DE1692035C3 - Arzneimittel mit bronchodilatorischer Wirkung - Google Patents

Description

CH = CHCF{(OH)(CH₂)₄CH,

HO

CH₂CH = CHi|CH₂),COOR

CH = CHCH(OH)(CH₂I₄CH,

worin R Wasserstoff, C₁-C₆-AIk^l, Alkalimetall oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmazeutisch verträgliches Kation bedeutet, und üblichen Additiven zur Verabfolgung auf dem Inhalationsweg, vorzugsweise als Aerosol, wobei dann gegebenenfalls ein inertes Treibmittel enthalten ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-[3-Hydroxy-2 - (3 - hydroxy - 1 - oclenyl) - 5 - oxocyclopentyl]-5-heptensäure oder der 7-[3-Hydroxy-2-(3-hydroxy -1 - octenyl) - 5 - oxocyclopentyl] - 5 - heptensäuremethylester ist.

Bronchodilatorische Arzneimittel entspannen die glatte Bronchial-Muskulatur. Sie sind daher geeignet, Spasmen entgegenzuwirken und die Atmung bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchietasis und Emphysema zu erleichtern. Die bronchodilatorischen Mittel beinhalten einen oder mehr der drei Grundtypen von Verbindungen; (a) sympathomimetische (andrinergische) Mittel, (b) Xanthinderivate und (c) Corticosteroide. Die Arzneimittel können zusammen beispielsweise mit Hustenmittel, Auswurf fördernden und Schleim lösenden Mitteln verwendet werden.

Als sympathomimetische Mittel werden oftmals Epinephrin, Isoproterenol, Phenylephrin und Ephedrin verwendet. Diese Mittel sind besonders brauchbar zur Linderung schwerer asthmatischer Spasmen (status asthmatictis). Sie haben jedoch ungünstige Nebenwirkungen, insbesondere Stimulierung des cardiovasculären und zentralen Nervensystems, Hyperglycämie und Tachphylaxie. Als Xanthinderivate werden meist Theophyllin und Aminophyllin verwendet. Hier sind mit der Therapie manche Probleme verbunden, wie variable orale Absorption, cardiovasculäre Wirkungen und die Unfähigkeit, adäquate Mengen ohne gastrische Reizung zu erreichen. Schließlich beinhaltet eine langdauernde Behandlung von Asthma mit Corticasteroiden das Risiko der Natriumretention, Hypertension, Ulcus, Calciumvcrlust aus dem Knochengewebe und andere bekannte Nebenwirkungen.

worin R Wasserstoff. C₁-C₆-AIk)'!, Alkalimetall oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmazeutisch verträgliches Kation bedeutet und übliche Additive zur Verabfolgung auf dem Inhalationsweg enthält. Die Additive sind vorzugsweise vorgesehen zur Verabfolgung des Präparats als Aerosol, wobei dann gegebenenfalls ein inertes Treibmittel enthalten ist. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff 7 - [3 - Hydroxy - 2 - (3 - hydroxy - 1 - octenyl) - 5 - oxocyclopentyl]-5 - heplensäure (R = Wasserstoff) und 7 - [3 - Hydroxy - 2 - (3 - hydroxy - 1 - octenyl) - 5 - oxocyclopentyl]-5-heptensäuremethylester (R = Methyl). Neben dem Gehalt an einem bestimmten Wirkstoff zeichnen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel dadurch aus, daß sie als Spray wie als Aerosol zur Inhalierungstherapie verwendet werden, d. h. die für diese Applikationsform notwendigen Bestandteile enthalten.

Von Verbindungen der vorgenannten Art ist bereits aus In-vitro-Versuchen bekannt, daß sie überwiegend tonuserhöhende Wirkung auf die glatte Muskulatur ausüben. Zwar wurde bei isoliertem Tracheamuskel der Katze ein künstlich erzeugter Tonus verringert; wurden jedoch die Testverbindungen in vivo an Katzen verabfolgt, so trat eine erhebliche Erhöhung des Einatemwiderstandes auf (Acta Chem. Scand., 1962, 501; Arkiv for Kemi, 1962, 563; Acta Physiol. Scand., 1963, 493; Brit. J. Pharmacol. 1963, 182, und 1964, 511).

Danach mußten diese Verbindungen als ungeeignet zur Asthmabekämpfung erscheinen, überraschenderweise haben sich jedoch die erfindungsgemäß eingesetzten Mittel als hochwirksam zur Bekämpfung von Atmungsschwierigkeiten der in Rede stehenden Art gezeigt, wenn sie als Inhalationspräparale verabfolgt werden. Dies ist um so mehr überraschend, da bekannte Mittel wie Aminophyllin oder Ephedrin bei oraler Verabfolgung sehr wirksam, jedoch als Aerosol unwirksam sind. Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen sind aber gerade als Aerosol von höchster Wirkung. Hinzu kommt, daß diese Mittel als Aerosol keine Nebenwirkungen zeigen, selbst bei Mengen, die um das lOOOfache größer als die benötigten Mengen sind.

Cj-C₆-AIlCyI beinhaltet gerade- und verzweigtkettigc Kohlenwasserstoffreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3-Methylpcntyl und 2,3-Demethylbutyl.

Unter Alkalimetallen sind beispielsweise Natrium. Kalium und Lithium zu verstehen. Zu pharmazeutisch annehmbaren Kationen, die von Ammoniak oder einem basischen Amin abstammen, gehören das positiv geladene Ammoniumion und kationische Verbindüngen der Formel

R¹

H-N-R²
R³

•

worin die Reste R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, monocarbocyclisches Aryl mit 6 C-Atomen, monocarbocyclisches Alkylaryl mit 7 bis 11 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder monocarbocyclisches Hydroxyalkylaryl mit 7 bis 15 C-Atomen bedeuten oder zwei der Reste R¹. R² und R³ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, einen Teil eines 5- oder ogliedrigen heterocyclischen Ringes, der Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff oder Stickstoff enthält. Die heterocyclischen Ringe und die jeweiligen monocarbocyclischen Arylgruppen sind nicht substituiert oder mono- oder dialkyl-substituiert mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen.

Beispiele für den Rest R, wenn es sich um ein Amin handelt, sind Ammonium, Mono-, Di- und Trimethylammonium. Mono-, Di- und Triäthylammonium, Mono-. Di- und Tripropylammonium (iso und normal), Äthyldimethylammonium, Benzyldimethylammonium, Cyclohexylammonium, Benzylammonium. Dibenzylammonium, Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium, 4-Äthylmorpholinium, 1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium, 1-n-Butylpiperidinium, 2-Methylpiperidinium, l-Äthyl-2-methylpiperidinium, Mono-, Di- und Triäthanolammonium. Äthyldiäthanolammonium, η - Butylmonoäthanoiammonium, tris-(hydroxymethyl)-methylammonium und Phenylmonoäthanolammonium.

Die freie Carbonsäure der Formel I kann durch Isolieren aus natürlichen Produkten, wie Genital-Materialien, beispielsweise Prostatadrüsen oder Sperma hergestellt werden.

Geeigneter und bevorzugter ist jedoch ein biosynthetisches Verfahren, weil es ein Produkt ergibt, das im wesentlichen frei von Gewebefragmenten, Zellbruchstücken und fremden Proteinen ist. z. B. Bebrüten von Arachidonsäure in Gegenwart von Schafsamenblasen-Enzym. Die Ester der Formel I (in welcher R Alkyl ist) werden nach Standardverfahren, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung der freien Säure mit Diazomethan oder anderen geeigneten Diazokohlenwasserstoffen, wie Diazoäthan, l-Diazo-2-äthylpentan hergestellt. Die Alkalimetallsalze können hergestellt werden durch Mischen stöchiometrisch äquivalenter Mengen der freien Säure der Formel I, vorzugsweise in wäßriger Lösung, mit Lösungen von Alkalimetallbascn, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxiden oder -carbonaten und Gefriertrocknung des Gemischs. Die Aminsalze werden hergestellt durch Mischen der freien Säure, vorzugsweise in Lösung, mit einer Lösung des geeigneten Amins in Wasser oder Isopropanol und Gefriertrocknung des Gemisches.

Die Dosierung hängt vor allem von der Schwere der Symptome und der Größe des Patienten ab. Bei ungefähr 70 kg Lebendgewicht liegt bei oraler Inhalation, beispielsweise mit einem Handsprühgerät oder einem unter Druck arbeitenden Aerosol-Arzneiverteiler, die gewöhnliche wirksame Dosis im Bereich von 100 bis 300 Mikrogramm jeweils ungefähr alle 4 Stunden, soweit dies erforderlich.

Zur bestimmungsgemäßen Verabreichung über den oralen Inhalationsweg mit herkömmlichen Benebelungsgeräten oder durch Sauerstoffaerosolbildung ist es vorteilhaft, das Arzneimittel in verdünnter wäßriger Lösung, vorzugsweise in Konzentrationen von ungefähr 1 Teil Medikament auf von 100 bis 200 Gewichtsteile Gesamtlösung zu verwenden. Herkömmliche Additive können zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Bildung isotonischer Medien verwendet werden, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure und Natriumbisulfit.

Zur Anordnung als selbstsprühende Dosierungseinheit kann inertes Treibmittel (z. B. ein Gemisch von Dichlordifluormethan und Dkhlortetrafluoräthan) zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, wie Äthanol. Geschmacksstoffen und Stabilisierungsmitteln enthalten sein. An Stelle des Co-Lösungsmittels kann ebenso ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol verwendet werden. Die zur Verwendung bei der Aerosolinhalations-Therapietechnik geeigneten Mittel sind eingehend beispielsweise in den USA.-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.

Bei einem Versuch wurde die bronchodilatorische Wirksamkeit des Arzneimittels dadurch bestimmt, daß man Meerschweinchen einem Aerosol des Arzneimittels bei verschiedenen Konzentrationen und in verschiedenen Zeitintervallen aussetzte. Die Tiere wurden dann mit Histaminaerosol provoziert, und der Schutz gegenüber Atmungsschwierigkeiten wurde gemessen.

Bei der Durchführung des Versuchs wurde eine Gruppe von Versuchstieren 2 Minuten dem Arzneimittel-Aerosol in einer ersten Kammer ausgesetzt; dann ließ man die Tiere nach Beendigung des Einsprühens noch 1 Minute dem Aerosol ausgesetzt (3 Minuten Gesamteinwirkungszeit des Arzneimittels). Die Tiere wurden dann sofort in eine zweite Kammer gegeben, in die zuvor 1 Minute Histamin gesprüht wurde. Die Zeit, die notwendig war bis zum Beginn der Atmungsschwierigkeit (T), wurde nun festgehalten. Die Meerschweinchen waren zuvor in einem Kontrollversuch in ungeschütztem Zustand zur Bestimmung ihrer mittleren Konvulsionszeiten (C) einem Histamin-Spray ausgesetzt, und die Zeit, die nötig war, bis die Konvulsionen beginnen, gemessen. Ein Tier, das im Versuch nach Anwendung des Arzneimittels Atmungsbehinderungen erst nach einer dreifach größeren Zeit als der Konvulsionszeit zeigt, wird als völlig geschützt angesehen. Einzelne Kontrollen (C) und Konvulsionszeiten (T) nach Arzneibehandlung wurden festgehalten und ein Aktivitätswert nach der Formel (T/C) errechnet. Ein mittlerer (T/C)-Wert, der größer als 1,2 ist, zeigt Wirksamkeit an. Dieser Versuch entspricht dem von S i e g m u η d und Mitarb., J. Pharmacol. 90, 254 (1947), und 97, 14 (1949), beschriebenen Verfahren, und seine klinische Korrelation bei Menschen ist als ausgezeichnet bekannt.

Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der Tabelle 1 festgehalten.

Tabelle I

Wirkung von als Aerosol angewendeter 7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1 -octenylJ-S-oxocyclopentylj-S-heptensäure auf Bronchien (Bror.chokonstriktion) bei anästhesierten Meerschweinchen

% Sprüh konzentration	Anzahl der Meer schweinchen	Anzahl der voll ständig ge schützten Meer schweinchen	Gemitteiter T/C-Wert
0—0,06-M PO4 Puffer, Kontrolle .. 0,0001 0,0005 0,001 0,005 0,01 0,05 0,1 0,2	6 10 10 10 10 10 10 15 10	0/6 1/10 2/10 8/10 4/10 5/10 9/10 12/15 9/10	0,92 1,59 2,19 2,78 2,40 2,34 2,89 2,79 2,99

"5

3°

Da ein T/C-Wert von 1,5 oder größer Wirksamkeit anzeigt und ein Tier, das dreimal der Kontroll-Vorconvulsionszeit widerstehen kann, als vollständig geschützt anzusehen ist, ist die bronchodilatierende Wirksamkeit der Verbindungen leicht ersichtlich.

Tabelle II zeigt das Fehlen von Toxizität, was bei konzentrierten Aerosolen des Arzneimittels festgestellt wurde.

Meerschweinchen wurden 2 Minuten gründlich mit dem Arzneimittel besprüht und dann in der Kammer zusätzlich 3 Minuten belassen, um sie dem Arzneimittel eine längere Zeitdauer auszusetzen, als dies für eine Histaminprüfung notwendig war.

45

Tabelle Il

Wirkung des als Aerosol verwendeten Arzneimittels auf Meerschweinchen

% Sprüh-	Zahl der Meer	Wirkungen
conzentration	schweinchen	keine Veränderungen
0,05	5	festgestellt
		keine Veränderungen
0,1	6	festgestellt
		Vs der Meerschwein
0,2	5	chen halte langsame
		Atmung und legte den
		Kopf nach einer Seite

50

55 Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zwei Zubereitungen wurden hergestellt, wobei sie

1 Teil 7 - (3 - Hydroxy - 2 - (3 - hydroxy - 1 - octenyl)-5 - oxocyclopentyl) - 5 - heptensäure und 100 bzw. 200 Gewichtsteile 0,06-M wäßrigen Phosphatpuffer enthielten. Bei der Anwendung zur Linderung von Bronchialspasmen durch orale Inhalation mit einem Handsprühgerät können bei Tieren von 30 bis 70 kg Lebendgewicht 3 bis 7 Inhalationen der 1:100-Lösung oder 5 bis 15 Inhalationen der l:200-Lösung alle 4 Stunden, soweit erforderlich, verabfolgt werden, wobei jeweils bis zu 0.3 ml der 1:100-Lösung und bis zu 0,5 ml der l:200-Lösung pro Behandlung verwendet werden.

Beispiel 2

Es wurde das Verfahren der USA.-Patentschrift

2 868 691 zur Herstellung der Zubereitungen in selbstsprühenden Dosierungseinheiten wie folgt hergestellt:

Eine geeignete gemessene Menge des Arzneimittels wurde durch Mischen in einer gemessenen Menge Co-Lösungsmittel gelöst. Ein Stabilisator kann zugegeben werden. Eine gemessene Menge der sich ergebenden Lösung wird dann in einen offenen Behälter eingeführt. Der offene Behälter und der Inhalt desselben wurden dann gekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur unter dem Siedepunkt des Treibmittels, das verwendet werden soll.

Eine Temperatur von —25°F ( —32°C) war gewöhnlich zufriedenstellend. Eine gemessene Menge des verflüssigten Treibmittels, das ebenso unter seinen Siedepunkt gekühlt wurde, wurde dann in den Behälter eingeführt und mit der bereits vorhandenen Lösung gemischt. Die Menge der in den Behälter eingeführten Bestandteile wurde so errechnet, daß die gewünschte Konzentration in jeder der Endzubereitungen vorhanden war. Ohne daß man die Temperatur des Behälters und seines Inhalts über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen ließ, wurde der Behälter mit einem Verschluß verschlossen, der mit einer geeigneten Verteilungsdüsenanordnung ausgestattet ist. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wurde der Inhalt des Behälters durch Schütteln des Behälters gemischt, um eine vollständige Lösung des Arzneimittels sicherzustellen. Der verschlossene Behälter war dann fertig, um die Zubereitung zu versprühen und das Arzneimittel in Aerosolform zu bilden.

Vernebelungsgeräte, wobei jedes 15 ml enthielt, wurden nach dem oben angegebenen Verfahren mit den folgenden Bestandteilen aufgefüllt:

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgcmüßcn Mittel starke, schnell wirksame bronchodilalorischc Wirkung auf die glatte Muskulatur bei Meerschweinchen zeinen.

Zubereitung 1

60 7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl)-5-heptensäure ...

Äthanol

Dichlordifluormcthan

Prozent

0,25
34,75
65
100

7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy)-1 -oclenyl)-5-oxocyclopcntyl)-5-hcptensüure

Äthanol

Dichlortetrafluoräthan

Dichlordifluormethan

Zubereitung

2 I 3

Prozent

0.25 34.75 40 25 KX)

0,25 34,75 45,5 19,5 TÖÖ

Diese Packungen wurden so eingestellt, daß 300 einzelne orale Inhalationen freigegeben werden, wobei jede einzelne Dosis 125 Mikrogramm beinhaltet. Eine einzelne Inhalation wurde zur Kontrolle akuter Bronchialspasmen angewendet. Wenn notwendig, kann, nach Ablauf einer Minute, eine zweite Inhalation verabfolgt werden.

Beispiel 3

Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurde verwendet zur Herstellung von bronchodilatierenden Mitteln von 7-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-octenyl)-S-oxocyclopentyO-S-heptensäuremethylester.

$09625/278

Claims (1)

1. Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines bronchodilatorischen Arzneimittels, das hochwirksam ist und vor den Nachteilen der bekannten Mittel frei

   kung, gekennzeichnet durch den Ge- 5 Die gestellte Aufgabe wird durch ein Arzneimittel halt"an einer Verbindung der allgemeinen Formel I gelöst, das als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I

   Patentansprüche:
   1. Arzneimittel mit bronchodilatorischer Wir-

   HO

   CH₂CH = CH(CH₂I₁COOR