DE1670824C3 - 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester - Google Patents

1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester

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DE1670824C3
DE1670824C3 DE1670824A DEF0051878A DE1670824C3 DE 1670824 C3 DE1670824 C3 DE 1670824C3 DE 1670824 A DE1670824 A DE 1670824A DE F0051878 A DEF0051878 A DE F0051878A DE 1670824 C3 DE1670824 C3 DE 1670824C3
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dihydropyridine
dicarboxylic acid
ester
ecm
dimethyl
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Description

H1C-CO-CH2-COOR
(III)
aufzufinden. Die bisher angewandten handelsüblichen Präparate haben jedoch bej der Coronarinsuffizienz, vor allem bei der schmerzhaften Angina pectorjs, nicht immer sichere Erfolge gezeigt. In den meisten Fällen war man hier immer noch auf die Anwendung von Nitriten mit ihrer die Herzentlastung fördernden Wirkung angewiesen.
Die Erfindung betrifft neue l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel I
IO
(D
in der
X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Acetessigsäureester der allgemeinen Formel III
in der
R die im Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt und mit Ammoniak in einem inerten organischen ·»"> Lösungsmittel umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend einen 1,4-Dihydropyridin^.S-dicarbonsäurealkylester gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridin-3.5-diearbonsäurcalkylcster. Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel.
Die starke Zunahme coronarer Durchblutungsstörungen mit ihren /um Teil schwerwiegenden Folgeerkrankungen hat zu /ahlreichen Versuchen geführt, wirksame Verbindungen zur Behandlung dieser Erkrankungen ROOC
COOR
15
in der
R einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, wobei jedes Kohlenstoffatom höchstens mit einem Sauerstoffatom verbunden sein darf, und
X einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest oder einen Nitrophenylrest bedeutet
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel Il
in der
R einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist. wobei jedes Kohlenstoffatom höchstens mit einem Sauerstoffatom verbunden sein darf, und
X einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest oder einen Nitrophenylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel Il
X—CHO
(II)
in der
X die oben angegebene Bedeutung besitzt.
mit einem Acetessigsäureester der allgemeinen Formel
H3C-CO-CH2-COOR
(III)
in der
R die oben angegebene Bedeutung besitzt
und mit Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
Die neuen Verbindungen können entweder in freier Form oder als Salze nichttoxischer, anorganischer oder organischer Säuren verwendet werden.
Im Gegensatz zu den einfachen Estern (R = Alkyl) besitzen die substituierten Ester der vorliegenden Erfindung, insbesondere in gelöster Form eine größere Beständigkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen insbesondere eine vorteilhafte Coronarwirkung. Neben ihrer großen Wirkungsstärke besitzen sie den Vorteil, daß sie bevorzugt über die Mundschleimhäute vom Körper aufgenommen werden können und somit ein schneller Wirkungseintritt erzielt wird. Bereits geringe Dosen verursachen nach einem Zeitraum von 3 bis 5 Minuten einen Anstieg der Sauerstoffsätiigung im Coronarsinus des Hundes, während das Vergleichsprodukt Dipyridamol sublingtial nicht resorbiert wird. Bei oraler Applikation von 20 mg Dipyridamol erfolgt die Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt und der Wirkungseintritt isl erst nach 60 Minuten feststellbar wie aus der Tabelle I ersichtlich ist.
3 4
Tabelle I
Vergleich der Coronarwirkung des bekannten Mittels Dipyridamo! mit erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel Nr. Dosis mg/kg Anstieg Oi-Sättigung im Coronarsinus Hund
(sublingual) Wirkungseintritt max. Oi-Anstieg Wirkungsdausr
9
3a
Dipyridamol
(keine Wirkung sublingual)
0,5
1,0
oral 20 mg
3-5 Min. 5 Min.
60 Min.
24-40%
19-31%
21%
4-5,5 Std.
3-4 Std.
>4 Std.
Als weiterer Vorteil ist zu sehen, daß durch die vorliegende Anmeldung eine Substanzklasse zur Behandlung von Coronarerkrankungen zur Verfugung gestellt wird, welche bei Unverträglichkeiten gegenüber bereits bekannten Coronarmitteln, wie z. B. Allergien, eine Behandlung ermöglicht. Dieses Bereitstellen eines weiteren Mittels is. gerade auf dem Arzneimittelsektor als Fortschritt anzusehen, da es den Arzt in die Lage versetzt, auch Patienten zu behandeln, die mit bisher bekannten Mitteln nicht oder nur unter großem Risiko behandelt werden konnten.
Die nachfolgenden Tabellen II und III zeigen ebenfalls die fortschrittlichen Eigenschaften der beanspruchten Dihydropyridinverbindungen.
Tabelle II DL50 mg/kg
Maus p. 0.		 DE50 mg/kg
Hund i. v.		 Wirksame Grenzdosis
mg/kg p. 0.
Hund (Anstieg
O2-Sättigung > 20 %)		 Wirkungseintritt
post appl.
Wirkstoff 1150
>4C00		 0,177
0,0015		 20
0,5		 ab 60 Min.
ab 3 Min.
Dipyridamol
Beispiel 9
Der coronartherapeutische Effekt der Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 wird in einer um ca. zwei Zchnerpotenzen niedrigeren Dosis erreicht. Die gleichzeitig, praktisch nicht vorhandene toxische Wirkung (> 4000 mg/kg) zeigt die Überlegenheit gegenüber Dipyridamol deutlich.
Die nachfolgende Tabelle III enthält weitere Vcrgleichsdaten. die die Toxizität, die Wirkungsdauer und die wirksame Grenzdosis bei i.v.-Applikation am Hund betreffen. Als wirksame Grenzdosis ist die Dosis bezeichnet, welche einen Anstieg der Sauerstoffsiittigung im Coronarsinus um mindestens 20% bewirkt.
Tabelle III DL50 mg/kg Wirkungsdauer Wirksame Grenzdosis
Wirkstoff Maus p. 0. Min. mg/kg i. v. Hund (Anstieg
O2-Sätligung >20%)
2150 40 0,2
Dipyridamol 4000 60 0,2
Beispiel 3 5000 30 0,1
Beispiel 7 >4000 40 0,1
Beispiel 8 >4000 40 0,05
Beispiel 8 a >4000 40 0,01
Beispiel 9
Die Daten dieser Tabelle zeigen ebenfalls, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch sind als Dipyridamol und auch bei i.v.-Applikation sowohl in der Dosis als auch in der Wirkungsdauer dem Vcrgleichsprodukt überlegen sind.
Die Verbindung des Herstellungsbcispiels 4 zeigt bei Applikation von I mg/kg i.v. einen Anstieg der .Sauerstoffsättigung im Coronarsinus des Hundes um 20 bis 30% und die Verbindung des Hcrstcllungsbeispiels 6 zeigt bei der Applikation von 2 mg/kg i.v. einen
b0 entsprechenden Anstieg der .Saucrstoffsäitianng um
bis 40%.
Hcrstellungsbcispielc
Beispiel I
4-(4-l>yridyl)-2.6-dimethyl-l.4-dihydr()pyridin-3,5-dicarbonsäure-di-/J-mcthoxväthylcslcr
Man erhitzt 10,5 ecm Pyridin-4-üldehyd. 31 ecm Acctessigsiiurc-^-niethoxyathylester (Kp. 1 90 C).
30 ecm Alkohol und 11 ecm Ammoniak einige Stunden zum Sieden, nitriert ab, engt etwas ein und erhält nach dem Kühlen gelbe Kristalle (22 g)vom Fp-UO0C.
In analoger Weise werden erhalten:
a) 4-(3-Pyridyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-^-methoxyäthylester, Fp. 149 bis 1500C.
b) 4-(2-Pyridyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-^-methoxyäthylester, Fp. 133'C.
Beispiel 2
4-(3-Pyridyl)-216-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-/?-äthoxyäthylester
Nach 6stündigem Erhitzen von 10,5 ecm Pyridin-3-aldehyd, 35 g Acetessigsäure-/?-äthoxyäthylester (Kp^ 98°C). 11 ecm Ammoniak und 30 ecm Alkohol wird abfiltriert, mit wenig Äther versetzt und gekühlt. Es werden gelbe Kristalle (36 g) vom Fp. 136 bis 138°C erhalten.
In analoger Weise werden erhalten:
a) 4-(2-Pyridyl)-2,'5-dimethyl-l,4-dihyüropyridinsJ-dicarbonsaure-di-jJ-athoxyathylester, Fp. 132 bis 134° C.
b) 4-(4-Pyridyl)-2:5-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-di-ß-äthoxyäthylester. Fp. 158 bis 1600C(HCISaIz).
Beispiel 3
4-(3-Pyridyl)-2,6-dimethyl-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-di-lJ-propoxyäthylester
10,5 ecm Pyridin-3-aldehyd, 38 g Acetessigsäure-/?- propoxyäthylester (Kp^ 96°C). 50 ecm Alkohol und 11 ecm Ammoniak werden mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abfiltriert, mit etwas Äther versetzt und gekühlt. Es werden 30 g hellgelber Kristalle vom Fp. 131 bis 133°C erhalten.
In analoger Weise werden erhalten:
a) 4-(2-Pyridyl)-2,6-dimethyl-1.4-dihydropyridin- 4» S.S-dicarbonsäure-di-^-propoxyäthylester. Fp.
102° C.
b) 4-(4-Pyridyl)-2.>5-dimethyl-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-di-^-propoxyäthylester. Fp. 97 bis 1000C. 3n
Beispiel 4
4-(2-Pyridyl)-2.6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-di-y-methoxybutylester
10.5 ecm Pyridin-2-aldehyd. 38 ecm Aeetessigsäure-;·- methoxy-butylester (Kp_t 1000C), 11 ecm Ammoniak und 25 ecm Alkohol werden mehrere Stunden zum Sieden erhitzt, Nach anschließendem Abfiltricren wird eingeengt, gekühlt, abgesaugt und aus Benzol-Ligroin umkristallisiert. M;.in erhält 30 g hellbraune Kristalle vom Fp.94 bis97 C.
In analoger Weise wird erhallen:
.ι) 4-(J-l;vrirlyl)-2,b-dimethyll.4-dihydropyriclin
3.5-dicarbonsäurc-cli-;l-methoxybiitylester.
Γη. 118 bis I Λ)'C.
Beispiel 5
4-(2-Pyridyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaure-di-/J-hydroxyäthylester
Nach 5stündigem Erhitzen von 10,5 ecm Pyridin-2-aldehyd, 30 g Acetessigsäure-ß-hydroxyäthylester (Kp.ii.i-. 112 bis 115°C), 11 ecm Ammoniak und 30 ecm Alkohol wird abfiltriert, eingeengt und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Durch Abkühlen erhält man hellgelbe
in Kristalle vom Fp. 128 bis 130°C bzw. durch Versetzen der Aceton-Lösung mit ätherischer Salzsäure das HCI-SaIz (Fp. 2050C).
In analoger Weise werden erhalten:
a) 4-(3-Pyridyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-^-hydroxyäthylester,
Fp. 190 bis 1920C.
b) 4-(4-Pyridyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-/?-hydroxyäthylester,
Fp. 192 bis 194° C.
2(1 B e i s ρ i _ ' 6
4-(4-NitrophenyI)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-iS-hydroxyäthylester
Eine Lösung von 15 g Acetessigsäure-0-oxyäthyle^ier. 7,5 g 4-Nitrobenzaldehyd und 5,5 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol wird 6 bis 8 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend abfiltriert, etwas eingeengt und mit Aceton versetzt. Nach dem Abkühlen erhält man gelbe
3» Kristalle vom Fp. 110°C.
Die mit 2-Nitrobenzaldehyd erhaltene entsprechende Verbindung schmilzt bei 137 bis 140° C.
Beispiel 7
4-(2-Nitropheny!)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-^-melhoxyäthylester
Nach mehrstündigem Kochen einer Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 16 g Acetessigsäurt-ß-methoxyäthylester und 5,5 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol werden nach dem Abfiltrieren und Kühlen 14 g gelbe Kristalle vom Fp. 128 bis 130°C erhalten.
Die mit 4-Nitrobenzaldehyd erhaltene entsprechende Verbindung schmilzt bei 108 bis 112°C.
Beispiel 8
4-(2-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-jS-äthoxyäthylester
Eine Lösung von 7,5 g 2-Nitrobenzaldehyd, 18 g Acetessigsäure-0-äthoxyäthylester und 5,5 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol wird mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt, abfiltriert, eingeengt und der Rücks.and aus Ligroin umkristallisiert. 16 g goldgelber Kristalle vom Fp. 93 bis 96°C werden erhalten. Die mit 3-Nitrobenz^idehyd erhaltene entsprichende Verbindungbildet gelbe Kristalle vom Fp. 101 bis104°C.
Beispiel 9
4-(3-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-^-propoxyathylester
Man erhitzt 7.5 g 3-Nitrobenzaldehyd, 19 g Acetsssig· säurc-^-propoxyäthylester und 5,5 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol 6 bis 8 Stunden unter Rückfluß und erhält nach dem Abkühlen 21 g gelbe Kristalle, die aus Ligroin unter Zusatz von etwas Benzol umkrisiallisicrt werden und einen Fd. von 83 bis 86'C besitzen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. l^-Djhydropyridin-S.S-dicarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel I
    ROOC
    COOR
    X-CHO
    (Π)
DE1670824A 1967-03-20 1967-03-20 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester Expired DE1670824C3 (de)

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