DE1518377B1 - Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat] und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat] und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das als entzündungshemmendes Mittel brauchbare tertiäre Aluminiumsalz der
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure ist — zusammen
mit gewissen Salzen davon — in der französischen Patentschrift 1 341 M als antiinflammatorisches
Mittel beschrieben. Es hat jedoch unerwünschte Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt und bewirkt
häufig Diarrhöe.
Die Erfindung bezweckt die Beseitigung dieser Nachteile, und es wurde gefunden, daß das tertiäre
Aluminiumsalz keine derartigen Nebenwirkungen hat und weniger toxisch ist als die entsprechende freie
Säure und gewisse Salze davon, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalz, die in der
obigen Patentschrift beschrieben sind.
COOH
Die Verbindung gemäß der Erfindung enthält lAtom Aluminium und 3 Moleküle N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure
und entspricht der Formel:
COO
NH
Al
CF3
Die Verbindung der Erfindung wird nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
COOM
-—NH
MOH
;- NH —,
CF3 AI++-*
erfindungsgemäße
Verbindung
Verbindung
worin M 1 Atom eines Alkalimetalls bedeutet.
Wie in diesem Schema gezeigt ist, kann die neue Verbindung gemäß der Erfindung durch Umsetzung
von N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure mit einem Alkalihydroxyd in Wasser und Behandlung
der erhaltenen Lösung des Alkalianthranilats mit einem in Wasser löslichen Aluminmmsalz unter Ausfällung
von Aluminium-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat erhalten werden.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise nach folgender
Arbeitsweise durchgefühlt.
1 Mol N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure
wird unter Rühren zu 0,98 Mol Natriumhydroxyd in 4 Liter Wasser zugegeben. Nach Stehenlassen über
Nacht wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der pH-Wert des erhaltenen Filtrats fällt bei einer Temperatur
von 15 bis 200C unter 8,5. Wenn der pH-Wert des
Filtrats über 8,5 liegt, wird eine kleine Menge der freien Säure zugegeben, und es wird wiederholt filtriert,
bis der pH-Wert wie angegeben eingestellt ist. Die Einstellung des pH-Wertes beruht auf der Tatsache,
daß eine 0,25molare wäßrige Lösung von Natrium-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat
einen pH-Wert von 8,3 bei einer Temperatur zwischen 15 und 20°C hat, und ist wichtig, um das Endprodukt mit definiertem
Aluminiumgehalt zu erzielen.
Es wird daher zu dem Filtrat mit einem pH-Wert unter 8,5 1Z3 Mol (= 1 VaI) Aluminiumchlorid, gelöst
in Wasser, langsam unter Rühren zugefügt, und die ausgefallene Aluminiumverbindung wird dann abgesaugt
und getrocknet.
Das erhaltene Aluminiurn-tri-[N-(3-trifiuormethylphenyl)-anthranilat]
ist ein blaßgelbes oder weißes, geschmackloses und geruchloses Pulver. Es ist unlöslich
in Wasser, löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform und Benzol und zeigt einen
undeutlichen Schmelzpunkt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Trifiuormethylphenyl)-anthranilsäure
kann wie in Journal of the Chemical Society, 1948, S. 33, beschrieben hergestellt werden.
Wie erwähnt, wurde die Verwendung von N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure
als antiinflammatorisches Mittel schon in der französischen Patentschrift
1341M, zusammen mit gewissen Salzen davon, beschrieben. Die freie Säure hat die bereits
erwähnten unerwünschten Nebenwirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und die Nierenfunktion. Derartige
Nebenwirkungen sind für antiinflammatorische Mittel höchst unerwünscht, da diese über längere
Zeiträume verabreicht werden müssen. Diese Nachteile können auch nicht vermieden werden, indem
man die freie Säure in das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumsalz überführt, sondern sie
werden — was schlimmer ist —· tatsächlich noch verstärkt.
Wenn man dagegen die freie Säure gemäß der Erfindung in das Aluminiumsalz überführt, stellt man
unerwarteterweise fest, daß die unerwünschten Nebenwirkungen der freien Säure verschwinden und die
Verträglichkeit bemerkenswert verbessert wird.
Im nachfolgenden sind einige pharmakologische und therapeutische Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen im Vergleich zur entsprechenden freien Säure angegeben.
Toxizität
1. Akute Toxizität
LD50 bei Mäusen
LD50 bei Mäusen
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure:
940 mg/kg oral
740 mg/kg subcutan
940 mg/kg oral
740 mg/kg subcutan
Natrium-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat:
580 mg/kg oral
580 mg/kg oral
Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-
anthranilat]:
1460 mg/kg oral
höher als 1400 mg/kg subcutan
1560 mg/kg intraperitoneal
1460 mg/kg oral
höher als 1400 mg/kg subcutan
1560 mg/kg intraperitoneal
10
LD50 bei Ratten
N-(3-Trifluormethylphenyl ^anthranilsäure:
N-(3-Trifluormethylphenyl ^anthranilsäure:
395 mg/kg oral
323 mg/kg subcutan
Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-
anthranilat]:
550 mg/kg oral
725 mg/kg subcutan
420 mg/kg intraperitoneal
550 mg/kg oral
725 mg/kg subcutan
420 mg/kg intraperitoneal
2. Subakute Toxizität
bei Ratten
bei Ratten
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure wird an zwei Gruppen von Ratten oral in einer Menge von
50 bzw. 100 mg/kg täglich 35 Tage lang bzw. 21 Tage lang verabreicht. Bei der Gruppe, welche 100 mg/kg
täglich verabreicht erhält, erfolgt der Tod von 40% der Versuchsratten. Die Verabreichung bewirkt auch
eine Abnahme in der Wachstumsgeschwindigkeit der Ratten. In vielen Fällen wird Haematurie beobachtet,
was deutlich die schädliche Wirkung auf die Nierenfunktion zeigt. Die Versuchsgruppe, welche
50 mg/kg täglich verabreicht erhält, kommt hinsichtlich der Zunahme des Körpergewichts ebenfalls
nicht auf den Stand der Kontrolltiere. Demgemäß kann die Minimaldosis an N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure,
welche Toxizität zeigt, auf weniger als 50 mg/kg veranschlagt werden.
Wenn andererseits 100 mg/kg an Aluminium-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat
nach der gleichen Arbeitsweise verabreicht werden, zeigt sich nur am Anfang der Versuchsperiode eine Verlangsamung
der Zunahme des Körpergewichts, wobei jedoch die Wachstumsgeschwindigkeit schnell wieder normal
wird. Bei entsprechender Verabreichung von 50 mg/kg der Aluminiumverbindung wird überhaupt keine
Abnormalität beobachtet.
Bei Hunden
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure wird an zwei Gruppen von erwachsenen Hunden in einer
Menge von 200 mg/kg täglich verabreicht. Dies führt in jedem Fall innerhalb von 11 Tagen zum Tod. Der
anatomische Befund zeigt deutliche Kongestion und Hämorrhagie an den Kapillargefäßen in Leber,
Nieren und im Gastrointestinaltrakt. In diesem Fall der Verabreichung der freien Säure sind die Kongestion
im Magen und oberen Teil des Dünndarms und die Degenerierung der Magendrüsen und der Intestinalschleimhaut
charakteristisch.
Tägliche orale Dosen von 200 mg/kg der Aluminiumverbindung für 20 Tage haben dagegen keinerlei
Nebenwirkungen. Bei Erhöhung der täglichen Dosis auf 800 bzw. 400 mg/kg erfolgt der Tod nach
7 bis 17 Tagen. Die Kongestion und Hämorrhagie bei den Kapillargefäßen in einigen Organen, welche
durch eine Dosis von 800 und 400 mg/kg der Aluminiumverbindung hervorgerufen werden, sind gleich
oder geringer als diejenigen durch 200 mg/kg der freien Säure.
Antiinflammatorische Wirkungen
1. Messung der Hemmung des Ödems, das akut durch Injektion einer l%igen Carrageenin-Lösung
in die Plantaroberfläche der Hinterpfote von Ratten hervorgerufen wird.
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure:
50 mg/kg oral; wirksam
50 mg/kg oral; wirksam
Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat]:
50 mg/kg oral; wirksam
Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat] ist ebenso wirksam wie die entsprechende
freie Säure.
2. Messung der Hemmung einer Ultraviolett-Schädigung bei Meerschweinchen (Methode nach
Wilhelm):
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure:
15 mg/kg oral; 100%ige Hemmung
15 mg/kg oral; 100%ige Hemmung
Aluminium-tri- [N-(3-trifmormethylphenyl)-anthranilat]:
15 mg/kg oral; 95%ige Hemmung
3. Messung der Hemmung von Granulombildung, die durch subcutane Implantation von Baumwollstückchen
bei Ratten verursacht wird (Methode nach R. Meier).
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure:
täglich 30 mg/kg oral für 1 Woche; wirksam
täglich 30 mg/kg oral für 1 Woche; wirksam
Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat]:
täglich 30 mg/kg oral für 1 Woche; wirksam
täglich 30 mg/kg oral für 1 Woche; wirksam
4. Messung der Hemmung der Granulombildung, die durch subcutane Injektion von 0,5 % Crotonöl
auf dem Rücken von Ratten verursacht wird (Methode nach H. S e 1 y e):
N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure:
täglich 50 mg/kg oral für 1 Woche;
69,4%ige Hemmung
täglich 50 mg/kg oral für 1 Woche;
69,4%ige Hemmung
Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat]:
täglich 50 mg/kg oral für 1 Woche;
71,4%ige Hemmung
71,4%ige Hemmung
Nebenwirkungen
Bei N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure wurden klinisch häufige gastrische Störungen und Diarrhöe
und einige Fälle von Nierenstörungen berichtet. Wegen dieser Nebenwirkungen mußte das Präparat
im Laufe klinischer Untersuchungsreihen bei 4 bis 8% der behandelten Patienten abgesetzt werden.
Bei 501 Fällen jedoch, die mit Aluminium-tri-[N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat]
in 17 Universitätskliniken und Forschungsinstituten in Japan behandelt wurden, wurden nur in 36 Fällen milde gastrische
Störungen beobachtet, die behoben werden konnten, ohne daß die Verabreichung abgebrochen werden
mußte.
Die neue Verbindung der Erfindung wird vorzugsweise oral verabreicht, beispielsweise in Form von
Tabletten. Eine geeignete tägliche Dosierung beträgt bis 700 mg Anfangsdosis und 200 bis 300 mg
Erhaltungsdosis bei Erwachsenen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
40
45
Ein Gemisch von 140,5 g (0,5 Mol) N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure
und 19,5 g (0,49 Mol) Natriumhydroxyd in 2 Liter Wasser wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur (15 bis 2O0C) gerührt. Nach
Stehen über Nacht wird der Überschuß an N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure
abfiltriert und der pH-Wert des Filtrats erforderlichenfalls auf 8 bis 8,5 eingestellt. Zu diesem Filtrat werden 40 g (Ve Mol
= 0,5 VaI) Aluminiumchlorid (AlCl3-OH2O) in
500 ml Wasser tropfenweise unter mechanischem Rühren zugesetzt.
Der Niederschlag wird durch Absaugen isoliert, mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit gegen
Lackmuspapier neutral reagiert, und getrocknet.
Man erhält so 138,5 g Aluminium-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat
in Form eines blaßgelben Pulvers.
20 Analyse als C42H27Al F9N3O6 · H2O
Die Einstellung des obigen Filtrats auf einen pH-Wert von 8 bis 8,5 erfolgt durch Zugabe kleiner
Mengen der freien Säure und anschließende Filtration oder durch Zugabe der erforderlichen Menge
an Salzsäure. Der pH-Wert des Filtrats fällt nicht unter 8,0, da die freie Säure in Wasser ungelöst bleibt.
Claims (2)
1. Aluminium-tri- [N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat
der Formel:
COO
',-NH—
Al
(%)
(%)
3,30
4,74
3,05
3,36
4,68
3,12
CF.
2. Verfahren zur Herstellung des Aluminiumsalzes der Formel gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise wäßrige Lösungen eines Alkalisalzes der
N - (3 - Trifluormethylphenyl) - anthranilsäure und eines Aluminiumsalzes miteinander umsetzt und
den ausgefallenen Niederschlag gewinnt.
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