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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazin-4-yl-essigsäurederivate, die die Eigenschaft besitzen, das Enzym Aldosereduktase in vivo zu hemmen.
Das Enzym Aldosereduktase ist verantwortlich für die katalytische Umwandlung von Aldosen, z. B. Glukose und Galaktose, in die entsprechenden Alditole, z. B. Sorbitol bzw. Galaktitol. Alditole durchdringen Zellmembranen schlecht und neigen, einmal gebildet, dazu, nur durch einen weiteren Stoffwechselvorgang entfernt zu werden. Alditole neigen daher dazu, sich in Zellen anzusammeln, wo sie gebildet werden, wodurch der interne osmotische Druck ansteigt, was seinerseits ausreichen kann, um die Funktion der Zellen selbst vollständig oder teilweise zu behindern. Erhöhte Alditolspiegel können ausserdem zu einer abnormen Ansammlung ihrer Metaboliten führen, die ihrerseits die Zellfunktion beeinträchtigen können.
Das Enzym Aldosereduktase hat jedoch eine relativ niedrige Substrataffinität, d. h. es ist nur wirksam in Gegenwart relativ hoher Aldosekonzentrationen. Solche hohen Konzentrationen von Aldose liegen bei klinischen Zuständen von Diabetes (Glukoseüberschuss) und Galaktosemie (Galaktoseüberschuss) vor. Mittel, die das Enzym Aldosereduktase hemmen, sind daher wertvoll für die Reduktion oder Vorbeugung der Entwicklung jener peripheren Effekte von Diabetes oder Galaktosemie, die teilweise infolge der Ansammlung von Sorbitol bzw. Galaktitol auftreten können. Solche peripheren Effekte sind z. B. makulöse Ödeme, Grauer Star, Retinopathie oder beeinträchtigte Nervenleitung.
Es ist bereits bekannt, dass 1-Benzyl-2-oxochinol-4-ylalkansäurederivate Inhibitoren des Enzyms Aldosereduktase sind (GB-PS Nr. 1, 502, 312). Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass auch gewisse 2-Benzyl-1-oxophthalazin-4-ylessigsäurederivate, die später definiert werden, ebenfalls Inhibitoren des Enzyms Aldosereduktase sind. Dies ist wegen der vielen Unterschiede
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deren Methyl- und Äthylester sind bekannt und ihre Wirkung auf das Blutgerinnungssystem wurde beschrieben (Sh. Feldeak u. Mitarb., Khim. Farm. Zh., 1970,4, 22-26 ; Chemical Abstracts, 1970, 73,77173), aber im Gegensatz zu den im folgenden beschriebenen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist keines dieser bekannten Phthalazinderivate ein Inhibitor der Aldosereduktase in vivo bei oralen Dosen von 100 mg/kg und darunter.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 2-Benzyl-1-oxo-1, 2-dihydro- - phthalazin-4-ylessigsäurederivates der allgemeinen Formel
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in welcher R'eine Hydroxygruppe oder eine C 1-4-Alkoxygruppe ist, die Substituenten R2, R3, R** und RI am Benzolring A aus einer der folgenden Komnbinationen ausgewählt sind : a) R2 steht für Fluor oder die Methoxygruppe, R'für Wasserstoff, R'* für Chlor, Brom oder
Jod und R für Wasserstoff oder Halogen ; b) R2, R3 und Rs stehen für Wasserstoff und R4 ist Brom oder Jod ; c) R2 ist Wasserstoff oder Fluor, R3 und R 5 stehen für gleiche oder verschiedene Halogen- reste und R'ist Wasserstoff ;
d) R2 ist Wasserstoff oder Fluor, R3 und R'sind gleiche oder verschiedene Halogenreste und R ist Wasserstoff ; sowie e) R2 ist Wasserstoff, R3 und RI sind unabhängig voneinander Fluor-oder Chlorreste, und R"ist Chlor, Brom oder Jod ; und in welcher ferner RI, RI und RI am Benzolring B unabhängig voneinander für Wasserstoff,
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eines pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R'eine Hydroxygruppe ist, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder ein geometrisches Isomeres hievon mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
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worin R',
die Benzolringe A und B sowie die Substituenten hieran die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, wobei man zur Herstellung eines pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzes eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R eine Hydroxygruppe ist, mit einer entsprechenden, ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefernden Base umsetzt.
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oderthioxo)-phthalazin-4-ylessigsäure, die hier wie folgt numeriert ist :
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch als Tautomeren der allgemeinen Formel
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vorliegen, und die Erfindung umfasst die Herstellung von Tautomeren der allgemeinen Formel (I) (endo-Tautomere) und der allgemeinen Formel (la) (exo-Tautomere) sowie deren Mischungen.
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Ein Halogen R oder R kann z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod und insbesondere Chlor oder Brom sein.
Wenn R R7 oder Re für Halogen stehen, kann es sich z. B. um Fluor, Chlor, Brom oder Jod handeln ; eine geeignete C 1- "-Alkylgruppe ist z. B. eine Methylgruppe und eine geeignete Cl¯ 4-Alkoxygruppe ist z. B. eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.
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der Benzolring A beispielsweise eine 2-Fluor-4-brom-, 2-Fluor-4-chlor-, 2-Fluor-4-jod7, 2-Fluor- - 4, 5-dibrom-, 2-Methoxy-4-chlor-, 4-Brom-, 4-Jod-, 3, 5-Dichlor-, 3-Chlor-4-brom-, 3, 4-Dichlor-, 3, 4-Dibrom- oder ein 3, 5-Dichlor-4-brom-phenylrest ist.
Spezielle Kombinationen von R., R7 und R8 von besonderem Interesse ergeben sich, z. B. wenn der Benzolring B unsubstituiert ist oder einen 6-Fluor-, 6-Chlor-, 6-Methyl-, 7-Fluor-, 7-Chlor-, 7-Methyl-, 7-Methoxy-, 8-Fluor-, 8-Methyl-oder 8-Äthoxyrest oder einen 6, 7-Dichloroder 6, 7-Methylendioxydirest trägt.
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R'eine Hydroxygruppe ist, ist z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, z. B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Aluminium- oder Ammoniumsalz oder ein Salz einer ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefernden organischen Base, z. B. ein Salz von Tri- äthanolamin.
Spezielle Gruppen von Verbindungen, die besonders bevorzugt werden, umfassen jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher (I) R'eine Hydroxygruppe ist ; (II) R2 Fluor. Ra und Rs Wasserstoff und R"Chlor, Brom oder Jod darstellen ; (III) R3 und R4 unabhängig voneinander für Chlor, Brom oder Jod stehen und R und R
Wasserstoff bedeuten ; oder (IV) R6, R'und R Wasserstoff sind,
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pharmazeutisch zulässigen, von der Natur von R1 abhängigen Salze.
Spezifische erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben, und von diesen werden folgende bevorzugt : 2-(2-Fluor-4-brombenzyl)-1, 2-dihydro-1-oxophthalazin-
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4-ylessigsäure, 2- (2-Fluor-4-jodbenzyl)-1, 2-dihydro-l-oxophthalazin-4-ylessigsäureBasenadditionssalze.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können im allgemeinen nach in der heterocyclischen Chemie bekannten Standardverfahren hergestellt werden.
Einige der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) können vorteilhaft aus dem entsprechend substituierten Phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel
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durch Kondensation mit Essigsäureanhydrid, z. B. in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumacetat und in einem Überschuss an siedendem Essigsäureanhydrid, erhalten werden. Sie können jedoch auch alle durch eine Wittig-Reaktion zwischen dem entsprechenden Phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel (IX) (Carbäthoxymethylen) triphenylphosphoran in einem geeigneten Lösungsmittel,
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z. B. 1, 2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, erhalten werden, wobei die Reaktion zweckmässig durch Erhitzen, beispielsweise auf den Siedepunkt der Reaktionsmischung, beschleunigt werden kann.
In manchen Fällen kann das Produkt der Wittig-Reaktion das geometrische Isomere der allgemeinen Formel
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statt des in Formel (II) dargestellten sein. Es kann aber auch eine Mischung beider geometrischen
Isomeren gebildet werden. Jedes Isomere oder eine Mischung davon kann im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden. Ebenso sei festgehalten, dass die Wittig-Reaktion, falls R'und einer der Reste R7 und R. Wasserstoff ist, Positionsisomeren ergibt, je nachdem, welche der beiden Carbonylgruppen des Phthalsäureanhydrids (IV) reagiert. Wenn R"von Wasserstoff verschieden ist, überwiegt ein Positionsisomeres, u. zw. das durch Reaktion der von Re am weitesten entfernten Carbonylgruppe gebildete.
Die oben beschriebenen pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze können auf übliche Weise durch Umsetzung mit der entsprechenden Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, hergestellt werden.
Die Eigenschaft der Hemmung des Enzyms Aldosereduktase kann in dem folgenden StandardLaboratoriumsversuch demonstriert werden : Man macht Ratten durch Verabreichung von Streptozotocin diabetisch und verabreicht ihnen dann während 5 Tagen täglich die Testverbindung. Die Tiere werden dann getötet, und die Augenlinsen und Ischiasnerven werden entnommen. Nach einem Standard-Aufarbeitungsverfahren werden die Restsorbitolspiegel in jedem Gewebe durch Gas-Flüssigkeitschromatographie nach Umwandlung in die Polytrimethylsilylderivate bestimmt. Die Hemmung der Aldosereduktase in vivo wird dann durch Vergleich der Restsorbitolspiegel in Geweben der behandelten diabetischen Gruppe von Ratten mit jenen einer unbehandelten Gruppe diabetischer Ratten und einer unbehandelten Gruppe normaler Ratten festgestellt.
Es kann aber auch ein modifizierter Test angewendet werden, bei welchem den mittels Streptozotocin diabetisch gemachten Ratten während zwei Tagen täglich die Testverbindung verabreicht wird. 2 bis 4 h nach der letzten Verabreichung werden die Tiere getötet, die Ischiasnerven werden entnommen und wie oben beschrieben auf Restsorbitolspiegel untersucht.
In einem der beiden Testverfahren aktive Verbindungen reduzieren die Restsorbitolspiegel auf Werte, die jenen normaler, unbehandelter Ratten ähnlich sind. Im allgemeinen bewirken jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine deutliche Hemmung des Enzyms Aldosereduktase in einer oralen Dosis von 100 mg/kg oder weniger. So ergibt z. B. 2- (2-Fluor-4-brombenzyl} -1, 2-di- hydro-l-oxophthalazin-4-ylessigsäure bei oraler Verabreichung von 10 mg/kg während 5 Tagen einen Restsorbitolspiegel im Ischiasnerv von etwa 60% des bei unbehandelten, diabetischen Kontrolltieren erhaltenen. Keine offensichtlichen toxischen oder anderen unerwünschten Wirkungen wurden bei Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei 100 mg/kg in den obigen Tests festgestellt.
Die Eigenschaft der Hemmung des Enzyms Aldosereduktase kann auch in vitro demonstriert werden. Dazu wird gereinigte \ldosereduktase aus Rinderlinsen auf bekannte Weise isoliert. Der Prozentsatz der durch eine Testverbindung bewirkten Hemmung des Vermögens dieses Enzyms, in vitro Aldosen zu mehrwertigen Alkoholen und insbesondere Glukose zu Sorbitol zu reduzieren, wird dann mittels bekannter spektrophotometrischer Methoden ermittelt. Bei diesem Test zeigen jene Ver-
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Wenn eine erfindungsgemäss herstellbare Verbindung verwendet wird, um eine Wirkung auf das Enzym Aldosereduktase bei Warmblütern auszuüben, kann sie zuerst oral in einer Tagesdosis von 2 bis 50 mg/kg, was beim Menschen einer Gesamttagesdosis von 20 bis 750 mg entspricht, erforderlichenfalls in Teildosen, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Massen verabreicht werden.
Besonders bevorzugt werden pharmazeutische Massen, die in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegen, z. B. Tabletten, Kapseln. Suspensionen oder Lösungen, die auf übliche Weise erhalten werden können und gewünschtenfalls übliche Verdünnungsmittel, Träger oder andere Bindemittel enthalten können.
Mehrere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen besitzen neben den Aldosereduktase hemmenden Eigenschaften auch noch entzündungshemmende/analgetische Eigenschaften der Art, wie sie nichtsteroide entzündungshemmende Mittel, z. B. Indomethacin. Naproxen und Ketoprofen, besitzen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können daher ausserdem bei der Behandlung schmerzhafter entzündlicher Gelenkserkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und versteifender Spondylitis brauchbar sein. In diesem Zusammenhang ist beabsichtigt, sie zunächst oral in einer Tagesdosis im Bereich von 10 bis 50 mg/kg zu verabreichen. Die entzündungshemmenden Eigenschaften können in bekannten Standard-Laboratoriumstests an Ratten demonstriert wer-
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liche Hemmung von durch Carageenin hervorgerufenen Ödemen bei dem von Winter u.
Mitarb. entwickelten Test (Proceedings of the Society of Experimental Biology [New York], 1962,111, 554) ohne Anzeichen offenkundiger Toxizität.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie nicht beschränkt ist, näher erläutert, worin a) wenn nicht anders angegeben, alle Eindampfungen durch Drehverdampfung im Vakuum ausgeführt werden ; b) alle Arbeitsvorgänge, wenn nicht anders angegeben, bei Zimmertemperatur (im Bereich von 18 bis 26 C) durchgeführt werden, c) Petroläther (Kp. 60 bis 80 C als "Petrol (60-80) " und andere Petrolätherfraktionen ent- sprechend bezeichnet sind, d) Schmelzpunkte der Essigsäuren häufig mit Zersetzung verbunden sind, e) alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und isolierten Zwischenprodukte auf Basis von Mikroanalyse und KMR- und IR-Spektroskopie charakterisiert werden ;
und f) Ausbeuten, soferne angegeben, nur der Illustration dienen und nicht unbedingt die maxi- mal erzielbaren darstellen.
Beispiel 1 : 2, 5 g 3-Chlor-4-brombenzylhydrazin werden einer gerührten Mischung von 1, 92 g 3-Oxo-Al. a-phthalanessigsäure (auch als Phthalidenessigsäure bekannt) und 2, 0 g Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Dioxan und 25 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wird dann 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Die wässerige Lösung wird mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert, und die wässerige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen PH-Wert von 2 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und dann zweimal mit einer Mischung von Toluol, Isopropanol und Petrol (60-80) (6 : 2 : 3 Vol. /Vol./Vol.) umkristallisiert.
Man erhält 0, 23 g 2- (3-Chlor- - 4-brombenzyl)-1, 2-dihydro-l-oxo-phthalazin-4-ylessigsäure, Fp. 184 bis 186 C.
Beispiele 2 bis 4 : 2, 29 g Äthyl-4-methyl-3-oxo-Ala-phthalanacetat werden in 200 ml Toluol während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 1, 9 g 3, 4-Dichlorbenzylhydrazin in 50 ml Toluol gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Mischung wird weitere 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 1 : 2 (Vol./Vol.) Isopropanol und Petrol (60-80) umkristallisiert, und man erhält 1, 4 g Äthyl-2- (3, 4-dichlorbenzyl) -8-methyl-1, 2-di-
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Auf ähnliche Weise, jedoch ausgehend von einer 1 : 1 Mischung von 5-Methyl-und 6-Methyl- - 3-oxo-Ala-phthalanacetat, erhält man eine 1 : 1 Mischung von Äthyl-6-methyl- und -7-methyl- -2-(3, 4-dichlorbenzyl)-1, 2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat (Beispiel 4), Fp. 120 bis 122 C (umkristallisiert aus Isopropanol) in 33%iger Ausbeute.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien werden wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 7, 35 g 3-Fluorphthalsäureanhydrid und 17, 5 g Carbäthoxymethylen) triphenyl- phosphoran in 200 ml trockenem 1, 2-Dimethoxyäthan wird 16 h in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, und der Rückstand auf 20 g chromatographischem Kieselgel adsorbiert. Dieses Kieselgel wird dann oben auf eine Säule desselben Kieselgels (300 g) aufgebracht, und die Säule wird mit Toluol eluiert. Das Eluat wird mittels TLC (SiO-Gel : Eluierungsmittel 9:1 Vol./Vol. Toluol/Äthylacetat) untersucht, und die ersten, UV-sichtbares Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Der feste Rück-
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(2, 3 g), Fp. 101 bis 103OC, das für Beispiel 3 benötigt wird.
Auf ähnliche Weise erhält man Äthyl-4-methyl-3-oxo-ll, la-phthalanacetat (für Beispiel 2 erforderlich) als Feststoff. 84 bis 86 C, in 56%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Isopropanol, ausgehend von 3-Methylphthalsäureanhydrid.
Auf ähnliche Weise erhält man, ausgehend von 4-Methylphthalsäureanhydrid, die 1 : 1 Mischung von Äthyl-5-methyl- und -6-methyl-3-oxo- #, 1 α-phthalanacetat (für Beispiel 4 erforderlich) in 40%iger Ausbeute als Feststoff. Fp. 84 bis 860C (umkristallisiert aus Isopropanol).
Beispiele 6 bis 15 : Unter Anwendung eines ähnlichen, wie in Beispiel 1 beschriebenen, Verfahrensganges, jedoch ausgehend von dem entsprechenden Benzylhydrazin der allgemeinen Formel (III) und 3-Oxo-Al, a-phthalanessigsäure, können bei 15 bis 45%iger Ausbeute die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (Benzolring B ist unsubstituiert.
R'= OH) erhalten werden :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituenten <SEP> am <SEP> Benzolring <SEP> A <SEP> Fp. <SEP> Umkristallisationslosungsmittel
<tb> ( C)
<tb> 6 <SEP> 4-Brom <SEP> 179 <SEP> - <SEP> 181 <SEP> ÄtOAc/Petrol <SEP> (60-80) <SEP> (1: <SEP> 4)
<tb> 7 <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor <SEP> 175-176 <SEP> Toluol/i-PrOH <SEP> (2 <SEP> : <SEP> 1) <SEP>
<tb> 8 <SEP> 2-Fluor-4-brom <SEP> 184-185* <SEP> MeOH <SEP>
<tb> 9 <SEP> 2-Fluor-4-chlor <SEP> 193 <SEP> - <SEP> 194 <SEP> ÄtOH/H2O <SEP> (3:1)
<tb> 10 <SEP> 2-Fluor-4-jod <SEP> 189 <SEP> ÄtOH/H. <SEP> O <SEP> (3 <SEP> : <SEP> 1) <SEP>
<tb> 11 <SEP> 4-Jod <SEP> 178 <SEP> - <SEP> 180 <SEP> i-PrOH/Petrol <SEP> (60-80) <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 2) <SEP>
<tb> 12 <SEP> 3, <SEP> 4-Dibrom <SEP> ia7-189 <SEP> i-PrOH
<tb> 13 <SEP> 2-Fluor-4, <SEP> 5-dibrom <SEP> 184 <SEP> - <SEP> 186 <SEP> i-PrOH
<tb> 14 <SEP> 3, <SEP> 5-Dichlor-4-brom <SEP> 219 <SEP> - <SEP> 220 <SEP> i-PrOH
<tb> 15 <SEP> 2-Methoxy-4-chlor <SEP> 183 <SEP> - <SEP> 184 <SEP> i-PrOH
<tb>
* Anmerkung : Diese Verbindung kann in polymorphen Formen kristallisieren, d. h. in einer Form, Fp. 184 bis 185 C nach Umkristallisation aus etwas Wasser enthalten- dem Methanol, und in einer Form, Fp. 180 bis 182 C nach zweimaligem Umkristalli- sieren aus trockenem Methanol.
Beispiele 16 bis 34 : Unter Anwendung eines ähnlichen, wie in den Beispielen 2 bis 4 beschriebenen, Verfahrensablaufs, jedoch ausgehend vom entsprechenden Äthyl-3-oxo-# 1, α-phthalancetat der allgemeinen Formel (II) (R'= ÄTO) und Benzylhydrazin der allgemeinen Formel (III), können die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (R* = ÄtO) mit 10 bis 40%iger Ausbeute hergestellt werden :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Substituenten <SEP> Substituenten <SEP> Fp. <SEP> Umkristallisationsam <SEP> Benzolring <SEP> A <SEP> am <SEP> Benzolring <SEP> B <SEP> (OC) <SEP> lösungsmittel
<tb> 16 <SEP> 3-Chlor-4-brom <SEP> keine <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> i-PrOH
<tb> 17 <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor <SEP> keine <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 141 <SEP> i-PrOH
<tb> 18 <SEP> 2-Fluor-4-brom <SEP> keine <SEP> 114 <SEP> ÄtOH
<tb> 19 <SEP> 3.
<SEP> 4-Dichlor <SEP> 7-Methoxy <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> i-PrOH
<tb> 20 <SEP> 2-Fluor-4-chlor <SEP> keine <SEP> 102 <SEP> ÄtOH
<tb> 21 <SEP> 2-Fluor-4-jod <SEP> keine <SEP> 113 <SEP> Petrol <SEP> (60-80)
<tb> 22 <SEP> 3, <SEP> 4-Dibrom <SEP> keine <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 142 <SEP> i-PrOH
<tb> 23 <SEP> 2-Fluor-4, <SEP> 5-di- <SEP> keine <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> ÄtOAc
<tb> brom
<tb> 24 <SEP> 3. <SEP> 5-Dichlor <SEP> keine <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 101 <SEP> ÄtOAc
<tb> 25 <SEP> 3.
<SEP> 5-Dichlor- <SEP> keine <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 147 <SEP> ÄtOH <SEP>
<tb> - <SEP> 4-brom <SEP>
<tb> 26 <SEP> 2-Methoxy- <SEP> keine <SEP> 138 <SEP> i-PrOH
<tb> - <SEP> 4-chlor <SEP>
<tb> 27 <SEP> 4-Jod <SEP> keine <SEP> 106-107 <SEP> i-PrOH/Petrol <SEP> (60-80)
<tb> 28 <SEP> 2-Fluor-4-brom <SEP> 8-Fluor <SEP> 128 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> i-PrOH/Petrol <SEP> (60-80)
<tb> 29 <SEP> 2-Fluor-4-brom <SEP> 8-Methyl <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 122 <SEP> i-PrOH/Petrol <SEP> (60-80)
<tb> (1 <SEP> :
<SEP> 3) <SEP>
<tb> 30 <SEP> 2-Fluor-4-brom <SEP> 6, <SEP> 7-Methylendioxy <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 165 <SEP> ÄtOAc
<tb> 31 <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor <SEP> 7-Fluor <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> i-PrOH
<tb> 32 <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor <SEP> 6, <SEP> 7-Dichlor <SEP> 204 <SEP> - <SEP> 205 <SEP> CHCl3/ÄtOAc <SEP> (1:2)
<tb> 33 <SEP> 3. <SEP> 4-Dichlor <SEP> 6-Chlor <SEP> 143 <SEP> - <SEP> 146 <SEP> ÄtOH <SEP>
<tb> 34 <SEP> 2-Fluor-4-brom <SEP> 6-Fluor
<tb>
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien können in analoger Weise wie in den Beispielen 2 bis 4 beschrieben, hergestellt werden, u. zw. durch Umsetzung des entsprechenden Phthalsäureanhydrids mit (Carbäthoxymethylen) triphenylphosphoran, und sind im allgemeinen ohne vollständige Reinigung verwendbar.
Beispiel 35 : Unter Anwendung eines ähnlichen, wie in Beispiel 2 beschriebenen, Verfahrensganges, jedoch bei Verwendung äquivalenter Mengen von Methyl-3-oxo- #1, α-phthalanacetat und 2-Fl uor-4-brombenzylhydrazin ist Methyl-2- (2-fluor-4-brombenzyl)-1, 2-dihydro-1-oxophthalazin- - 4-ylacetat als Feststoff, Fp. 151 bis 1530C (umkristallisiert aus Methanol) bei 20 bis 30%iger Ausbeute erhältlich.
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