DE2619164A1 - Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2619164A1
DE2619164A1 DE19762619164 DE2619164A DE2619164A1 DE 2619164 A1 DE2619164 A1 DE 2619164A1 DE 19762619164 DE19762619164 DE 19762619164 DE 2619164 A DE2619164 A DE 2619164A DE 2619164 A1 DE2619164 A1 DE 2619164A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH '■ 2064
Indazolyl-C^-oxy-propanolamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue lndazolyl-(4)-oxypropanolamine der allgemeinen Formel I
0-CH0-CH-CH0-NH-R0
in der
R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und
R2 eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine niedere Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann,
bedeuten,
deren physiologisch unbedenkliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
7 0 3 8 4 6"/o 1 8 2
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
0-CH2-X-CH2-Y
(II) ,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-R2 (III) ,
in welchen
R1 und R0 die oben angegebenenBedeutungen haben, R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe, einer der Reste Y und Z eine Amino-Gruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe ^CÄ0 oder J^ CH-A bedeutet, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoff sein kann, umsetzt,
oder
b) ein 4-Hydroxy-indazol der allgemeinen Formel IV
(IV),
in der R. und Rr die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Y * -CH2-X-CH2-NH-R2 (V)· ,
709846/0182
in der X und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben und Y' einen reaktiven Rest darstellt, umsetzt,
oder *
Q I C I
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
CH0- CH - CH,
(VI),
in der
Rf f R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und A die Gruppe /C=O oderx ^R" dar-
stellt, wobei R" und R"r Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
l2
CVII),
in der
R', R, und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben,
verseift,
nach der Umsetzung die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R* abspaltet, sowie für den Fall, daß X die Gruppe /C=O bedeutet, diese reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
709846/0182
• r-
Die niederen Alkylgruppen des Substituenten R, können 1-4 Kohlenstoffatome enthalten; bevorzugt ist die Methylgruppe.
Die niederen Alkylgruppen des Substituenten R~ können 1-5 Kohlenstoffatome enthalten/ bevorzugt sind die Isopropyl- und tert.-Buty1-Gruppe.
Die niederen Alkylmercaptogruppen können 1-3 Kohlenstoffatome enthalten; bevorzugt ist die Methylmercaptogruppe.
Unter "Acyl" der Schutzgruppe Rr sind Reste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise der Acetyl- oder Benzoyl-Rest zu verstehen.
Reaktive Reste Y, Yr und Z in den Verbindungen der Formeln II, III und V sind insbesondere Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoff säuren und Sulfonsäuren.
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie werden nach bekannten Methoden z.B. aus 4-Hydroxy-indazolen durch Umsetzung mit reaktiven Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
Y'-CH2-X-CH2-Y (VIII)
in der Y, Yr und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden zweckmäßig in einem · unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Dioxan, Äthylenglykoldimethylather, Äthanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Reaktion kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden.
709846/Q.1/Q2
40 " 2Sic'16A
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoff ausschluß in Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch ein Alkalisalz der Hydroxyverbindung der Formel IV einsetzen .
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI bzw. VII geschieht nach an sich bekannten Methoden. So werden z.B. Verbindungen der aligemeinen Formel VI durch Umsetzung von 4-Hydroxy-indazolen der allgemeinen Formel IV mit reaktiven Estern von gegebenenfalls in Stellung 2 substituierten 5-Hydroxymethyl-oxazolidinen erhalten.
Zur Herstellung dieser Ester werden z.B. Derivate des 2.3-Epoxypropanols, in welchen die Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe veräthert oder verestert ist, mit Aminen H2NR umgesetzt, die dabei erhaltenen Aminoalkohole durch Umsetzung mit einem die Carbonylgruppe liefernden Reagens wie z.B. Phosgen oder Carbonylbis-imidazol in die Oxazolidin-2-one oder mit Aldehyden bzw. Ketonen in die Oxazolidine übergeführt, worauf man die Schutzgruppe abspaltet und die dabei gebildeten 5-Hydroxymethyloxazolidine mit einer starken Säure verestert. Bevorzugte Schutzgruppe ist die Benzylgruppe, bevorzugte starke Säuren sind Methansulfonsaure und p-Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können aus den Allyläthern der Verbindungen der Formel IV über die Brom-Additionsprodukte durch Umsetzung mit entsprechenden primären Aminen erhalten werden.
Die Verseifung der Verbindungen Vl und VII geschieht im allgemeinen in wasserhaltigem Milieu in Gegenwart von Säuren oder Basen.
Falls R1 in den Formel II, IV, VI oder VII eine Acylgruppe bedeutet, kann diese unter milden Bedingungen durch Aminolyse oder Hydrolyse abgespalten werden.
709046/0182
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe ^C=O erfolgt mittels Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmalcologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer' anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, ' Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Benzoesäure um.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxischen Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar f-Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
709846/0182
Bevor2ugfc im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
1-^Indazolyl- (4) -oxy_7-3-sek..-butylamino-propanol- (2) 1-^6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy_/-3-sek.-butylamino-propanol-(2) 1-^5-Methyl-indazolyl-(4)-oxy_/-3-tert.-butylamino-propanol-(2) 1-^7-Methyl-indazoly1-(4)-oxy_/-3-isopropylamino-propanol-(2).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
l-[lndazolyl-(4)-oxy]-5-isopropylamino-propanol-(2)
12.5 g l-Acetyl-4-(2.3-epoxypropoxy)-indazol werden in 50 ml Isopropylamin 3 Stunden am Rueckfluß erhitzt. Man engt zur Trockene ein, verreibt den Rueckstand mit Aether und kristallisiert aus Esaigester um.
Ausbeute: 8.0 g (60 fo d. Th.) farblose Kristalle, Pp. 166-167°C
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Acetyl-4-(2.3-Epoxypropoxy)-indazol wird über mehrere Stufen wie folgt hergestellt!
a) (3-Amino-2-methyl-phenyl)-benzylaether
Durch Reduktion von (2-Methyl-3-nitro-phenyl)-benzylaether mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel in Methanol wird als Rohprodukt ein gruenes OeI erhalten.
b) (5-Acetamino-2-methyl--phenyl)-benzylaother
Acetylierung des oben beschriebenen Produktes mit Acetanhydrid in Toluol: farblose Kristalle, Fp. 142-143°C (auB Toluol).
c) l~Acetyl-4-benzyloxy-indazol
Ein Gemisch aus 64 g (3-Acetamino-2-methyl-phenyl)-benzylaetherT 25 g Natriumacetat, 69 ml Acetanhydrid, 50 ml Isoamylnitrit und 2 ltr. Toluol wird 15 - 20 Stunden bei 80 - 9O0C geruehrt. Nach Abkuehlen auf 100C saugt man die Salze ab und engt das Piltrat im Vakuum zur Trockene ein. Durch Verreiben des Rueckstandes mit 3OO ml Methanol werden 47.5 g fast farbloee Kristalle, Pp. 97eC, erhalten.
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d) l-Acetyl-4-hydroxy-indazol
Durch Hydrogenolyse der 4-Benzyloxy-Verbindung in Gegenwart von Palladium-Kohle (lOproz.) in Methanol bei'Normaldruck: beige Kristalle, Pp. 140-1420C (aus Wasser)
e) l^Aoetyl-4-(2.3-epoxypropoxy)-indazol
Zu 17 g l-Acetyl-4-hydroxy-indazol, geloest in 200 ml abs. DMSO gibt man unter ruehren 5 g einer Hatriumhydridsuspension (55-60proz. in Paraffin) und nach Beendigung der IL2-Entwicklung 30 g p-Toluolsulfonsaeure-2.3-epoxypropyl-ester in 10 g-Portionen zu. Man erwaermt noch 2 Stunden auf 6O0C, gießt in 2 ltr. Wasser, saeuert mit Essigsaeure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Man waescht den Extrakt mit Wasser, behandelt nach dem Trocknen (ITa2SO4) mit Bleicherde und engt im Vakuum zur Trockene ein. Den Rueckstand reibt man bei -400C mit 100 - 200 ml Methanol an, saugt ab und waescht mit Methanol nach.
Ausbeute: 12.5 6 farblose Kristalle, Pp. 830C
Beispiel
l-[lndazolyl-(4)-oxy]-5-tert.-butylamino-propanol-(2)
12.4 g l-Acetyl-4-(2.3-epoxypropoxy)-indazol und 50 ml tert.-Butylamin werden I5 Stunden unter Rueckfluß gekocht. Man engt zur Trockene ein, verreibt den Rueckstand mit Aether und kristallisiert aus Essigester um. Ausbeute: 6.0 g (42.6 £ d. Th.) farblose Kristalle, Pp. 193-194eC
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- ie-
l-[lndazolyl-(4)-oxy]-3-[l-methylmercapto-propyl-(2)-amino]-propanol-(2)
3·5 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-indazol werden in einer Stickstoffatmosphaere mit 15 ml Methylthioisopropylamin 7 Stunden bei COeC geruehrt. Man engt im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Hueckstand aus Essigester um: 0.5 g farblose Kristalle, Fp. 96-980C.
Das 4-(2.3-Epoxypropoxy)-indazol wird wie folgt hergestellt:
Die in Beispiel 1 beschriebene 1-Acetylverbindung wird in einem Gemisch Methylenchlorid-f1. Ammoniak (Trockeneiskühler) 4 Stunden gerührt. Durch Einengen im Vakuum wird ein bräunliches öl erhalten, welches für Umsetzungen mit Aminen rein genug ist. Durch. Ausrühren mit Wasser erhält man ein beiges
Produkt -mit Fp. ca. 60 C /vird n^cR dem Schmelzen wieder fest mit Fp2 > 2600C) - '
Beispiel 4
l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-isopropylamino-propanol-(2)
5.O g l-Acetyl-4-(2.3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol werden mit 25 ml Isopropylarain 6 Stunden unter Eueckfluß erhitzt. Man engt zur Trockene· ein, verreibt den Eueckstand mit Aether und kristallisiert aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde um. Ausbeute: 2.8 g (52.3 $ d. Th.) farblose Kristalle, Pp. 157-1580C
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Man erhält das essigsaure Salz der Verbindung, indem man das bei der Kristallisation erhaltene Filtrat nach Zugabe von ml Essigsäure zur Trockene einengt, den Rückstand in wenig Methanol aufnimmt, die Lösung mit Äther bis zur schwachen Trübung versetzt und nach Anreiben in der Kälte kristallisieren läßt. Aus Essigester umkristallisiert: farblose Kristalle, Fp. 141-142°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Acetyl-4-(2.3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol wird über mehrere Stufen wie folgt hergestellt:
a) (2.5-3)imethyl-3-nitro-T3henyl)-benzylaether
Ein Gemisch aus 433 g 2.5-I>imethyl-3-nitro-phenol, 36O g K2CO3, 326 ml Benzylchlorid und 2 ltr. DMP wird ueber Nacht bei 500C gemehrt. Man saugt ab, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein, gießt den Rueckstand auf 4 ltr. Eis-Wasser und erhaelt nach Absaugen und Trocknen an der Luft 668 g gelbliche Kristalle, Pp. 66-680C.
b) (3-Amino-2.5-dimethyl-phenyl) -benzylaether
Die oben beschriebene Nitroverbindung wird mit Hydrazinhydrat-Raney-Hiekel in Methanol reduziert. Als Rohprodukt erhaelt man in guter Ausbeute ein braunes OeI.
c) (5-Acetamino-2.5-dimethyl-phenyl)-benzylaether
Acetylierung des oben beschriebenen Produktes mit Acetanhydrid in Toluol: farblose Kristalle, Pp. 169-171°C (aus Toluol).
d) l-Acetyl-4-benzyloxy-6-methyl-indazol
Man ruehrt ein Gemisch aus 149 B (3-Acetamino-2.5-dimethyl-phenyl)-benzylaether, 50 g Natriumacetat, 138 ml Essigsaeureanhydrid, 50 ml Ieoamylnitrit und 3 ltr. Toluol 15 - 20 Stunden bei 80 - 90eC. Nach dem Erkalten saugt man ab, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockene
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ein, nimmt den Hueckstand in ca. 300 ml Methanol auf, worauf das Produkt in der Kaelte kristallisiert.
Ausbeute: 103 g gelbliche Kristalle, Fp. 91-93eC
e) l"Acetyl-4~hydroxy-6-methyl-indazol
Durch Hydrierung der oben beschriebenen Benzylverbindung in Gegenwart von Palladium-Kohle (lOproz.) in Methanol (Normaldruck): blaes gelbliche Kristalle, Fp. 191-192°C (aus Methanol).
f) l-Acetyl-4-f2.3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol
19 g des oben beschriebenen Phenols, 16.4 g Epibromhydrin und 16.6 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml DMF 20 Stunden bei 600C geruehrt. Man gießt auf Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, behandelt den Extrakt nach Trocknen (Ka2SO4) mit Bleicherde und engt im Vakuum zur Trockene ein. Nach Aufnehmen in 100 ml Methanol kristallisiert das Produkt: 11.0 g farblose Kristalle, Fp. 1O5-1O7°C.
Beispiel
l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-tert-butylamlno-propanol-(2)
5.0 g l-Acetyl-4-(2.3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol und 25 ml tert.-Butylamin werden 9 Stunden am Rueckfluß gekocht. Man engt zur Trockene ein, verreibt den Rueckstand mit Aether und kristallisiert aus Essigester um.
Ausbeute: 1.2 g (21.3 $ d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 174-1750C ·
Das essigsaure Salz der Verbindung wird analog Beispiel 4 hergestellt: farblose Kristalle, Fp. 156-157°C (aus Essigester).
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Beispiel 6
l-[6-Methyl-indazolyl-.(4)-oxy]-3-[l~methylmercapto-propyl-(2)-amino]-propanol-(2)
3.0 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-6-methyl~indazol werden in einer Stickstoffatmosphaere mit 15 ml Methylthioisopropylamin 8 Stunden bei 5O-6O°C gemehrt. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, gibt zum Kueckstand ca. 40 ml Aether und wenige Tropfen Methanol. Nach dem Anreiben und vollstaendiger Kristallisation saugt man ab und waescht mit Aether nach. Ausbeute: 3.2 g (70.4 ft d. Th.)
Pp. 91~94°C
Aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde umkrißtallisiert werden 1.7 g farblose Kristalle, Pp. 102-1040G, erhalten. · . -
4-(2.3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indazol erhält man wie folgt:
18 g der in Beispiel 4 beschriebenen Acetylverbindung werden in 200 ml Methylenchlorid und 100 ml flüssigem Ammoniak 8 Stunden gerührt. Man engt zur Trockene ein und behandelt den Rückstand mit Wasser.
Ausbeute: 14.5 g farblose Kristalle, Fp. 123-125°C.
Aus Methylenchlorid (nach Kuehlen auf -8O0C) umkristallisiert Pp. 138-139°C, doch schmilzt die Substanz bei langsamer Aufheizrate tiefer.
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/9
Beispiel
l-[6-Methyl-indazolyl-(4)-oxy]-3-(methylthio-tertr-butylamino)-propanol-(2)
5.O g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indazol werden mit 15 ml Methylthiotert.-butylamin 12 Stunden unter Stickstoff bei 50-6O0C gertiehrt.
Nach Einengen im.Vakuum zur Trockene wird der Rueckstand mit Aether
angerieben. " · ,
Ausbeute: J.8 g (80.0 # d. Th.)
Pp. 110-1120C
Aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde umkristallisiert erhaelt man daraus 2.8 g farblose Kristalle,
Beispiel
l-/6-Methyl-indazoly1-(4)-oxy 7~3-isopropylamino-propanol-(2)
0,5 g 4-{3-Chlor-2-hydroxy-propoxy)-6-methyl-indazol werden in 100 ml Isopropylamin im Glasautoklav 9 Tage auf 70°C erhitzt. Man engt zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, stellt alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen O4) engt man ein und kristallisiert den Rückstand (0,55 g)
aus Essigester unter Verwendung von Bleicherde um. Man erhält Kristalle vom Fp. 154-156°C, welche mit dem gemäß Beispiel 4 aus l-Acetyl-4-(2.3-epoxypropoxy)-6-methyl-indazol erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigen.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-6-methyl-indazol wird wie folgt hergestellt:
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" 261916Α
Eine Lösung von 2.7 g 4-(2.3-Epoxypropoxy)-6-methyl-indazol in IO ml Eisessig wird unter Rühren in 10 ml bei Raumtemperatur mit Salzsäure gesättigtem Eisessig eingetragen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur gießt man in 300 ml Wasser und neutralisiert mit Natriumbicarbonat, wobei sich ein zähes öl abscheidet, welches nach längerem Rühren oder Anreiben mit Toluol fest wird. Aus Toluol unter Verwendung von Bleicherde umkristallisiert werden farblose Nadeln, Fp. 171-172°C, erhalten.
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Claims (4)

  1. P atentansprüche
    1/. Indazolyl-C4)-oxy-propanolamin-Derivate der allgemeinen Formel I
    0-CH0-CH-CH0-NH-R0
    in der
    "R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und
    R0 eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl- gruppe, die gegebenenfalls durch eine niedere Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann,
    bedeuten t
    sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Indazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate der allgemeinen Formel I
    0-CH2-CH-CH2-NH-R. OH
    (D,
    709846/0182
    ORIGINAL INSPECTED
    St 261)164
    in der
    R^ Viasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und
    R2 eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe , die gegebenenfalls durch eine niedere Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann,
    bedeuten,
    sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II),
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    709846/01 82
    3 261^164
    in welchen
    R, und R_ die oben angegebenenBedeutungen haben r R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe, einer der Reste Y und Z eine Amino-Gruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt und X die Gruppe ^C-Q oder J^CH-A bedeutet, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoff sein kann, umsetzt,
    oder
    b) ein 4-Hydroxy-indazol der allgemeinen Formel IV
    (IV) ,
    in der R. und R* die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    Y'-CH2-X-CH2-NH-R2 (V),
    in der X und R0 die oben angegebene Bedeutung hat, und Y1 einen reaktiven Rest darstellt,
    oder . *
    709846/0182
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    (VI),
    in der
    R1, R1 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und A die Gruppe /C=O oderN ^R" dar-
    stellt, wobei R" und R"f Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    CVII) r
    in der
    R1, R, und R^ die oben angegebene Bedeutung
    haben,
    verseift,
    nach der Umsetzung die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R1 abspaltet, sowie für den Fall, daß X die Gruppe /C=O bedeutet, diese reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
    709846/0182
    26191 BA
  3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit ß-rezeptorenblockierender Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
    7Q9846/0182
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BE177010A BE853949A (fr) 1976-04-30 1977-04-26 Nouveaux derives de l'indazolyl-(4)-oxy-propanol-amine, leur preparation et utilisation
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SU (1) SU679138A3 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2905877A1 (de) 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0034831A2 (de) * 1980-02-25 1981-09-02 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Substituierte Phenoxy-aminopropanol-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
WO2002100833A1 (fr) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314943A (en) * 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4495352A (en) * 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
DE3023369A1 (de) 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2001163854A (ja) * 1999-09-28 2001-06-19 Nippon Nohyaku Co Ltd チオアルキルアミン誘導体及びその製造方法
JP2002105046A (ja) * 2000-09-25 2002-04-10 Nippon Nohyaku Co Ltd チオアルキルアミン−ｓ−酸化体及びその塩類
CN109310651A (zh) * 2016-05-13 2019-02-05 小利兰·斯坦福大学董事会 肾上腺素能受体调节化合物及其使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843678A (en) * 1971-03-15 1974-10-22 Tenneco Chem Process for the production of substituted indazoles
CA1001161A (en) * 1972-05-05 1976-12-07 Burton K. Wasson 5-(3-substituted amino-2-hydroxypropoxy)1,3-disubstituted pyrazoles and method of preparation
GB1435943A (en) * 1973-02-07 1976-05-19 Delmar Chem Indazole-derived tertiary amines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ullmann: Encyklopädie der technischen Chemie, 12, 637, 1976 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2905877A1 (de) 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0034831A2 (de) * 1980-02-25 1981-09-02 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Substituierte Phenoxy-aminopropanol-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0034831A3 (en) * 1980-02-25 1982-05-19 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Substituted phenoxy-aminopropanol derivatives, intermediates and process for their preparation, medicament containing them, and their use
US4663462A (en) * 1980-02-25 1987-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted phenoxy-aminopropanol derivatives
WO2002100833A1 (fr) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors

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