DE1695668C3

DE1695668C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Isothiazolonen

Info

Publication number: DE1695668C3
Application number: DE1968R0048028
Authority: DE
Inventors: Sheldon Noah Willow Grove Lewis; George Allen Glenside Miller
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1967-03-09
Filing date: 1968-02-17
Publication date: 1979-03-08
Also published as: GB1224661A; FR1555415A; IL29604A; DE1695668A1; BE711881A; DE1695668B2; NL6803119A; NL160264B; NL160264C; CH490411A

Description

Wenn in der obigen Formel Y ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Verfahrensprodukte auch in der tautomeren Form als 3-Hydroxyisothiazole vorliegen.

Wenn oben von niedermolekularen Alkyl-, Alkylsulfonyl- oder Dialkylaminoalkylgruppen die Rede ist, enthalten die Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Typischerweise kann die Alkylgruppe dann eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe sein.

Chlor und Sulfurylchlorid sind die bevorzugten HalogenierungsmitteL

Bei einem Überschuß an Halogenierungsmittcl kann das Isothiazolon in der 4- und/oder 5-Stellung halogeniert werden. Wenn 5 Moläquivalente Halogenierungsmittel zur Verfugung stehen, erfolgt eine Monohalogenierung. Für eine Dihalogenierung sind 7 Moläquivalente Halogenierungsmittel erforderlich.

Die Herstellung von Isothiazolonen mit unterschiedlichen Halogensubstituenten in 4- und 5-Stellung erfolgt durch Halogenierung des bereits in einer der beiden in Frage stehenden Stellungen halogenierten Isothiazolons. Wenn beispielsweise ein 4-Brom-5-chIor-3-isothiazo erwünscht ist, so kann man dieses durch Bromierung eines 5-Chlor-3-isothiazolons oder durch Chlorierung eines 4-Brom-3-isothiazoIons erhalten. Das Ausgangsisothiazolon bereitet man durch Zyklisierung eines Disulfidamids in der eingangs angegebenen Weise. Die Zyklisierung des Disulfidamids erfolgt bei jeder Temperatur. Im allgemeinen und vorzugsweise führt man sie jedoch im Bereich von O bis 10O⁰C aus. Als «> inerte nichtwäßrige Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Äthylacetat oder Äthylendichlorid.

Während der Zyklisierung werden zusammen mit den Isothiazolonen Isothiazoloniumsalze gebildet, wenn Y ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet Vorzugsweise kann dem Reaktionsprodukt ein übliches Säureabfangmittel zugesetzt werden, um die Bildung von Isothiazoloniumsalz zu verhindern. Typische Säureabfangmittel sind beispielsweise tertiäre Amine, wie beispielsweise Pyridin und Triethylamin. Die Isothiazoloniumsalze können auch in die freien Isothiazolone überführt werden, indem man sie in üblicher Weise mit Wasser oder schwachen organischen Basen behandelt.

In jedem Fall können die Verfahrensprodukte in an sich bekannter Weise von der Reaktionslösung abgetrennt werden, wie durch Destillation, Kristallisation oder Filtration.

Die Disulfidamide, die unter Bildung der Isothiazolone zyklisiert werden, sind bekannt und können in verschiedener Weise hergestellt werden. Typischerweise wird ein <x- oder /ϊ-mono- oder disubstituiertes Acrylat oder eine solche Acrylsäure mit Thioessigsäure umgesetzt. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wird das Produkt hydrolysiert, um eine 0-Mercaptopropionsäure zu erhalten, die ihrerseits zu der Disulfidsäure oxidiert wird. Dieses Material wird dann in ein Disäurechloriddisulfid umgewandelt, und dieses wird t>o seinerseits mit Ammoniak oder substituierten Ammoniakderivaten, wie Alkylamin, Anilin, einem Amid, Cyanamid, einem Sulfonamid oder Harnstoff, behandelt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verfahrensprodukte und ihre Salze sind wertvolle Verbindungen wegen h5 ihrer biociden Eigenschaften. Besonders bemerkenswert in dieser Hinsicht ist ihre Fähigkeit, Mikroorganismen, wie Bakterien, Algen und Pilze, abzutöten.

Beispiel 1

3-Hydroxyisothiazol und
5-Chlor-3-hydroxyisothiazol

In einem 1-1-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Tropftrichter, wurden 500 ml Äthylendichlorid und 20,8 g (0,1 Mol) Dithiodipropionamid miteinander vermischt Dieses Gemisch wurde bei 10 bis 15° C gerührt, und 42,5 g (0,306 MoS) Sulfurylchlorid wurden tropfenweise während 2 Stunden zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe ließ man den Reaktionsschlamm auf 25 bis 30° C sich erwärmen und rührte ihn über Nacht, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Der Reaktionsschlamm wurde dann filtriert und der Niederschlag in 150 ml heißem Wasser gelöst Die wäßrige Lösung wurde filtriert, um etwas unlösliches Material zu entfernen, und dann in Eis gekühlt, um nach der Filtration und dem Trocknen 4,0 g 5-Chjor-3-hydroxyisothiazol als einen dunkelgelben kristallinen Feststoff zu ergeben, F. = 95 bis 96° C. Das wäßrige Filtrat wurde dann kontinuierlich mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 11,1 g 3-Hydroxyisothiazol zu ergeben, welches beim Kühlen aus Benzol-Hexan zu einem weißen kristallinen Feststoff kristallisierte, F. - 75 bis 76° C.

Beispiel 2

2-Methyl-3-isothiazolon und
5-Chlor-2-methyl-3-isothiazolon

Zu einem Schlamm von 70,9 g (03 Mol) Dithio-N,N'-dimethyldipropionamid in 1 1 Äthylendichlorid wurden bei 10 bis 15°C während 1,5 Stunden 121,5 g (0,9 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Nach der Zugabe ließ man den Reaktionsschlamm sich auf 20 bis 25°C erwärmen und rührte ihn über Nacht, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Der Schlamm wurde dann filtriert und ergab 37,1 g 2-Methyl-3-isothiazolonhydrochlorid, welches durch kontinuierliche Ätherextraktion aus Wasser in das freie 3-Isothiazolon umgewandelt werden konnte. Das Äthylendichlcridfiltrat ergab beim Eindampfen auf etwa das halbe Volumen eine zusätzliche Menge (30,5 g) weniger reinen Hydrochloride. Vollständiges Eindampfen des Äthylendichloridfiltrates ergab 24,7 g öligen Rückstand, der beim Sublimieren bei 0,1 mm (40 bis 6O⁰C) 11,5 g 5 Chlor-2-methyl-3-isothiazolon ergab, F. = 44 bis 47° C.

Beispiel 3
2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-3-isothiazolon

12,8 g Dithio-(3',4'-dichlor)-diisobutyranilid (0,0234 Mol) wurden in 250 ml Äthylendichlorid aufgeschlämmt, und eine Lösung von 9,5 g (0,0702 Mol) Sulfurylchlorid in 25 ml Äthylendichlorid wurde tropfenweise bei 25 bis 30° C während einer Stunde zugesetzt. Der Schlamm wurde über Nacht gerührt, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten, und dann filtriert und ergab dabei 8,6 g graues 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-3-isothiazolon, F. = 160 bis 161 "C. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und besaß dann einen Schmelzpunkt F. = 161 bis 163°C.

Beispiel 4
2-(N-Äthylcarbamoyl)-3-isothiazolon

In 2500 ml Äthylendichlorid wurden 210,3 g (0,60 Mol) Dithio-N,N'-bis-(äthylcarbamoyl)-dipropionamid bei 10

bis 15° C aufgeschlämmt Stickstoff wurde durch den Schlamm geperlt, um in der Reaktion gebildete Chlorwasserstcffsäure zu entfernen, und 243 g (1,80 Mol) Sulfurylchlorid wurden tropfenweise während 2 Stunden zugegeben. Dann ließ man sich den Schlamm auf 25 bis 30⁰C erwärmen und rührie ihn über Nacht, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Danach wurde das Äthylendichlorid aus der Reaktionslösung ausgestreift, wobei ein gelber öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde aus Benzo'-Lisroin (90 bis 120⁰C) umkristallisiert, wobei man 142 g cremefarbiges 2-(N-ÄthyIcarbamoyl)-3-isothiazolon erhielt, F. = 97 bis lore

Beispiel 5

4-Methyl-3-hydroxyisothiazol und
S-ChloM-methyl-S-hydroxyisothiazol

11,8g (0,05 Mol) Dithiodiisobutyiamid wurden in 200 ml Äthylendichlorid aufgeschlämmt. Eine Lösung von 21,3 g (0,15 Mol) Sulfurylchlorid in 30 ml Äthylendichlorid wurde langsam bei 20 bis 25⁰C zugegeben. Nach der Zugabe rührte man über Nacht, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Die Filtration ergab dann 9,15 g eines Gemisches fester Isothiazoloniumchloride, die in 100 ml Wasser erhitzt und dann filtriert wurden. Beim Trocknen erhielt man 2,85 g S-ChloM-methyl-S-hydroxyisothiazol, F. = 122°C. Anschließendes Kühlen der wäßrigen Löt-jng in Eis ergab 2,4 g festes 4-Methyl-3-hydroxyisothiazoI. F.= 100 bis 105° C.

Beispiel 6
4-Brom-5-chlor-3-hydroxyisothiazol

Zu einer Lösung von 100 mi Äthylacetat und
(0,05 Mol) S-Chlor-S-hydroxyisothiazol, das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde bei 0⁰C eine Lösung von 8, g (0,05 Mol) Brom in 25 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach der Zugabe ließ man die rote Reaktionslösung auf Raumtemperatur sich erwärmen, und nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Dabei erhielt man 13,7 g eines dunkelorangefarbigen Feststoffes. Behandlung dieses Feststoffes mit Wasser ergab nach dem Trocknen 8,7 g 4-Brom-5-chlor-3-hydroxyisothiazol, F. = 145 bis 147°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat

Beispiel 7
4,5-DichIor-3-hydroxyisothiazoi

Zu einer Lösung von 5,1 g (0,050 Mol) 3-Hydroxyisothiazol, das nach Beispiel 1 hergestellt worden war, in 100 ml Äthylacetat wurden 6,75 g (0,050 Mol) Sulfurylchlorid während 20 Minuten bei 60⁰C zugegeben. Es bildete sich auf einmal ein weißer Niederschlag. Nach 2stündigem Rühren ließ man das Reaktionsgemisch soich auf Raumtemperatur erwärmen. Dann wurde von einer kleinen Menge festen Materials abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhielt man 3,7 g eines gummiartigen Feststoffes, der durch Behandlung mit Wasser und nach dem Trocknen 3,2 g 4,5-Dichlor-3-hydroxyisothiazol ergab. F. = 151 bis 154°C nach Umkristallisieren aus Benzol-Äthanol.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-lsothiazolonen der allgemeinen Formel

gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit Brom, Chlor, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid umsetzt und die erhaltenen 4-Chlor-5-brom- oder 4-Brom-5-chlor-3-isothiazolone in üblicher Weise isoliert oder — falls 3-Hydroxyisothiazol erhalten wurde — dieses gewünschtenfalls mit 1 Mol Sulfurychlorid pro Mol 3-Hydroxyisothiazol umsetzt und das erhaltene 4,5-Dichlor-3-isothiazolon in üblicher Weise isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Reaktionsgemisch ein übliches Säureabfangmittel zusetzt.

worin Y ein Wasserstoffatom, eine Alkyigruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe π mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, die 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe, eine gesättigte acyclische aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Sulfonylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe der allgemeinen Formel

—C-NHR"

I! ο

bedeutet, worin R" eine Alkyigruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe oder eine Carbalkoxyalkylgruppe der allgemeinen Formel

R."¹—OCT — R^lv

bedeutet, worin R¹¹¹ eine niedermolekulare Alkyigruppe und R^lv eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin R" eine Arylgruppe der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft die Herstellung von 3-Isothiazolonen der allgemeinen Formel

N-Y

worin Y ein Wasserstoffatom, eine Alkyigruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, die 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe, eine gesättigte acyclische aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Sulfonylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe der allgemeinen Formel

—C—NHR"

Il ο

-R^vn

bedeutet, worin R^v eine niedermolekulare Alkyigruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt und R und R¹ Wasserstoffatome, Chlor- oder Bromatome oder niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Disulfidamid der allgemeinen Formel

X O

Il

R"¹ — OC- R'^x

bedeutet, worin R¹" eine niedermolekulare Alkyigruppe und R^IV eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin R" eine Arylgruppe der allgemeinen Formel

—SCH—CHC-NHY

I ζ

worin X und Z Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten, mit wenigstens 3 Moläquivalenten Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in einem inerten nichtwäßrigen Lösungsmittel umsetzt und - falls 4- oder 5-Chlor- oder Brom-3-isothiazolone erhalten wurden — diese R^vh

bedeutet, worin R^v eine niedermolekulare Alkyigruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt und R und R¹ Wasserstoffatome, Chlor- oder Bromatome oder niedermolekulare Alkylgruppen sind, nach dem in den obigen Patentansprüchen gekennzeichneten Verfahren.