DE1445874C - Benzodiazepin Derivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

II

R₄

in der R₁ ein Wasserstoffatom' oder den Methylrest, R₂ und R₃ Methyl- oder Äthylgruppen und R₄ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, und deren Salze. '

Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₄ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein 4-Oxyd oder ein 1-Natriumderivat derselben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

R₁

X-CH-CH₂-N(R₂)(R₃)

in der R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und falls ein 4-Oxyd umgesetzt wurde, das Sauerstoffatom in 4-Stellung in an sich bekannter Weise durch Hydrieren in Gegenwart von Raney-Nickel oder durch Umsetzen mit einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid, abspaltet und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz umwandelt.

Die Umwandlung der Verbindung II in das 1-Natrium-Derivat kann z. B. durch Behandlung mit Natriummethoxyd oder Natriumhydrid erfolgen. Die Reaktion mit dem Halogenid kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, oder in einem entsprechenden Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Die Reaktion kann, bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. · ■

Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen Säuren (in Abhängigkeit von der Zahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome), ζ. Β. mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure und Essigsäure.

Verbindungen der vorstehenden Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze haben antikonvulsive Eigenschaften. Verbindungen mit ähnlicher Konstitution und gleicher Wirkungsrichtung sind bereits aus der französischen Patentschrift 839 M bekannt. Gegenüber dem dort beschriebenen l-Methyl-S-phenyl-T-chlor.-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on und dem ebenfalls vorbekannten 7 - Chlor - 2 - methylamino - 5 - phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd weisen die Verfahrensendprodukte bei vergleichbarer Toxizität ein wesentlich günstigeres Verhältnis von antikonvulsiver Wirkung zu sedierender Wirkung auf, wie durch Prüfung im Test an der geneigten Ebene und im Pentamethylentetrazoltest nachgewiesen werden konnte. Dieser Umstand ist von besonderem Vorteil bei der Behandlung von Epileptikern. Die Verfahrensendprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.

Die vorliegenden Beispiele veranschaulichen . das erfindungsgemäße Verfahren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, und die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1

Eine gerührte Mischung von 5,52 g Natrium und 300 ml wasserfreiem Methanol wird kurz unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung von Natriummethoxyd wird auf einmal mit 54,2g S-Phenyl-T-chlor-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on versetzt und dabei gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Man versetzt sodann mit 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid, um etwas ungelöstes Material in Lösung zu bringen, und rührt die homogene Mischung hierauf 2 Stunden bei Raumtemperatur, um die vollständige Bildung des Natriumsalzes von 5-Phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on zu gewährleisten. Die Mischung wird sodann 1 Stunde in einem Eisbad gerührt, wobei man tropfenweise eine Toluollösung von 0,35 Mol Diäthylaminoäthylchlorid zusetzt. Man setzt das Rühren weitere 2 Stunden bei 0° und über Nacht bei Raumtemperatur fort. Die Mischung wird hierauf im Vakuum bei 20° eingeengt, um die flüchtigeren Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in 1 '/^₂1 Eiswasser gegossen, und die erhaltene Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Mischung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein braunes gummiartiges Produkt erhält, das mit 1 1 Wasser und genügend 3 η-Salzsäure behandelt wird, um die Lösung sauer zu stellen. Man extrahiert sodann mit 1 1 Äther, um die nicht basischen Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird hierauf unter gleichzeitiger Kühlung in einem Eisbad durch 3 n-Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert den erhaltenen Niederschlag mit Äther, wäscht die Extrakte mit

Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein, wobei man ein schwach braungefärbtes gummiartiges Produkt erhält, das mit methanolischer Salzsäure (1,1 Äquivalente) vermischt und filtriert wird. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol—Äther umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid von l-(2-DiäthylaminoäthyI)-5-phenyi-7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin erhält, das durch Behandlung mit überschüssiger verdünnter Natronlauge und Extraktion mit Methylenchlorid in die freie Base übergeführt wird. Der Methylenchloridextrakt wird hierauf mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, in Methylenchlorid gelöst und an der 10- bis 20fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III, neutral) Chromatographien. Die ersten Fraktionen werden aus Hexan kristallisiert und mehrere Male aus Pentan umkristallisiert, wobei man 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-pheny!-7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 79 bis 81 "erhält.

Die vorstehend angeführte Toluollösung von Diäthylaminoäthylchlorid wird durch portionsweisen Zusatz von 0,35 MoI des festen Hydrochlorid des Amins zu einer gerührten und in einem Eisbad gekühlten Mischung von 50%iger wäßriger Natronlauge (hergestellt aus 0,39 MoI Natriumhydroxyd) und 200 ml Toluol hergestellt. Die erhaltene Toluollösung wird von dem Brei anorganischer Verunreinigungen abdekantiert, die hierauf durch Dekantieren mit 50 ml Toluol gewaschen werden. Die vereinigten Toluolextrakte werden 15 Minuten über wasserfreiem Kaliumcarbonat bei 5° getrocknet und filtriert und bis zur Verwendung bei 5^? gelagert.

Beispiel2

Eine Toluollösung von 0,35 Mol Dimethylaminoäthylchlorid (hergestellt entsprechend den Angaben im Beispiel 1) wird tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von einer Stunde zum im Eisbad gekühlten Natriumsalz von 54,2 g S-Phenyl^-chlor-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on (ebenfalls entsprechend den Angaben im Beispiel 1 hergestellt) zugesetzt. Man setzt das Rühren weitere 2 Stunden bei 0° und über Nacht bei Raumtemperatur fort. Die Mischung wird hierauf im Vakuum bei 20° eingeengt, der Rückstand in 1,5 I Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein braunes gummiartiges Produkt erhält. Dieses Produkt wird sodann mit 1 1 Wasser und genügend 3 n^alzsäure behandelt, um die Lösung sauer zu stellen. Man extrahiert sodann mit Γ1 Äther. Die erhaltene wäßrige Schicht wird durch Zusatz von 3 η-Natronlauge unter gleichzeitiger Kühlung der Mischung in eineföi Eisbad alkalisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält ein schwach braungefärbtes gummiartiges Produkt, welches mit methanolischer Salzsäure (1,1 Äquivalente) vermischt und filtriert wird. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt und der erhaltene Niederschlag, welcher das Hydrochlorid von 1 -(2-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on ent hält, abfiltriert und aus Äthanol—Äther umkristallisiert. Das Produkt wird hierauf durch Behandlung mit überschüssiger verdünnter Natronlauge und Ex^: traktion mit Methylenchlorid in die freie Base übergeführt. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mehrere Male aus Äther—Hexan kristallisiert und liefert 1 -(2-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form von ίο schwach gelbgefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 96 bis 98°.

Beispiel 3

13 g 5 - (2 - Fluorphenyl) - 7 - chlor - 1,2 - dihydro-3 H - 1,4- benzodiazepin - 2-on werden in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und mit 10,3 ml einer Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (enthaltend 54 mMol oder 2,95 g Natriummethoxyd) behandelt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und hierauf in einer Eis-Salz-Mischung auf 0° gekühlt. Man stellt eine Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid her, indem man 13,8 g Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in kalter verdünnter Natronlauge löst und die Base mit Toluol (4 χ 50 ml) extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Reaktionsgemisch zu-

. gesetzt. Man läßt die Mischung 70 Stunden stehen und engt sodann unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen ein. Der Rückstand wird.in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 75 ml Wasser und 3 mal mit je 50 ml. gesättigter Salzlösung gewaschen und über neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene gebracht und das erhaltene farblose öl in Äther aufgenommen. Man sättigt mit Chlorwasserstoff, filtriert den schwach gelbgefärbten Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol—Äther um, wobei man l-(2-Diäthylaminoäthylaminoäthyl) - 5 - (2 - fluorphenyl) - 7 - chlor-

l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid in Form von schwach gelbgefärbten Stäbchen vom Schmelzpunkt 190 bis 220° erhält.

B e i s ρ i e 1 4

Zu einer Suspension von 23 g 5-Phenyl-7-chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 100 ml Chlorbenzol werden 3,3 g Natriummethoxyd zugesetzt. Man destilliert etwa 20 ml des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck ab und setzt eine Lösung von 0,16 Mol Diäthylaminoäthylchlorid in etwa 80 ml Chlorbenzol zu. Die Reaktionsmischung wjrd hierauf 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit verdünntepiSalzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht, welche das Reaktionsprodukt enthält, wird abgetrennt, mit kalter verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der -Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 1 -(2-Diäthylarainoäthyl)- 5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiäzepin- 2-on-4-oxyd, das nach Kristallisation aus Äther farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 121 bis 122° liefert.
Eine Lösung von 3,85 g l-(2-Diäthylaminoäthyl)-

⁶S 5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 30 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von etwa 2 g nassem Raney-Nickel hydriert. Nach der

O / He

Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan extrahiert, die Hexanlösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Äther und Pentan kristallisiert, wobei man farblose Prismen von 1-(2-Diäthylaminoäthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,2 - dihydro-3H-l,4-behzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 79 bis 81° erhält.

In analoger Weise können die folgenden Verbindüngen hergestellt werden: l-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthyl) - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, F. 134 bis 135' (aus Hexan): Dihydrochlorid, F. 165 bis 168° (aus Isopropanol—Äther). '5

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Benzodiazepin - Derivate der allgemeinen Formel

R₄

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, R₂ und R₃ Methyl- oder Äthylgruppen und

R₄ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, und deren Salze.

2. I -(2-Diäthylaminoathyl)-5-(2-fiuorphcnyl)-7-chlor-I,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepinon-(2).

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₄ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein 4-Oxyd oder ein 1-Natriumderivat derselben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel

R₁

X — CH — CH₂ — N(R₂)(R₃)

in der R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene. Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt und, falls ein 4-Oxyd umgesetzt wurde, das Sauerstoffatom in 4-Stellung in an sich bekannter Weise durch Hydrieren in Gegenwart von Raney-Nicke) oder durch Umsetzen mit einem Phosphortrihalogenid abspaltet und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein;.Salz umwandelt.