher Anstieg.
50 mg/kg p. o. starker Anstieg, nach 8 Stunden noch
über dem Ausgang.
Blutdruck:
0,02 mg/kg Lv. leichte Senkung, 04 mg/kg p.o.
starke Senkung.
10 mg/kg p. o. 1 Versuch deutliche, 1 Versuch so starke Senkung.
50 mg/kg p. o. anhaltend starke Senkung.
40 Frequenz;
tion).
0,5 mg/kg p, o, starke unterschiedliche Wirkung.
10 mg/kg p. o. starker Anstieg.
50 mg/kg p. o. starker Anstieg.
Der Sauerstoffverbrauch wird nach Substanzgaue von 1 mg/kg p. o. um 20%, nach 20 y/kg L v. um ca. 50%
gesenkt Gleichzeitig mit der stark vermehrten Coronardurchblutung
erfolgt eine Blutdrucksenkung, die zu einer Entlastung des Herzens führt Eine solche
periphere Widerstandsherabsetzung hat eine meßbare Sauers.'offverbrauchssenkung zur Folge. Hierin ähnelt
der Stoff den bekanntlich klinisch sehr wirksamen Nitriten, die ebenfalls eine feststellbare Sauerstoffverbrauchssenkung
bewirken.
Der pharmakologische Angriff dieses Stoffes ist wahrscheinlich die glatte Gefäßmuskulator als solche,
eine Wirkung auf zentrale oder vegetativ zentral-nervöse Struktur konnte nicht nachgewiesen werden.
Die Überlegenheit der Coronarmittel mit einem Gehalt der o. g. 1,^Dihydropyridine gegenüber dem im
Handel befindlichen Coronartherapeutikum Dipyridamol
wird aus den folgenden Tabellen ersichtlich.
Tabelle 1 enthält die ΕΓ?>> bezogen auf die Erhöhung
der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus-Venenblut des Hundes und die LD5O der Verbindung des Beispiels 1 und
der Referenzsubstanz Dipyridamol.
Wie aus der Tabelle ersichtlich, wird von der genannten Verbindung nur etwa '/so der Substanzmenge
der Vergleichsverbindung benötigt, um den gleichen Effekt zu erzielen. Diese Verbindung ist also dem
Vergleichsprodukt überlegen und zwar auch dann, wenn
man berücksichtigt, daß die vergleichbare Dosis der Vergleichsverbindung etwa 4mal höher liegt
In der Tabelle 2 sind die relativen Wirksamkeiten der o.g. 1 ^-Dihydropyridine im bezug auf ihre Wirkungsstärke und Wirkungsdauer angegeben. Die Wirksamkeit
des Dipyridamols wurde hierbei jeweils -1 gesetzt und die Wirkungsstärke der 1,4-Dihydropyridine auf diesen
Wert berechnet
Tabelle 2 | Coronarmittel | Dipyridamol |
Resorption per os | ||
Mit einem Gehalt an | ||
Verbindung | Dosis 0,5-1mg/kg | Dosis 10-20 mg/kg |
Nr. 1 | Wirkungseintritt 2-5 min | Wirkungseintritt ab 60min |
Dosis 5 mg/kg | ||
Nr. la | Wirkungseintritt 20 min | |
Dosis 1mg/kg | ||
Nr. 2 | Wirkungseintritt 2 min | |
17 92 764 5 Fortsetzung |
6 | 1 | keine Wirkung | Coronarwirkung am Hund |
: Resorption per os Coronarmittel | Dipyridamol | Kapseln | 0,005-0,02 mg/kg Lv. 0,5 -1,0 mg/kg p.o. |
|
Mit einem Gehalt an Verbindung Nr. 2a Dosis 5 mg/kg Wirkungseintritt 1-lOmii |
24 mg | 0,01 mg/kg Lv. | ||
Resorption sublingual | Tabelle 3 enthält Wirkungsdaten Ober die Coronarwirkung der erfindungsgemäßen Mittel am Hund. Die ange gebene Dosis bewirkt jeweils einen deutlich sichtbaren Antfieg der Sauerstoffsättigung (ca. 20%). |
0,01 mg/kg Lv. | ||
Beispiel 1 Dosis 0,5-1 mg/kg Wirkungseintritt 2-3 min |
Tabelle 3 | 0,005 mg/kg Lv. | ||
Verbindung Ampullen | Verbindung | 0,05 mg/kg Lv. | ||
Beispiel 2b 4-<3'-Nitrophenyl)- 0,2 mg 2,6-dimetbyl-3,5-dicarboixo- propoxy-l,4-dihydropyridin |
Beispiel 1 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy- 1,4-dihydropy ridin |
0,005 mg/kg Lv. | ||
Beispiel la 4-(2'-Nitrophenyi)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 1,4-dihydropyridin |
2 mg/kg Lv. | |||
Beispiel Ib 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbo-isopropoxy- 1,4-dihydropyridin |
0,1 mg/kg i.v. | |||
Beispiel 2 'KS'-NitrophenyO^.ä-ditnethylO.S-dicarbäthoxy- 1,4-dihydropyridin |
0,05 mg/kg i.v. | |||
Beispiel 2a ^'-Nitn^henyO^.ö-dimethylO.S-dicarbomethoxy- 1,4-dihydropyridin |
||||
Beispiel 2 b ^S'-NitrophenyO^.o-dimethyl-S.S-dicarbo-isopropoxy- 1,4-dihydropyridin |
||||
Beispiel 3 ^'-NitrophenyO^.o-dimethyl-^S-dicarbäthoxy- 1,4-dihydropyridin |
||||
Beispiet 2d 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl- 3,5-dicarbmethoxy-l,4-dihydropyridin |
||||
Beispiel 2e 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl- 3,5-dicarnäthoxy-l,4-dihydropyridin |
||||
17 | 92 764 | 30-40% 20-30% |
Coronarsinus Wirkungsdauer |
|
Beispiel Nr. |
Anstieg der Oj-Sältigung im des Mundes Dosis mg/kg Wirkungs- i.v. stärke |
>60Min. 10 -60Min. |
||
2d 2e |
0,1 0.05 |
Die coronarwirksamen Verbindungen können in
üblicher Weise sowohl intravenös, oral, intramuskulär, aber auch in Form von Zäpfchen, verabreicht werden,
die zur Applikation vorgesehenen Ampullen, Kapseln,
Dragees, Tabletten, Zäpfchen u. dgl. enthalten im allgemeinen etwa nachfolgende Mengen, wie für
Ampullen und Kapseln anhand einiger Verbindungen in den Arzneimitteln beispielhaft in Tabelle 4 angeführt ist:
Ampullen
Kapseln
4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbornethoxy- 0,2 mg
1,4-dihydropyridin pro Patient
4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 0,2 mg
1,4-dihydropyridin
4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarboisopropoxy- 0,2 mg
1,4-dihydropyridin
4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy- 0.2 mg
1,4-Dihydropyridin
4-{3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy- 1 mg
1,4-dihydropyridin
4-(3'-NitrophenyI)-2,6-dimethyl-3,5-dicarboisopropoxy- 0,2 mg
1,4-dihydropyridin
2,5 mg
pro Patient
pro Patient
2,5 mg
2,5 mg
2,5 mg
5 mg
2,5 mg
Für die Applikation in der Human-Medizin sind beim Angina-pectoris-Anfall 1 bis 2 Ampullen/Tag, von
Kapseln, Dragees und Tabletten täglich 3, vorgesehen, soweit sich diese Angaben auf Personen mit etwa 70 kg
Körpergewicht beziehen. Die Applikation der Zäpfchen kann entsprechend variiert werden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von dem genannten Mengen abzuweichen, und zwar in
Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund des individuellen
Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw.
Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze
überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in
mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die in der Beschreibung und den Beispielen genannten coronarwirksamen Verbindungen können
zur Behandlung von Angina-pectoris-AnfäMen und zur Prophylaxe der Angina pectoris verwendet werden.
mechanismus der genannten 1,4-Dihydropyridine von
dem Wirkungsmechanismus der Vergleichssubstanz abweicht So zeigen diese Verbindungen im Vergleich
zu Dipyridamol, welches keinen Calciumantagonismus aufweist, und zu allen bisher bekannten coronarwirksamen
Verbindungen einen sehr starken muskulotrooen
Calciumantagonismus. Damit stellen diese Verbindungen nicht nur wegen ihrer überlegenen Wirkung, ihres
schnellen Wirkungseintritts, ihrer langen Wirkungsdauer
und ihrer sublingualen Resorption, sondern auch
aufgrund ihres neuartigen Wirkungsmechanismus insbesondere dem vorteilhaften Calciumantagonismus, eine
Bereicherung der Pharmazie dar.
1. 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-34-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
Man erhitzt 45 g 2-Nitrobenzaldehyd, 80 ecm Acetessigsäuremethylester.
75 ecm Methanol und 32 ecm Ammoniak mehrere Stunden am Rückfluß, filtriert ab,
kühlt und erhält nach dem Absaugen 75 g gelbe Kristalle vom Fp. 172 bis 174°C
Auf gleiche Arten werden erhalten:
a) 4(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbätho:<y-1,4-dihydropyridin,
Fp. 122 bis 124°C;
b) 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-2,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 140 bis 142° C.
2.
äthoxy-1,4-dihydropyridin
Nachöstündigem Kochen von 151 g 3-Nitrobenzaldehyd,
260 ecm Aceteesigsäureäthylester, 250 ecm Methanol und 110 ecm Ammoniak werden 300 g gelbe
Kristalle vom Fp. I61°C erhalten.
a) 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-l,4-dihydropyridin,
Fp. 206 bis 208°C;
b) 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 123°C;
c) 4-(3'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 133°C;
d) 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 190 bis 1920C;
e) 4-(3'-Nitro-6'-chlorphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbätlioxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 202 bis 205° C.
4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbäthoxy-1,4-dihydropyridin
Man erhitzt 151g 4-Nitrobenzaldehyd, 300 ecm
Methanol. 260 ecm 260 crm Acetessigsäureäthylester
und 110 ecm Ammoniak 5 Stunden am Rückfluß und
erhält nach dem Abkühlen und Absaugen 375 g gelbe Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert bei 132 bis
134° C schmelzen.
a) 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 196 bis 197°C;
b) 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbisopropoxy-i,4-dihydropyridin,
Fp. i52=C;
c) 4-(4'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarb-tert.-butoxy-1,4-dihydropyridin,
Fp. 215° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Coronarmittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1,4-Dihydropyridin der allgemeinen Formel (I)R'OOCH3CCOOR'
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19671792764 DE1792764C3 (de) | 1967-03-20 | 1967-03-20 | Coronarmittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19671792764 DE1792764C3 (de) | 1967-03-20 | 1967-03-20 | Coronarmittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1792764A1 DE1792764A1 (de) | 1974-10-10 |
DE1792764B2 true DE1792764B2 (de) | 1980-06-26 |
DE1792764C3 DE1792764C3 (de) | 1981-04-23 |
Family
ID=5707533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19671792764 Expired DE1792764C3 (de) | 1967-03-20 | 1967-03-20 | Coronarmittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1792764C3 (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3018259A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3312216A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
JPS61227567A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Eisai Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1967
- 1967-03-20 DE DE19671792764 patent/DE1792764C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1792764A1 (de) | 1974-10-10 |
DE1792764C3 (de) | 1981-04-23 |
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Legal Events
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---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |