DE2114441A1 - Benzodiazepindenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Benzodiazepindenvate und Ver fahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE2114441A1 DE2114441A1 DE19712114441 DE2114441A DE2114441A1 DE 2114441 A1 DE2114441 A1 DE 2114441A1 DE 19712114441 DE19712114441 DE 19712114441 DE 2114441 A DE2114441 A DE 2114441A DE 2114441 A1 DE2114441 A1 DE 2114441A1
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Köln, den 22.3.1971 El/Ax/Hz
27
,
Doshomachl 2-chome, Hlgashl-ku, Osaka (Japan).
Die Erfindung betrifft neue Benzodiazepinderivate der
allgemeinen Formel
-NHNHR,
(I)
in der R^ ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist und
die Ringe A und B unsubstituiert sind oder einen oder
mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl,
Halogen, Alkyl und Alkoxy enthalten, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Derivate mit Säuren.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen
Säureadditionssalze sind wertvoll beispielsweise als Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Sedativa
und Antikonvulsiva sowie als Ausgangsprodukte für die
109842/1981
BAD ORIGINAL
Herstellung von Triazolbenzodiazepinderivaten, die ähnliche medizinische Wirkungen haben.
Die Erfindung umfaßt ferner ein neues Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel (I).
Die Erfindung ist außerdem auf neue Verbindungen der allgemeinen
Formel
(II)
gerichtet, in der Rp ein niederer Alkylrest ist und die
Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben, und die
sich als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eignen. ■
Die Erfindung umfaßt ferner ein neues Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel (II).
Die Reaktionen, die zu den Verbindungen gemäß der Erfin4·
dung führen, können durch das folgende Schema dargestellt
werden: .
109842/1981
G=O B
(IV)
KHlIHR-,
Reduzierender Ringschluß
(VIII)
84 27198
Hierin ist B, ein niederer Alkylrest, X ein Halogenatom
und M ein Alkalimetall, während die übrigen Glieder die oben genannten Bedeutungen haben.
In den allgemeinen Formeln kann der Acylrest R^ von beliebigen
aliphatischen, aromatischen und aromatisch-aliphatischen
Carbonsäuren abgeleitet sein. Bei Acylresten, die von aliphatischen Carbonsäuren abgeleitet sind, werden
solche mit bis zu 7 C-Atomen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl,
Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, sek.-Butyryi, tert.-Butyryl,Valeryl, Hexanoyl oder önanthyl, bevorzugt.
Bei Acylresten von aromatischen Carbonsäuren werden bei-
ψ spielsweise Benzoyl, Toluyl und Chlorbenzoyl bevorzugt.
Als Acylreste von aromatisch-aliphatisehen Carbonsäuren
kommen beispielsweise Phenylacetylreste und Phenylpropionylreste
in Frage.
Als Halogenatom, das als Substituent an jedem der Ringe
A und B enthalten sein kann, kommen Chlor, Brom, Fluor und Jod in Frage.
Der Alkylrest, der als Substituent an jedem der Ringe A
und B enthalten sein kann, ist vorzugsweise ein Alkylrest
mit bis zu 4- C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Der Alkoxyrest, der als Substituent an jedem der Ringe
A und B enthalten sein kann, ist vorzugsweise ein Alkoxyrest mit bis zu 4· C-Atomen, z.B. Methoxy, jlthoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Butoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy. Die
niederen Alkylreste R^ und R7 sind vorzugsweise Reste mit
bis zu 4- C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Als Halogenatom X kommen beispielsweise Chlor, Brom und ;
Jod in Frage* -
Das Alkalimetall, für das M steht, ist beispielsweise'
Lithium, Natrium oder Kalium. f
-:: r 109842/1^84; bad original
Die Verbindungen der Formel (I) werden gemäß der Erfindung
hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel
(ID
in der die Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
in der K,. die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt werden,
wobei die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel - .·
(D
in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, erhalten werden»
Die Seaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur in
Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. Alkohole wie Methanol und iithanol) durchgeführt und kann durch Zugabe einer
Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure und Schwefelsäure beschleunigt werden. Die Beaktionstemperatur kann
!gegebenenfalls auf einen Wert unter oder über Maumtemperatur
eingestellt werden»
Bie Verbindung CHI) wird zweckmäßig in einer Menge von
etwa 1 Ms 10 3fol pro Mol der Verbindung CH) verwendet*
Die hierbei !gebildete Verbindung Cl) kann in !Form der
original
freien Base oder ihres Säureadditionssalze (z.B. als
Hydrochlorid und Sulfat) nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden (z.B. durch Extraktion, Destillation, Umkristallisation und Chromatographie)·
Hydrochlorid und Sulfat) nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden (z.B. durch Extraktion, Destillation, Umkristallisation und Chromatographie)·
Die Ausgangsverbindungen (II) gemäß der Erfindung können
hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der
allgemeinen Pormel "
WH,
in-der die Glieder die oben genannten Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel ,
XCH2C(OH3)3 (V),
in der X ein Halogenatom und H3 ein niederer Alkylrest ist,
unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Pormel
OR,
-GH2X - ■ ■
-GH2X - ■ ■
(VI)
in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben,
Umsetzung der Verbindungen (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel
in der M ein Alkalimetall ist, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Pormel
BADORiGINAL
1098*2/1981
(VIII)
in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben,
und abschließende reduzierende Ringschlußreaktion der Verbindung (VIII) unter Bildung der Verbindungen (II)·
Die einzelnen Stufen für die Herstellung der Verbindungen
(II) werden nachstehend ausführlich beschrieben.
In der ersten Stufe wird die Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) zur Verbindung (VI) umgesetzt. Diese Reaktion
wird im allgemeinen in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Benzol, Toluol, Xylol,
Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Methylenchlorid) bei einer geeigneten Temperatur von Raumtemperatur bis zum
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktion kann durch Zusatz einer Säure (z.B. einer organischen Säure wie Essigsäure oder einer anorganischen
Säure wie Salzsäure und. Schwefelsäure) beschleunigt werden.
C-
Die Verbindung (V) wird in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (IV) verwendete
In der anschließenden Stufe wird die Verbindung (VI) mit
der Verbindung (VII) zur Verbindung (VIII) umgesetzt« Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels (z.B. eines Alkohols wie Methanol und Äthanol oder Dimethylformamid) bei Raumtemperatur
durchgeführt, jedoch kann auch bei Temperaturen unter oder über Raumtemperatur gearbeitet werden. Die Verbindung
(VII) wird in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung (VI) verwendet.
109842/1981
In der folgenden Stufe wird die Verbindung (VIII) einer
reduzierenden Ringschlußreaktion unterworfen, - wobei die
Verbindung (II) gebildet wird. Der reduzierende Ringschluß wird erreicht, indem die Verbindung (VIII) unter
Bedingungen gehalten wird, die die Reduktion einer Azidogruppe
zu einer Aminogruppe ermöglichen, wodurch die
Azidogruppe der Verbindung (VIII) zu einer Aminogruppe
reduziert wird und der Ringschluß nacheinander stattfindet. Diese Reaktion kann unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann ein Reduktionsmittel
wie Raney-Nickel, Zink oder Eisen auf die Verbindung (VIII) zur Einwirkung gebracht werden, oder die Verbindung (VIII) kann unter katalytisehen Reduktionabedingungen gehalten werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. Alkohol wie Methanol und Äthanol) durchgeführt werden. Das Reaktionssystem wird vorzugsweise
unter neutralen oder leicht alkalischen Bedingungen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels gehalten.
Azidogruppe der Verbindung (VIII) zu einer Aminogruppe
reduziert wird und der Ringschluß nacheinander stattfindet. Diese Reaktion kann unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann ein Reduktionsmittel
wie Raney-Nickel, Zink oder Eisen auf die Verbindung (VIII) zur Einwirkung gebracht werden, oder die Verbindung (VIII) kann unter katalytisehen Reduktionabedingungen gehalten werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. Alkohol wie Methanol und Äthanol) durchgeführt werden. Das Reaktionssystem wird vorzugsweise
unter neutralen oder leicht alkalischen Bedingungen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels gehalten.
Das bei dieser Reaktion gebildete Zwischenprodukt hat
die allgemeine Formel
die allgemeine Formel
(ix)
in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben.
Die reduzierende Ringschlußreaktion gemäß der Erfindung kann auch durchgeführt v/erden, indem die Verbindung (VIII)
mit trisubstituierten Phosphinderivaten der allgemeinen
Formel
)3 (X),
in der R^ einAlkylrest (z.B. Methyl, iithyl, Propyl und
1 0 9 84271 9O BAP original
_ 9 —
Butyl), ein Aralkylrest (z.B. Benzyl) oder Arylrest (z.B. Phenyl) ist, umgesetzt wird. Diese Reaktion wird
im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten !lösungsmittelε
(z.B. Benzol und Toluol) bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch kann auch bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb
von Raumtemperatur gearbeitet werden. Die Verbindung (X) wird zweckmäßig in ungefähr äquimolarer Menge oder in
einem geringen molaren Überschuß über die Verbindung
(VIII) -verwendet. Diese reduzierende Ringschlußreaktion ist insbesondere dann zu empfehlen, wenn eine gegenüber
der Reduktion empfindliche Gruppe (z.B. eine Nitrogruppe)
in der Verbindung (VIII) vorhanden ist.
Es wird angenommen, daß bei dieser Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-. ,N=C-CH2N=P^R4
:ai]
in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben,
als Zwischenprodukt gebildet wird.
-Die Verbindungen (II) können auch durch Umsetzung der Verbindungen (VI) mit Ammoniak hergestellt werden. Die
Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Methanol, Ithanol, Chloroform,
Dichlormethan, Dioxan, Dimethylformamid und Gemische dieser
Lösungsmittel) bei Raumtemperatur oder niedrigeren
Temperaturen durchgeführt. Sie kann gegebenenfalls durch Erhitzen beschleunigt werden. Vorteilhaft wird die Reaktion
in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt, um zu verhindern, daß Ammoniak abgedampft wird.
Da die Verbindung (VI), in der X ein Jodatom ist, im allgemeinen
reaktionsfähiger ist als die Verbindung ("VI),
109342/1981
21UA41 - ίο -
in der X ein Chloratom oder Bromatom ist, kann es in
gewissen-Fällen zweckmäßig sein, die Reaktion durchzuführen,
nachdem die Chlor- oder Bromderivate durch Behandlung mit Natrium- oder Kaliumiodid in die Jodderivate umgewandelt
worden sind. Es kann auch zweckmäßig sein, die Reaktion in Gegenwart von Natriumiodid oder Kaliumiodid
zusammen mit der Verbindung (VI),/ in .der X ein Chloroder
Bromatom ist, durchzuführen.
Es wird angenommen, daß.im Verlauf dieser Reaktion die
oben beschriebene Verbindung (IX) als Zwischenverbindung gebildet wird.
Die in der beschriebenen Weise hergestellte Verbindung
(II) kann nach üblichen Verfahren, z.B. durch Destillation dels Reaktionsgemisches zur Entfernung des Lösungsmittels
und des Ammoniaks oder durch Extraktion des Rückstandes mit eines geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol,
Äthylacetat und Chloroform, isoliert werden.
Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen (I) und die
Verbindungen (II) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze neue Verbindungen und beispielsweise
wertvoll als Tranquilizer, Sedativa, Antikonvulsiva" und
Muskelrelaxantien.
Diele Verbindungen werden in Form geeigneter üblicher
pharmazeutischer Zubereitungen, z.B. als Pulver, Granulat,
Tabletten und Injektionslösungen mit pharmazeutisch unbedenklichen
Trägern oder Hilfsstoffen verabreicht. Die
zu verabreichende Menge dieser Verbindungen variiert mit der Art der Verbindungen, der Schwere der Krankheit usw. ,
liegt -jedoch im allgemeinen im Bex^eich von'etwa 1 bis
30 mg/Tag für den Erwachsenen.
Die Verbindung (I) kann ferner in ein neues Triazolbenzddiazepinderivat,
das ein wertvolles Medikament Mt starker pharmakologischer Wirkung ist, durch die folgende Reaktion
umgewandelt werden:
-Γ 1 09842/Ϊ9Ϊ1
21UA41
NHNH
— Η
NHNH-acyl
Ring-
Ring-
In. den Formeln ist Rj- ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest,
Aralkylrest oder Arylrest, während Rg ein niederer Alkylrest
ist.
Die neuen 'rriazolbenzodiazepinderivate der vorstehenden
allgemeinen Fox^mel sind ebenfalls als Tranquilizer, Sedativa,
I'uskelrelaxantien. oder Antikonvulsivä wirksam, wenn
sie in den gleichen. Dosen und pharmazeutischen Zubereitungen
wie die Verbindungen (I) verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als
Gewichtsteile, falls nicht andersangegeben. Gewichtsteile
verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter«
Herstellung der Verbindungen (II)
1) Zu einer Lösung von 11,5 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon
in I50 Raumteilen Benzol werden 18 Teile ilthylorthobromacetat
und 9 Raumteile Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Dtunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wässrigen Natriumcarbonatlosung
und Y/asser gewaschen und über wasserfreiem Nat^iumsulfat
2/1981
BAD ORIGINAL
| G | ,63 | 3 | H | 3 | ,68 |
| 53 | ,56 | 3 | 797 | 3 | ,67 |
| 55 | ,91 | ||||
- 12 -
getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert« Der Rückstand wird mit Petrolather behandelt,
wobei 2-(2-Brom-1~äthoxyäthylidenamino)-5-chlorbenzophenon
in ICri st aliform erhalten-wird. Durch Urnkristallisation
des Produkts aus η-Hexan werden Jblaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 72 bis 73°C erhalten.
Elementaranalyse;
Berechnet für
Gefunden:
Berechnet für
Gefunden:
2) Zu einer Lösung von 3*8 Seilen des in Stufe (1) hergestellten
2-(2-Brom-1-äthoxyäthylidenamino)-5-chlorbenzophenons
in 30 Raumteilen Dimethylformamid werden 0,72 Teile Natriuraazid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten auf 80°C
erhitzt und in 60 Rauinteile Eiswasser gegossen. Die erhaltene ölige Fällung wird mit Äthyiacetat extrahiert. Die
Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels wird 2—(2-Azido-1-äthoxyäthylidenamino)-5~chlorbenzophenon
quantitativ als ölige Substanz erhalten. Das Produkt zeigt im Infrarotspektrum eine auf N7.
—1 zurückzuführende Absorptionsbande bei 2100 cm .
3) Zu einer Lösung von 0,35 Teilen des in Stufe (2) hergestellten 2-(2-Azido-1-äthoxyäthylidenamino)-5~chlorbenzophenons
in 10 Raumteilen Äthanol werden 2 Raumteile Raney-Nickel gegeben, das ausreichend mit Äthanol gewaschen
worden ist. Das Gemisch wird 25 Minuten am Rückfluß erhitzt und zur Entfernung des Raney-Nickels filtriert. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei
7~Ohlor-2-äthoxy-5~phenyl-3H~1,4-~benzodiazepin als ölige
Substanz erhalten wird. - " .
Das kernmagnetische Resonanzspektruia und andere physikalische
und chemische Kennwerte bestätigen die Strukturformel des Produkts. Wenn das Produkt mit methanolischer Salzsäure
behandelt wird, wird 7-Chlor-1,3-<3i.
109842/1981
. 21 U441
. 2H-1,4-benzodiazepin~2-on in Form von Kristallen vom
Schmelzpiinkt 211 bis 213°C erhalten.
Zu einer Lösung von 1,7 Teilen des in Stufe (2) von Beispiel
1 hergestellten 2-(2-Azido~1-äthoxy-äthylidenamino)-5-chlorbenzophenons
in 5° Raumteilen Methanol wird eine Lösung von 1,6 Teilen Ammoniumchlorid in 5 Raumteilen
Wasser gegeben. Dem Gemisch wird 1' Teil Zinkpulver unter Rühren zugesetzt. Nach 10 Minuten wird die gebildete
Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird in 100 Raumteile Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 7-0hlor-2-äthoxy-2~phenyl~3H-1,4-benzodiazepin
als ölige Substanz erhalten wird.
Das Infrarotspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum
des Produkts stimmen, mit den entsprechenden Spektren des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts vollkommen
überein.
1) Zu einer Lösung von 2,42 Teilen 2-Amino-5~nitrobenzophenon in 40 Raumteilen Benzol werden 9»64 Teile Äthylorthobromacetat
und 3 Teile Essigsäure gegeben, worauf 7 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit
einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wird 2-(2-Brom-1-äthoxyäthylidenamino)-5-nitrobenzophenon
als Ölige Substanz erhalten»
2) Zu einer Lösung von 3,3 Teilen des in Stufe (1) hergestellten
2-(2-Brom-1-äthoxy-äthylidenamino)-5-i-nitrobenzophenons
in 15 Raumteilen Dimethylformamid werden 0,5 Teile Natriumazid bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben.
„ BADOHlGlNAt
. 109842/1981
Anschließend wird weitere 40 Minuten gerührt. Nach Zugabe
von Äthylacetat und Wasser zum Reäktionsgemisch wird gut
geschüttelt. Die abgeschiedene Ithylacetatschicht wird mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 2-(2-Asido-"1-äthoxyäthylidenamino)-5-nitrobenzophenon
als ölige Substanz erhalten. Das Produkt zeigt im Infrarotspektrum
eine auf N, zurückzuführende Absorptionsbande bei 2077 euf1.
3) Zu einer Lösung von 2,5 Teilen des in Stufe (2) herge-?
stellten 2-(2-Azido-1-äthoxyäthylidenaniino)-5-nitrobenzophenons
in 30 Raumteilen Benzol werden unter Rühren
1,78 Teile Tripheny !phosphin gegeben. Das Gemisch wird
weitere 1,5 Stunden gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch von η-Hexan und Aceton (7*3) extrahiert. Die lösliche Fraktion
wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 2-Äthoxy-7-ni"fcro-5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepin in Form
von blaßgelben Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation
aus einem Gemisch von Äther und η-Hexan werden blaßgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 14-3 bis 145°C erhalten.
Elementaranalyse: C H S
Berechnet für C17H15N5O5: 66,01 4,89 13,59
Gefunden: 66,13 4,81 13,63
Zu einer Lösung von 1,3 Teilen 2-Aiaino-5-chlor-4'-methoxy—
benzophenon in 20 Raumteilen Benzol werden 1,8 Teile JLthylorthobromacetat und 0,9 Raumteile Essigsäure gegeben.
Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Anschließend wird das
erhaltene 2<-(2-Brom-1 -"äthoxyäthylidenainino)-5"Clilor-4f -
A "-' C ^ 10 9842/1981
methoxyb en 7, ophenon in I5 Raumteilen Dimethylformamid gelöst,
Zur Lösung werden 0,56 Teile Natri\imazid gegeben. Das Gemisch
wird 5 Minuten auf 8O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird in 40 Raurateile Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat schicht wird mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat.getrocknet.
Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 2-(2-Azido-1-äthoxyäthylidenanino)-5-chlor-4!-methoxybenzophenon
erhalten. Zu einer Lösung des erhaltenen Produkts in 50 Raumteilen
Methanol werden 1,6 Teile Ammoniumchlorid in 5 Raumteilen Wasser gegeben. Dem Gemisch wird 1 Teil Zinkpulver portionsweise
unter Rühren zugesetzt. Nach 20 Minuten wird die gebildete Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird auf
das halbe Volumen eingeengt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit V/asser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Isopropyläther behandelt, wobei 7-Chlor-2-äthoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Das Produkt wird aus Isopropyläther
umkristallisiert, wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 119 bis 1200C erhalten werden.
Elementaranalyse:
Berechnet für C10It1
ίο ir cc
Gefunden:
Ein Gemisch aus einer Lösung von 0,38 Teilen 5~Chlor-2~
(2-brom-1-äthoxyäthylidenamino)benzophenon in 8 Raumteilen
Methylenchlorid und 2 Raumteilen flüssigem Ammoniak wird in einem verschlossenen Gefäß 1 Stunde bei Rauntemperatur
gerührt, worauf das Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft wird. Das Gemisch wird mit einem Gemisch von 10 Raumteiler!
Methylenchlorid und 5 Raumteilen Wasser gut geschüttelt. '
Die nethylenchloridschicht wird mit '«Yasser gewaschen und -.·.
über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel-.
109&42/19B1 BAD ORIGINAL
| C | 75 | H | A | ,52 |
| 65, | 96 | 5,21 | 8 | |
| 65, | 5,32 | 8 | ||
abgedampft wird. Hierbei wird 7~Chlor-2~äthoxy-5"Phenyl-3H-1,4-benzödiazepin
als ölige Substanz einhalten. Diese Substanz ist mit den gemäß Beispiel 4 und 5 hergestellten
Produkten identisch«
Zu einer Lösung von 3»8 Teilen 5-Ghlor-2-(2-brom-1-äthoxy~
äthylidenamino)benzophenon in 30 Raumteilen Aceton wird unter
Rühren eine Lösung von 1,5 Teilen Natriumiodid in
12 Raumteilen Aceton gegeben. Nach etwa 1 Stunde wird die gebildete Fällung abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem.
Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Petroläther behandelt, wobei 5-Chlor-2-(1~äthoxy-2~jodäthylidenamino)-benzophenon
in Form von Kristallen erhalten wird. Die Kristalle werden aus η-Hexan umkristallisiert, wobei
blaßbraune Stäbchen vom Schmelzpunkt 67 bis 68 G erhalten
werden«
Ein Gemisch aus einer Lösung von 0,12 Teilen 5-Chior-2-(1~äthoxy-2~jodäthylidenamino)-benzophenon
in 6 Raumteilen Methylenchlorid und 1,5 Raumteilen flüssigem Ammoniak wird
in einem verschlossenen- Gefäß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 5
beschriebene Weise behandelt, wobei 7-chlor-2-äthoxy-5~
phenyl=3H-1?4-benzodiazepin als ölige Substanz erhalten
wird.
Herstellung der Verbindungen (I)
Zu einer Lösung von 0,3 Teilen 7-Chlor-2-äthoxy~5~phenyl-3H—1
t4-benzodiazepin in 10 Raumteilen I'ethanol werden
O55 Teile Hydrazinhydrat (lOO^ig) und 0,06 Raumteile Essigsäure gegeben« Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1,5 Std.
gerührt. Das Realctionsgenisch wird in 30 Raumteile V/asser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wird mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Losungs— ;Γ:
mittels wird der Rückstand mit Benzol behandelt, wobei ■
:^ko ca? 10 8 8 4 2/1981. bad original
2i 14441
-yf-
. 7~Chlor-2-hydrasin-5-phenyl~3H~1,4-benzodiazepin in Form
von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 203 Ms 205°C
erhalten wird.
Zu einer Lösung ναι 0,25 Teilen 2-Äthoxy~7-nitro~5~pkenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 8 Raumteilen Methanol werden 0,2 Raumteile Hydrazinhydrat (10Q&Lg) unter Rühren gegeben.
Anschließend wird weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. ITach Zusatz γοη V/asser wird das Re akti ons gemisch
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Durch Behandlung des Rückstandes mit η-Hexan wird 2-Hydrazin-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
als orangefarbenes kristallines Pulver erhalten. Das Produkt wird mit
Aceton behandelt, wobei 2~(2-Isopropylidenhydra2in)-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 203 bis 205°C erhalten wird.
Elementaranalyse: C_ H N
Berechnet für C18H17F5O2: 64,46 5,11 20,89
Gefunden: . 64,33 5,15 20,89
Zu einer Lösung von 0,24 Teilen 7-Chlor-2-äthoxy-5-phenyl-'3II-1,4-benzodiazepin
in 10 Raumteilen Methanol werden 0,6 Teile Acetylhydrazin und 0,05 Raumteile Essigsäure
gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und auf das halbe Volumen eingeengt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Äthanol und Äther gewaschen,
wobei 2-Acetylhydrazin-7-chlor~5-pker>yl~3H~1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 205 bis 2060C erhalten wird*
Zu einer Lösung von 0,11 Teilen 7-Ohlor-2-ätho>:y-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4~benzodiazepin
in 5 Raumteilen Methanol worden 0,2 Raumteile Hydrazinhydrat (100/aig) gegeben. Das
109842/1981 BADORIGINAL
21KU1
Gemisch wird 1,5 Stunden" bei Raumtemperatur gerührt und in
20 Räumteile V/asser gegossen. Das Gemisch wird mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Durch Behandlung des Rückstandes mit Benzol wird 7-Chlor-2~hydrazin—
5-(4-methoxyplienyl)--3H-1,4-benzodiazepin in Form von
Kristallen vom Schmelzpunkt 213 bis 215°C erhalten.
Auf die in den Beispielen 7» 8, 9 und 10 beschriebene VFeise
werden die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt:
7~Chlor~2-(2-formylhydrazin)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
Schmelzpunkt 161 bis 162°C (Addukt von. 0,5 Mol Methanol).
7-Chlar-5-phenyl-2-(2-propionylhydrazin)-3H-1,4-benzo—
diazepin, Schmelzpunkt 186-187 C (eff.).
7~Ghlor-2-(2~önanthylhydrazin)-5-phenyl-3H-1,^—benzodiazepin,
Schmelzpunkt 224 bis 2250C (eff.). 2-(2-Benzoylhydrazin)-7-chlor-5-phsnyl-3H-1,4-benzodiazepin,
Schmelzpunkt 207 bis 208°C (eff.). - 2-(2-Phenylacetylhydrazin) -5-ph.enyl-3II-1,4-benzodiazepin,
Schmelzpunkt 224 bis 225°G (eff.).
2-(2—Acetylhydrazin)--7--niti*o-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
Schmelzpunkt 184 bis 185°G (eff.).
Herstellung von Triagolbenzodiazepinderivaten
Zu einer Losung von 2,0 feilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1
^4-beitzodiazepin und 7»4 Teilen Ithylorthoformiat in
80 Raumteilen Chloroform werden 2 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird bei
Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt und dann mit
gesättigter wässriger Ilatriuiabicarbonatlösimg neutralisiert.
Die Ghloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet, v/orauf das Lösungsmittel ab—
destilliert vri.rd. Durch Umkristallisation des Rückstandes
10 9 8 4 2/1981 BAD ORIGINAL
| C | H | S |
| 65,20 | 3,76 | 19,01 |
| 65,30 | 3,4-8 | 19,03 |
aus einem Gemisch von Aceton und η-Hexan wird. 8-Chlor-6-phenyl--4H~s-triazol-/4,3~a7^,ft7benzodiazepin
in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227°G erhalten,
Elementaranalyse: Berechnet für
Gefunden:'
Gefunden:'
Beiapiel 12
Zu einer Suspension von 2,84 Teilen 7-Chlor~2-hydrazin~
5-phenyl-3H~1,4-benzodiazepin in einem Gemisch von 100 Raumteilen
Äthanol und 5 Raumteilen Athylorthoacetat wird
1 Teil konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und mit etwa
100 Raumteilen einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung
versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert,
mit V/asser gewaschen und getrocknet, wobei 8~Chlor-1
-methyl-ö-phenyl-^H-s-triazol^, 3-^/T»ft7benzodiazepin
in Form von farblosen Kristallen erhalten wird. Durch UmkristalIisation
aus einem Geraisch von Aceton und n-Hexan werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 226 bis 227°G
erhalten.
Elementaranalyse: Berechnet für C1 „
Gefunden:
2-Hydrazin-7-nitro-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin wird in
Chloroform mit ilthylorthoformiat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
umgesetzt. Durch Aufarbeitung auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise wird 8-Hitro-6-phenyl-4H-striazol^,3-a7/fi\4;7~benzodiazepin
in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 2?1 bis 272°C erhalten.
Der in Beispiel 12 beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von ivthylorthoacetat an Sbelle von
■'""'"109842/1981 BAD ORIGINAL
| σ | 39 | H | Ν | ,0? |
| 66, | 13 | A-, 08 | 18 | |
| 66, | A, 2 Α | 18 | ||
A* thylorthof ormiat, wobei 1 -I.Tethyl-8-nitro-6~phenyl~4-Ii-s-
in Form von. gelben Prismen
von Schmelzpunkt 227 bis 229°C erhalten wird*
3,3 Teile 2-(2-Acetylhydrazin)-7~chlor-5-phenyl-3H-1,4--benzodiazepin
werden geschmolzen, indem die Verbindung Min.unter leicht vermindertem Druck auf 215 G erhitzt wird.
Nach der Abkühlung wird das erhaltene Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8-Chlor~1~methyl-6-phenyl-4H~s-triazol/4,
J-aTZ^j^benzodiazepin in Form von farblosen
Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 226°C erhalten wird.
Das Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 12 hergestellten Produkt identisch.
Zu einer Lösung von 1,6 Teilen 7-Ghlor-2~hydrazin-5-(z*—
methoxyphenyl)-3H-1,4—benzodiazepin in 50 Raumteilen
Äthanol werden 3 Teile Äthylorthoformiat gegeben. Dem Ge-.misch
werden 0,5 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren zugesetzte Hach 5 Minuten wird das Reaktionsgeiaisch
mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert, worauf das Lösungsmittel entfernt wird.
Zum Rückstand wird Wasser gegeben, wobei 8-Chlor-6-(A—
methoxyphenyl)-4H-s-triazol//4t3-a7i/:Tiii:7benzodiazepin in
•Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisatiön
aus Aoeton-Äthylacetat werden blaßgelbe Flocken vom
Schmelzpunkt 216 bis 2170G erhalten.
Der in Beispiel 16 beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von Ithylorthoacetat an Stelle
von A'thylorthoformiat, wobei 8~Chlor-1-methyl-6~(4--methoxyphenyl)-4H-s-triazol^53~a7l/;i*fl:7benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisatiön aus
luethanol-Chloroform werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
263 bis 2690C erhalten.
. BAD ORIGINAL
1 0 9 8 A 2 / 1 9 8 1 .
Claims (1)
- / Fat Gut ansprüch e(A J Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelin der R^ ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist und jeder der Hinge A und B unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl und Alkoxy enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formelin der Rp e^-n niederer Alkylrest ist und die anderen Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NHoNHR^, in der R^ die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formelin der EU ein niederer Alkylrest ist und jeder der Ringe A und B unsubstituiert ist oder einen oder mehrere1098A2/1981 bad originalaxSubstituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl und Alkoxy enthält, herstellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formelin der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XCILjG(OR7) , in der X ein Halogenatom und H, ein niederer Alkylrest ist, umsetzt, die hierbei gebildete Verbindung der allgemeinen Formelin der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen' haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MlT^, in der M ein Alkalimetall ist, umsetzt und die hierbei gebildete Verbindung der allgemeinen Formelin der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, einer reduzierenden Ringschlußreaktion unterwirft.109842/19815. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen FormelOR,N-in der Rp ein niederer Alkylrest ist und jeder der Ringe A und B unsubstituiert ist oder einen oder mehrere ßubstituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl und Alkoxy enthält, herstellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formelin der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XOHpC(OR^) , in der X ein IIaj.ogen.atom und R~ ein niederer Alkylrest ist, umsetzt und die hierbei gebildeten Verbindungen der Formelin der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit Ammoniak umsetst.BAD ORIGINAL10 9 8 4 2/199121144AlM-. Verbindungen der allgemeinen FormelJHKIiR1in der 1L· ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist und jeder der Ringe Λ unsubötituiert ist oder einen, oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluorriethyl, Halogen, Alkyl und Alkoxy enthält*Verbinduncen der allgemeinen Formelin der Hp ein niederer Alkylrest ist und die Ringe A und B unsubstatuiert sind oder einen oder mehrere Substituenten aus der G-ruppe Nitro, Trifluormethyl» Halogen, Alkyl und Alkoxy enthalten.109842/1981BAD ORIGINAL
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