DE1695668A1

DE1695668A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Isothiazolonen und 3-Hydroxyisothiazolen

Info

Publication number: DE1695668A1
Application number: DE1968R0048028
Authority: DE
Inventors: Miller George Allen; Willow Grove; Lewis Sheldon Noah
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1967-03-09
Filing date: 1968-02-17
Publication date: 1971-04-22
Also published as: FR1555415A; DE1695668C3; CH490411A; NL6803119A; DE1695668B2; BE711881A; IL29604A; GB1224661A; NL160264C; NL160264B

Description

Independence Mall West

Philadelphia, PA. 19 105

Verfahren zur Herstellung von 3-Isothiazolonen und 3-

Hydroxylsothiazolen

Priorität :

vom 9. März 1967 aufgrund der USA-Patentanmeldung
Serial No.621 770

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Isothiazolonen und 3-Hydroxyisothiazolen durch Umsetzung eines Disulfidamids mit einem Halogenierungsraittel. Auf diese Weise hergestellte Verbindungen besitzen biocide Aktivität und sind besonders wirksam als Mittel zur Kontrolle von Microorganismen.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Isothiazolonen und 3-Hydroxyiaothiaaolen. Speziell betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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R^J

(D

worin Y ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Cyoloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, ein Halogenatom oder eine durch ehe niedermolekulare Alkylgruppe substituierte Arylgruppe, eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe, eine Alkylaoylgruppe mit ein bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Sulfonylgruppe, Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe der allgemeinen Strukturformel

-C-NHR

bedeutet, R und R Wasserstoffatome, Halogenatome oder niedermolekulare Alkylgruppen sind und R eine Alkylgruppe mit ein bis 18 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, ein Halogenatom oder eine duroh eine niedermolekulare Alkylgruppe substituierte Arylsulfonylgruppe oder eine Carbalkoxyalkylgruppe

der allgemeinen Strukturformel

o 109817/2164

bedeutet, worin R¹¹¹ eine niedermolekulare Alkylgruppe und R^IV eine Alkylengruppe mit ein bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe der allgemeinen Formel

ist, worin Il eine niedermolekulare Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder Alkoxygruppe mit ein bis k Kohlenstoffatomen ist und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet.

Es sei festgestellt, daß die Formel I eine richtige Bezeichnung für alle nach dem neuen Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen ist. Infolge der tautomeren Natur dieser Verbindungen jedoch ist die folgende Formel etwas genauer in jenen Fällen, in denen Y ein Wasserstoffatom bedeutet :

(II)

Solche Verbindungen, die durch Formel II wiedergegeben werden, werden allgemein als "3-Hydroxyisothiazole" (hier zeitweilig als "Isothiazole" bezeichnet) bezeichnet, während alle anderen Verbindungen gemäß der Formel II besser als "3-Isothiazolone" (hi or zeitweilig als "Isothiazolone" bezeichnet) bezeichnet '.vi;r'lcii. Xm tu rl ich kann die letztere Bezeichnung teilweise be-

10 9 8 17/2164 bad original

nützt werden, um irgendeine der Verbindungen gemäß Formel I zu bezeichnen.

Wenn der Ausdruck "niedermolekular" in Verbindungiiit bestimmten Bezeichnungen, wie Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Alkylsulfonyl usw., benützt wird, soll dies bedeuten, daß die Alkylgruppe oder der Alkylanteil der Gruppe ein bis k Kohlenstoffatome aufweist. Typischerweise kann die Alkylgruppe oder der Alkylanteil Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl sein.

Die Isothiazolone werden durch Cyclisierung eines Disulfidamids hergestellt, welches durch die allgemeine Formel

(-SCH-CHC-NHY)₀ (III) I ^Λ

repräsentiert wird, worin X und Z Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten und Y wie oben definiert ist. Eine solche Cyclisierung erfolgt durch Umsetzung des Disulfidamids mit einem Halogenierungsmittel. Typische Halogenierungsmittel sind beispielsweise Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, SuI-furylbromid, N-Ohlorsuocinimid, N-Bromsuccinimid usw. Chlor und Sulfurylchlorid sind die bevorzugten Halogenierungsmittel.

Die Cyclisierung des Disulfidamlds findet statt, wenn in der Umsetzung 3 Mo!-Äquivalente Halogenierungsmittel, oder spezieller Halogen, verwendet werden. Bei einem Überschuß an Halogenierungsmittel kann das Isothiazolon in der k- und/oder 5-Stellung der Formel I halogeniert werden. Wenn 5 Molüquivalente

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Halogenierungsmittel zur Verfugung stehen, erfolgt eine Monohalogenierung. Für eine Dihalogenierung sind 7 Moläquivalente Halogenierungsmittel erforderlich.

Die Herstellung von Isothiazolonen mit unterschiedlichen HaIogensubstituenten in 4- und 5-Stellung erfolgt durch Halogenierung des bereits in einer der beiden in Frage stehenden Stellungen halogenierten Isothiazolons. Wenn beispielsweise ein 4-Brom-5-chlor-3-isothiazol erwünscht ist, so kann man dieses durch Bromierung edhes 5-Chlor~3~isothiazolons oder durch Chlorierung eines 4-Brom-3-isothiazolons erhalten. Das Ausgangsisothiazolon bereitet man natürlich durch Gyclisierung eines Disulfidamids, wie oben beschrieben. Methoden und Varianten dabei, die als "sekundäre Halogenierung" bezeichnet werden können, liegen für den Fachmann auf der Hand.

Die Temperatur ist für die Umsetzung nicht kritisch, d.h. die Cyclisierung erfolgt bei jeglicher Temperatur. Im allgemeinen und vorzugsweise führt man sie jedooh im Bereich von O bis 100°C aus.

Die Umsetzung wird in einem inerten nicht wässrigen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äthylacetat, Äthylendichlorid und so weiter,durchgeführt.

Während der Cyclisierung werden zusammen mit den Isothiazolonen Isothiazoloniumsalze gebildet, wenn Y in der Formel TII ein Wasserstoffatom , eine Alkylgruppe mit ein bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit bis su 10 Kohlenstoffatomen

^109817/2164 BADOR₁GtNAL

- ο —

bedeutet. Solche Salze besitzen die folgende Strukturformel :

R OH

(IV)

N-Y (Halogen)

worin Y die gerade vorher angegebene Bedeutung hat und R und R die gleiche Bedeutung habeiywie in Formel I. Wenn erwünscht oder notwendig, kann ein Säureabfangmittel in das Reaktionsmedium eingearbeitet werden, um die Bildung von Iaothiazoloniumsalz zu verhindern. Typische Säureabfangmittel, die benutzt werden können, sind beispielsweise tert-Aminbasen, wie beispielsweise Pyridin und Triäthylamin. Es sei an diesem Punkt festgestellt, daß die Isothiazoloniumsalze auch in die freien Isothiazolone überführt oder neutralisiert werden können, indem man sie mit Wasser oder schwachen organischen Basen behandelt. Solche Methoden liegen für den Fachmann selbstverständlich auf der Hand.

Es kann irgendeine bekannte Methode verwendet werden, um die nach dem neuen Verfahren, das hier beschrieben wurde, gewonnenen Produkte aus der Reaktionslösung abzutrennen. Im allgemeinen erfolgt die Abtrennung durch Destillation, Kristallisation, Filtration und so weiter.

Die Disulfidamide, die unter Bildung der Isothiazolone cyclisierf

werden, sind bekannt und können in verschiedener Weise hergestellt werden. Typischerweise wird ein alpha- oder beta- mono-

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oder -disubstituiertes Akrylat oder eine solche Akrylsäure mit Thioessigsäure umgesetzt. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wird das Produkt hydrolysiert, um eine beta-Mercaptopropionsäure zu erhalten, die ihrerseits zu der Disulfidsäure oxidiert wird. Dieses Material wird dann in ein Disäurechlorlddisulfid umgewandelt, und dieses wird seinerseits mit Ammoniak oder substituierten Ammoniakderivaten, wie Alkylamin, Anilin, Amid, Cyanaraid, Sulfonamid, Harnstoff usw., behandelt. Wie oben festgestellt, können zahlreiche Methoden verwendet werden, um diese Disulfidamide zu erhalten, und viele derselben sind in handelsüblichen Mengen leicht erhältlich. Abwandlungen bei deren Herstellung gibt es natürlich auch je nach den in efaem speziellen Fall verwendeten Substituenten.

Die durch Formel I wiedergegebenen Isothiazolone sowie deren durch Formel IV wiedergegebene Salze sind besonders wertvolle Verbindungen wegen ihrer biociden Eigenschaften. Besonders bemerkenswert in dieser Hinsicht ist ihre Fähigkeit, Microoganismen, wie Bakterien, Algen und Pilze,zu kontrollieren. Die Eigenschaften dieser neuen Verbindungen sind in schwebenden deutschen Patentanmeldungen wiedergegeben, die den USA-Patentanmeldungen Serial No. 672 427 und 672 437 entsprechen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des neuen Verfahrens nach der Erfindung, nicht aber der Beschränk-ung dos Firfindungsgedankens.

ORIGINAL

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— 8 —
BEISPIEL I

Herstellung von 3-Hydroxyisothiazol und S-Chlor-^-hydroxyisothia-

zol

In einem 1 Liter 3-Halskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Tropftrichter, wurden 500 ml Äthylendichlorid und 20,8 g (0,1 Mol) Dithiodipropionamid miteinander vermisoht. Dieses Gemisch wurde bei 10 bis 15 C gerührt, und 42,5 g (O,3O6 Mol) Sulfurylchlorid wurden tropfenweise während 2 Stunden zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe ließ man den Reaktionsschlamm auf 25 bis 30°C sieh erwärmen und rührte ihn über Nacht, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Der Reaktionsschlammwurde dann filtriert und der Niederschlag in 150 ml heißem Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde filtriert, um etwas unlösliches Material zu entfernen, und dann in Eis gekühlt, um nach der Filtration und dem Trocknen k,0 g 5-Chlor-3-hydroxyisothiazol als einen dunkelgelben kristallinen Feststoff zu ergeben, F. 95 bis 96 C. Das wässrige Filtrat wurde dann kontinuierlich mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 11,1 g 3-Hydroxyisothiazol zu hinterlassen, welches beim Kühlen aus Benzol-Hexan zu einem weißen kristallinen Feststoff, F.75 bis

BEISPIEL II

Herstellung von 2TMethyl-3-isothiazolon und 5-Chlor-2-methyl-3-isothiazolon

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Zu einem Schlamm von 70,9 g (O,T Mol) Dithio-N.N'-dimethyldipropio«

namid in einem Liter Äthylendichlorid wurden bei 10 bis 15°C während 1,5 Stunden 121,5 g (0,9 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Nach der Zugabe ließ man den Reaktionsschlamm sich auf 20 bis 25°C erwärmen und rührte ihn über Nacht, um eine Vervollständigung der Umsetzung zu gewährleisten. Der Schlamm wurde dann filtriert, um 37»1 g 2-Methyl-3-isothiazolon-hydrochlorid zu ergeben, welches durch kontinuierliche Ätherextraktion aus Wasser in das freie 3-Isothiazolon umgewandelt werden konnte. Das Äthylendichloridfiltrat ergab beim Eindampfen auf etwa das halbe Volumen eine zusätzliche Menge (30,5g.) weniger reinen Hydrochloride. Vollständiges Eindampfen des Äthylendichloröfiltrats ergab

24.7 g öligen Rückstand, der beim Sublimieren bei 0,1 mm (40 bis 60⁰C) 11,5 g S-Chlor^-methyl^-isothiazolon, P. 44 bis 47°C, ergab.

BEISPIEL III
Herstellung von 2-(3,4-Diehlorphenyl)-4-methyl-3--isothiazolon

12.8 g Dithio-(3·,4'-dichlor)-diisobutyranilid (0,0234 Mol) wurden in 250 ml Äthylendichlorid aufgeschlämmt, unJ eine Lösung von 9,5 g (0,0702 Mol) Sulfurylchlorid in 25 ml Äthylendichlorid wurde tropfenweise bei 25 bis 30 C während einer .Stunde zugesetzt. Der Schlamm wurde über Nacht gerührt, um eine Vervollständigung der Umsetzung zu gewährleisten, und dann filtriert, um 8,6 g graues 2-(3,4-Dichlorphenyl)-%-mothyl-3-isotijiazolon zu ergeben, P. l60 bis l6i°C, Das Produkt wurdo aus Athylacetat umkristallisiert und b«salJ dann

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einen Schmelzpunkt P.ist gleich l6l his 163°G.

BEISPIEL TV Herstellung von 2-(N-ÄthylcarbaBoyl)-3-isothiazolon

In 2500 ml Äihylendiehlorid wurden 210,3 g (0,60 Mol) Dithio-N,N^rhis -(äthylcarbamoyl)-dipropionamid hei 10 his 15°C aufgeschlämmt. Stickstoff wurde durch den Schlamm geperlt, um in der Reaktion gebildeten Chlorwasserstoff zu entfernen, und 243 g (i,80 Mol) Sulfurylchlorid wurden tropfenweise während 2 Stunden zugegeben. Dann ließ man sich den Schlamm auf 25 bis 30⁰C erwärmen und rührte ihn über Nacht, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Nach dieser Zeit wurde das Äthylendichlorid aus der Reaktionslösung ausgestreift, um einen gelben öligen Rückstand zu hinterlassen, der aus Benzol-Ligroin (90 bis 120°C ) umkristallisiert wurde, wobei man 142 g cremefarbiges 2-(N-Äthylcarbamoyl)-3-isothiazolon erhielt, S. 97 bis 101⁰C.

BEISPIEL V

Herstellung von 4-Methyl-3-hydroxyisothiazol und .methyl-3-hydroxyisothiazol

11,8 g (0,05 Mol) des Disulfidamids Dithiodiisobutyramid wurden in 200 ml Äthylendiohlorid aufgeschlämmt. Eine Lösung von 21,3 g (0,15 Mol) Sulfurylchlorid in 30 ml Äthylendichlorid wurde langsam bei 20 bis 25 C zugegeben. Nach der Zugabe

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-H-

riihrte man über Nacht, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Die Filtration ergab dann 9,15 g eines Gemisches fester Isothiazolonium-dhloride, die in 100 ml Wasser erhitzt und dann filtriert wurden, um nach dem Trocknen 2,85 g S-Chlor-^-methyl^-hydroxyisothiazol, F. 122°C, zu ergeben. Anschließendes Kühlen der wässrigen Lösung in Eis ergab 2,4 g festes 4-Methyl-3-hydroxyisothiazol, F. 100 bis 105°C.

BEISPIEL 6 Herstellung von %-Brom-5--chlor-3-hydroxyi8othiazal

Zu einer Lösung von 100 ml Äthylaoetat und 6,8 g (0,05 Mol) 5-Chlor-3-hydroxyisothiazol , hergestellt gemäß Beispiel I₁ wurde bei 0° C eine Lösung von 8 g (0,05 Mol) Brom in 25 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach der Zugabe ließ man die rote Ileaktionslösung auf Raumtemperatur sich erwärmen, und nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um 13,7 g dunkel-orangefarbigen Feststoff zu hinterlassen. Behandlung dieses Feststoffes mit Wasser ergab nach dem Trocknen 8,7 g ^-Brom-S-chlor^-hydroxyisothiazol, F. bis 147°C, aus Äthylacetat.

BEISPIEL 7 Herstellung von 4,5-Dichlor-5-hydroxyisothiazol

Zu einer Lösung von 5,1 g (0,050 Mol) 3-Hydroxyisothiazol, nach Beispiel 1 hergestellt, in 100 ml Äthylacetat wurden 6,75 g (0,050 Mol) Sulfurylchlorid während 20 Minuten bei 60 C zu-

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- 12 - 4

gegeben. Es bildete sich auf einmal ein weißer Niederschlag. Nach 2-stündigem Rühren ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Dann wurde von einer kleinen Menge festen Materials abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhielt man 3,7 ,g eines gummiartigen Feststoffes, der durch Behandlung mit Wasser und nach dem Trock-nen 3,2 g 4,5-Dichlor-3-hydroxyisothiazol ergab. F. i5i bis 15¹^⁰C nach Umkristallisieren aus Benzol-Äthanol.

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Claims

- 13 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 3-rIsothiazolonen der allge meinen Formel

R¹*

W-Y

worin Y ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 18
Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstaffatom-en, eine Arylgruppe, ein Halogenatom oder eine duroh eine niedermolekulare Alkylgruppe substituierte Arylgruppe, eine niedermolekulare Dialkylaminoalkylgruppe, eine Alkylaoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Sulfonylgruppe , eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe der allgemeinen Formel

-C-NHR
0

II

bcideu-tet, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoff atomen, eine niedermolekulare Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsul.fonylgruppe, ein Ilalogenatom oder eine durch eine niedermolekulare Mkylgruppe substituierte Arylsu!fonylgruppe oder eirio (Jar balkoxy.ilkylgruppe der all gem« J rien Formel

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O TTT * IV

bedeutet, worin R¹¹¹ eine niedermolekulare Alkylgruppe und r^iv eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe der allgemeinen Formel

R^Vn

ist, worin R ehe niedermolekulare Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder Alkoxygruppe ait ibis h Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und R und R Wasserstoffatome, Halogenatome oder niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten, daduroh gekennzeichnet, daß man ein Oisulfidamid der allgemeinen Formel

XO Jl

(-SCHtCHC-NHY)₂

worin X und Z Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkyl-.gruppen bedeuten, cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung durch Umsetzung des Disulfidamids mit wenigsten 3 Nfoläquivalenten eines Halogen!erungsmittels durchführt.

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in einem inerten nicht wässrigen Lösungsmittel durchführt.

k. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid verwendet ,

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

man das Halogenierungsmittel in einer Menge von wenigstens 5 Moläquivalenten verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Halogenierungsmittel in einer Menge von wenigstens 7 MolUquivalenten verwendet.

7. Verfahren nach Anspruc-h 1, dadurch gekennzeichnet, daß

Y eine Alkylgruppe mit ein bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Iloaktionsmediuni ein 3iiureabfangraittel zusetzt.

9. Verfahren rach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, da» 1' ein ,/as η e ist of fa torn oder eine Carbamoylgruppe bedeutet.

!η. Verfahren nach Anspruch J , dadurch gekennzeichnet·, daß

- η fm: Carb imoy] gruppe und l'J^s _oino Alkylgrupi·" mit i bis

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- 16 Kohlenstoffatomen bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung anschließend mit einem von dem Halogen bei der Herstellung der Verbindung verschiedenen Halogen halogeniert.

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