DE1692035A1

DE1692035A1 - Bronchodilatorische Zubereitungen

Info

Publication number: DE1692035A1
Application number: DE19681692035
Authority: DE
Inventors: Rosenthale Marvin Emmanuel; Milton Lapidus
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1967-02-20
Filing date: 1968-02-19
Publication date: 1972-05-04
Also published as: DE1692035B2; GB1213015A; BE711025A; DE1692035C3; FR7594M

Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 2. HILBUESTRASSE 2O *| 692035

Dr. Eule Df. Barg Dipl.-Ing. Stapf, 8 MnAm 2, Hilblertm6e 20 ·

Unser Zeichen

Datum

19. Feb. 196&

Anwalts-Akte 17 o24
Be/Üch

American Home Products Corporation, New York I7/USA

"Broncliodilatorische Zubereitungen"

Diese Erfindung betrifft Zubereitungen, die 7-/3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxoeyclopentyl7-5-heptensäure oder Ester oder üalze derselben enthalten und ihre Anwendung bei Patienten, die an üronchialspasmen leiden, um beispielsweise Asthma, Emphysema und Bronchitis symptomatisch zu lindern.

ORIGINAL

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Als bronchodilatorische Arzneimittel sind zur Zeit eine Vielzahl von Kombinationen und Dosierungsformen erhältlich, d.h. Substanzen, die geeignet sind, die glatte Muskulatur des Bronchialbaums zu entspannen und daher Spasmen zu kontrollieren und die Atmung unter Bedingungen, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchietasis und Emphysema zu erleichtern. Die gesamten bronchodilatorischen Zubereitungen beinhalten einen oder mehr der drei Grundtypen von Verbindungen; (a) sympathomimetische (andrinergische) Mittel, (b) Xanthinderivate und (c) Corticosteroide. Diese Arzneimittel können zusammen mit beispielsweise Antihustenmittel, Auswurf förderndaiund Schleimlösenden Mitteln verwendet werden.

Als sympathomimetische Mittel werden oftmals Epinephrin, Isoproterenol, Phenylephrin und Ephedrin verwendet. Diese aÄdr energise hen Mittel sind sehr kräftig und besonders brauchbare Arzneimittel zur Linderung schwerer asthmatischer Spasmen (status asthmaticus); sie haben jedoch gemeinsam mit anderen dilatorischen Mitteln ungünstige Nebenwirkungen. Einige dieser wenig erwünschten Nebenwirkungen sind Stimulierung des cardiovascularen und zentralen Nervensystems, Hyperglycemia und Gewöhnung (Tachphylaxie), die die Wirksamkeit dieser Arzneimittel wesentlich verringert.

Von den Xanthinderivaten werden zwei, nämlich Theophyllin und Aminophyllin am meisten verwendet. Hier sind mit der

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IAD

Therapie manche Probleme verbunden, wie variable orale Absorption, cardiovasculäre Wirkungen und die Unfähigkeit adequate Mengen ohne gastrische Reizung zu erreichen.

Viele Fälle von Widerstandsfähigkeit von Asthma und Status asthmaticus gegenüber den üblichen Behandlungsmöglichkeiten werden nunmehr durch Corticosteroide revidiert. Jedoch beinhaltet eine langdauernde Behandlung von Asthma mit Steroiden das Risiko der Natriumretention, Hypertension, Ulcus, CaIciumverlust aus dem Knochengewebe und andere bekannte N eb enwirkungen.

Daher haben die bekannten verfügbaren Mittel eine Anzahl von Problemen, die mit ihrer Verwendung verbunden sind, wie beispielsweise Toxizität, geringe Aktivität (besonders bei den Xanthinen), nachteilige Wirkung auf das cardiovasculäre System (besonders bei den sympathomimetischen Mitteln) und Flüssigkeitsretention oder Ödeme (bei Gorticosteroiden). Ein weiteres Arzneimittel zur Behandlung von Bronchialspasmen zu den vorhandenen wäre offensichtlich sehr willkommen. Es besteht daher eine klare Notwendigkeit für ein wirksames und gut verträgliches bronchodilatorisches Mittel.

Diese Erfindung schafft"eine Zubereitung mit bronchodilatorischen Eigenschaften, wobei sie umfaßt

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(a) eine Verbindung der Formel I:

JL GH₂OH=CH(GH₂);

^H0 CH=CHCH(OH)

(D

worin R Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Alkalimetall oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist, das von Ammoniak oder einem basischen Amin herrührt und

(b) einen inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Zwei besonders wertvolle Ausführungsformen der Erfindung sind Zubereitungen, die 7-Z3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl7-5-heptensäure (wobei R Wasserstoff ist) und Methyl 7-Z^-hydroxy-2(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl7-5-heptenoat (wobei R Methyl ist) enthalten. Die Erfindung schafft ebenso Zubereitungen in Einheitsdosen^e. Die Zubereitung kann eine Lösung sein, die für die Anwendung durch orale Inhalierung vorgesehen ist. Andererseits wurde überraschend gefunden, daß die Zubereitung in wirksamer Weise als üpray-Zubereitung,wie als Aerosol zur Inhalierungstherapie geeignet, verwendet werden kann. Es war nicht anzunehmen, daß die Aerosolform einen solchen

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wirksamen medizinischen Schutz geben würde.

Die Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur Linderung von Bronchialspasmen und zur Erleichterung der Atmung, wobei es bei einem Warmblüter, wie Menschen, die an Bronchialspasmen leiden, die Anwendung einer Zubereitung, wie oben erläutert, in Einheitsdosis-Form umfaßt, wobei die Menge der Verbindung der Formel I so angewendet wird, daß sie ausreicht das Bronchialspasma zu lindern. Es ist besonders geeignet zur Schaffung der Zubereitung in einer Einheitsdosierungsform zum Selbstversprühen,die durch Inhalieren als Aerosol angewendet wird.

Die Bezeichnung "Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" umfaßt, wenn sie hier und in den anhängenden Ansprüchen verwendet wird, gerade- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl,· t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3-Methylpentyl und 2,3-Dimethylbutyl. "Alkalimetalle" umfassen beispielsweise, Natrium, Kalium und Lithium. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Kation, das von Ammoniak oder einem basischen Amin herrührt" umfaßt das positiv geladene Arnmoniumion und analoge Ionen, die von organischen stickstoffhaltigen Basen herrühren die stark genug sind, solche Katione zu bilden. Brauchbare Basen für den Zweck der Bildung pharmazeutiscn annehmbarer nicht-toxischer Additionssalze von therapeutischen Verbindungen, die freie Garboxyl-209819/1031

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gruppen enthalten, bilden eine Klasse, deren Grenzen dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise umfassen sie in kationischer Form Verbindungen der Eormel:

R¹

Θ/ ₂

Η —N IT

12 ³S
worin R , R und R^ unabhängig Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, monocarbocyclisches Aryl von 6 Kohlenstoffatomen, monocarbocyclisches Arylalkyl von 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder monocarbocyclisches Arylhydroxyalkyl von 7 bis 15 Kohlenstoff-

12 3 atomen sind oder es können irgend zwei der R , R und R^ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, einen Teil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der Kohlenstoff, Wasserstoff, Bauerstoff oder Stickstoff enthält, wobei die heterocyclischen Ringe und die monocarbocyclischen Arylgruppen bei Verwendung nicht substituiert oder mono- oder Dialkylsubstituiert sind, dabei die Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten. Beispiele der Gruppe R, wenn sie von Ammoniak oder einem basischen Amin herrührt, sind Ammonium, Mono-, Di- und Trimethylammonium, Mono-, Di- und Triäthylammonium, Mono-, Di- und Tripropylammonium (iso und normal), Äthyldimethylammonium, ßenzyldimethylammonium,

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Cyclohexylammonium, ßenzylammonium, Dibenzylammonium, Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium, 4-Äthylmorpholinium, 1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium, 1-n-Butylpiperidiniura, 2-Methylpiperidinium, i-Äthyl-2-methylpiperidinium, Mono-, Di- und 'i'riäthanolammonium, Äthyldiäthanoiammonium, n-ßutylmonoäthanolammoniura, tris (Hydroxymethyl)-methylammonium und Phenylmonoäthanolammonium.

Die freie Garbonsäure der Formel I kann durch Isolieren von natürlichen Produkten, wie Genital-Materialien, beispielsweise Prostatadrüsen oder bperma hergestellt werden. Geeigneter und bevorzugter ist jedoch ein biosynthetisches Verfahren, weil es ein Produkt ergibt, äa.s im wesentlichen frei von Gewebefragmenten, Zellbruchstücken und fremden Proteinen ist, wobei dieses Verfahren das Bebrüten von Arachidonsäure in Gegenwart von einem Enzym umfaßt, das von ßchafsamenblasen herrührt. Ein brauchbares biosynthetisches Verfahren zur Herstellung von 7~Z5~Hydroxy-2-(5-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl7-5-heptensäure (Formel I, wobei R Wasserstoff ist) wird nachfolgend im einzelnen beschrieben. Die Ester der Formel I (in welcher R Alkyl ist) werden nach btandardverfahren, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung der freien b'äure mit Diazomethan oder anderen geeigneten Diazokohlenwasserstoffen, wie Diazoäthan, i-üiazo-2-äthylpentan.hergestellt. Die erfindungs-

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gemäßen Alkalimetallcarboxylate können hergestellt werden durch Mischen stöchiometrisch äquivalenter Mengen der freien Säure der Formel I, vorzugsweise in wässriger Lösung, mit Lösungen von Alkalimetallbasen, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxiden oder -carbonaten, dann durch Gefriertrocknung des Gemische unter Gewinnung des Produkts als Rückstand. Die Aminsalze werden hergestellt durch Mischen der freien Säure, vorzugsweise in Lösung, mit einer Lösung des geeigneten Amin in Wasser oder Isopropanol und Gefriertrocknung des Gemischs unter Bildung des Produkts als Rückstand.

Die Zubereitungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabfolgt werden, wobei der orale Weg in erster Linie zur Beibehaltung der Therapie verwendet wird, während Injektionen bei akuten Notfällen brauchbarer sind. Inhalation (Aerosole und Lösung für Vernebelungsapparate) scheinen etwas schneller zu wirken als andere orale Formen aber langsamer als Injektionen und dieses Verfahren kombiniert den Vorteil der Beibehaltung beziehungsweise lang dauernden Wirkung mit der mäßig aktiven Stufentherapie in einer Dosierungseinheit .

Der tägliche Dosierungsbedarf wechselt mit den besonderen Zubereitungen, die verwendet werden sollen, der Schwere der Symptome,die vorliegen und dem Tier, das behandelt werden soll. Ebenso wechselt die Dosierung mit der Größe des

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Patienten. Bei größeren Tieren (ungefähr 70 kg Lebendgewicht), liegt bei oraler Inhalation, beispielsweise mit einem Handsprühgerät oder einem unter Druck arbeitenden Aerosol-Arzneiverteiler, die gewöhnliche wirksame Dosis im

ungefähr Bereich von 100 Mikrogramm bis 500 Mikrogramm jeweils/alle vier Stunden, soweit dies erforderlich ist. Bei oraler Anwendung über den Verdauungstrakt, vorzugsweise siblinguar, liegt die wirksame Dosis im allgemeinen im Bereich von 5 bis 20 mg, vorzugsweise von 10 bis 15 mg bis zu einer Gesamtmenge von ungefähr 60 mg pro Tag. Bei intravenösen Injektionen liegt die gewöhnlich wirksame Dosis im allgemeinen im Bereich von 100 Mikrogramm bis 500 Mikrogramm, vorzugsweise ungefähr 350 Mikrogramm pro Tag. Der brauchbare Dosisbereich liegt daher bei einem 70 kg schweren Warmblüter im Bereich von 0,00142 mg/kg bis 0,86 mg/kg pro Tag.

I¹Ur Einheitsdosen kann das Medikament in irgendeine der üblichen oralen Dosisformen eingemischt werden, einschließlich Tabletten, Kapseln und flüssigen Zubereitungen wie Elixieren und üuspensionen, die verschiedene Farbstoff-, Geschmack-, stabilisierende und geschmackverdeckende Substanzen enthalten. Zur Herstellung von Verbindungen für orale Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit verschiedenen Tablettierungsmaterialien verdünnt werden, wie stärken oder verschiedenen Arten, wie Galciumcarbonat, Lactose, Rohr- und Dicalciumphosphat, um das Tablettierungs- und

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Verkapselungsverfahren zu vereinfachen. Ein geringer Anteil von Magnesiumstearat ist als Gleitmittel brauchbar.

Zur Verabreichung über den oralen Inhalationsweg mit herkömmlichen Benebelungsgeräten oder durch oauerstoffaerosolbildung ist es vorteilhaft, das Arzneimittel in verdünnter wässriger Lösung, vorzugsweise in Konzentrationen von ungefähr 1 Teil Medikament auf von 100 bis 200 Gew.Teile Gesamtlösung zu verwenden. Herkömmliche Additive können zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Bildung isotonischer Medien verwendet werden, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure und Natriumbisulfit.

Eine selbst-sprühende Dosierungseinheit zur Verabfolgung des Medikaments in Aerosol-Form, geeignet zur Inhalationstherapie kann das Medikament suspendiert in einem inerten Treibmittel (wie einem Gemisch von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan) zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, wie Äthanol, Geschmacksstoffen und otabilisierungsmitteln enthalten. Anstelle des Go-Lösungsmittels kann ebenso ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol verwendet werden. Die zur Verwendung bei der Aerosolinhalations-'l'herapietechnik geeigneten Mittel sind eingehend beispielsweise in den U.ti.-Patentschriften 2 868 691 und 5 095 355 beschrieben.

Zur vorläufigen Bewertung der bronchodilatierenden Zube-209819/1031

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BAD

reitungen und der Verfahren dieser Erfindung und zur Prüfung ihrer wertvollen Wirksamkeit, war die intravenöse Anwendung von 4 bis 8 mcg/kg von 7-/3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl7-5-heptensäure bei anästhesierten Meerschweinchen wirksam zur Verhinderung der durch intravenöse Anwendung von Histamin 3 mcg/kg Acetylcholin 5 bis 20 mcg/kg, Üerotonin 3 mcg/kg und Bradykinin 2 bis 32 mcg/kg verursachten Bronchienzusammenziehung. Es ist festzuhalten, daß die Durchschnittsdauer der Wirksamkeit bei diesem Versuch unter Verwendung einer 25#-igen Inhibierung zum Endpunkt 3 bis 5 Minuten war und daß die intravenöse Anwendung von 4 mcg/kg des Medikaments einen mittleren Blutdruckabfall von nur 12 mm Quecksilber geringer als eine Minute Dauer verursachte. Dieser Versuch wurde verwendet, weil die Ergebnisse dieses Verfahrens oftmals im wesentlichen den Ergebnissen ähnlich sind, die mit anderen sehr wirksamen bronchodilatierenden Mitteln, besonders bei Menschen, erhalten werden.

Bei einem zweiten Versuch wurde die bronchodilatorische Wirksamkeit des Arzneimittels dadurch gemessen, daß man Meerschweinchen einem Aerosol des Arzneimittels bei verschiedenen Konzentrationen und Zeitintervallen aussetzte. i)ie Tiere wurden dann mit Histaminaerosol herausgefordert und der bchutz gegenüber AtmungsSchwierigkeiten wurde gemessen.

Bei der Durchführung dieses Versuchs wurde eine Anzahl Tiere 209819/1031

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wiederholt einem Arzneimittel Aerosol-Sprühmittel in einer ersten Kammer während einer 2-Minuten-Zeitdauer ausgesetzt und ließ sie den Aerosolpartikel 1 Minute nach Beendigung des Sprühens ausgesetzt (3 Minuten Gesamtaussetzen gegenüber dem Arzneimittel). Das Tier wurde dann sofort in eine zweite Kammer gegeben, die vorausgehend 1-Minute-Zeitdauer mit Histamin besprüht wurde und die Zeit, die notwendig war, bis zum Beginn der Atmungsschwierigkeit (T) wurde festgehalten. Die Meerschweinchen wurden vorausgehend zur Bestimmung ihrer mittleren Konvulsionszeiten (0) zur Erhaltung von Kontrollwerten bewertet, wobei man sie dem Nebel aussetzte und die Zeit, die nötig ist bis die Tiere mit Konvulsionen beginnen, gemessen wurde. Ein Tier, das dreimal dieser morgendlichen Vorkonvulsionszeit widerstehen kann, wird als völlig geschützt angesehen. Einzelne Kontrollen (C) und Vorkonvulsionszeiten (T) nach Arzneibehandlung wurden festgehalten und ein Aktivitätswert nach der lOrmel (T/0) errechnet. Ein mittlerer (T/C)xWert, der größer als 1,2 ist, zeigt Wirksamkeit an. Dieser Versuch entspricht dem von Biegmund und anderen, J.Pharmacol. 90, 254 (1947) und 97, 14 (1949) beschriebenen Verfahren und seine klinische Korrelation bei Menschen ist als ausgezeichnet bekannt.

Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der Tabelle I festgehalten:

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Tabelle I

Die Wirkung von intravenös angewendeter 7~(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl)-5-lieptensäure auf Bronchienbeengung (Bronchoconstriction) bei anästhesierten Meerschweinchen

% Sprüh konzentration	Anzahl der Meerschwein chen •	Anz.d.voll ständig ge schützten Meer schweinchen	Mittel T/G - Leistung
0#-0,06 M PQ^ Kontrolle	Puffer, 6	0/6	0,92
0,0001	10	1/10	1,59
0,0005	10	2/10	2,19
0,001	10	8/10	2,78
0,005	10	4/10	2,40
0,01	10	5/10	2,34
0,05	10	9/10	2,89
0,1	15	12/15	2,79
0,2	10	9/10	2,99

Weil eine Leistung von 1,5 oder größer Wirksamkeit anzeigt und ein Tier, das dreimal der Kontrollvorconvulsionszeit widerstehen kann, als vollständig geschützt anzusehen ist, ist die bronchodilatierende Wirksamkeit der Verbindungen leicht ersichtlich.

Tabelle II zeigt das Fehlen von Toxizität, was bei konzentrierten Aerosolen des Arzneimittels festgestellt wurde.

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Meerschweinchen wurden, zwei Minuten gründlich mit dem Arzneimittel besprüht und dann in der Kammer zusätzliche drei Minuten belassen, um sie dem Arzneimittel eine längere Zeitdauer auszusetzen, als dies für eine Histaminprüfung notwendig war.

Tabelle II

Wirkung des als Aerosol verwendeten Arzneimittels auf Meerschweinchen

% Sprühkonzentration Zahl der Wirkungen

Meerschweinchen

0,05	5	Keine Veränderungen festgestellt
0,1	6	Keine Veränderungen festgestellt
0,2	5	1/5 der Meerschwein chen hatte langsame Atmung und legte den Kopf nach einer üeite

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die Zubereitungen starke, schnell wirksame bronchialdilatorische Mittel auf die glatte Muskulatur bei Meerschweinchen, sowohl bei intravenösen- als auch Aerosolanwendungen, sind.

Die nachfolgenden Verfahren beschreiben die Herstellung der Arzneimittel der Formel I in einer völlig zufriedenstellenden Form zur Verwendung als Zubereitungen und in den Verfahren dieser Erfindung.

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Verfahren A

7-(3-Hydrox.y-2-(3-h.ydroxy-1-octen.yl)-5-oxoc.yclopent.yl)-5-heptensäure

5 kg gefrorene Schafsamenblasen wurden homogenisiert mit 5 1 0,1 M Ammoniumchloridpuffer, pH 8,5, wozu 5,1 desselben Puffer, der 2,5 g Arachidonsäure enthielt, zugegeben wurde. Nach Einstellen des pH auf 8,0 mit 6N Ammoniumhydroxid wurde das Homogenat 1 Stunde bei 37°G bebrütet. Nach dieser Zeitdauer wurde der pH auf 7,0 mit 6N Salzsäure eingestellt. Nach Zugabe von 45 1 kaltem Aceton wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat mit η-Hexan extrahiert. Das wässrige Aceton wurde dann auf ein Viertel des Anfangsvolumen konzentriert, auf pH 3*0 mit Salzsäure eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Produkt wurde aus dem Methylenchlorid mit 0,2 M Natriumphosphatpuffer, pH 8,0, extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde auf pH 3,0 angesäuert und mit Methylenchlorid wieder extrahiert. Konzentrieren der foethylenchloridfraktion mit nachfolgendem Kühlen ergab ein kristallines Produkt.

7erfahren B

i-iethyl 7-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopenty1)-5-hept enoat

Zu einer trocknen atherlösung von 1 mg (2,8 Mikromol) der kristallinen üäure von Verfahren A wurde ein leichter Überschuß von Diazomethan zugegeben, das in Äther aus 4- Mikro-

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mol Nitrosomethy!urethan hergestellt wurde. Man ließ das Eeaktionsgeraisch fünf Minuten stehen und der Äther und das überschüssige Diazomethan wurden abdestilliert. Nach Destillation zur Trockne wurde das gewünschte Produkt als Rückstand erhalten.

Die nachfolgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zwei Zubereitungen wurden hergestellt, wobei sie 1 Teil 7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl)-5-heptensäure und 100 beziehungsweise 200 Gew.Teile 0,06 M wässrigen Phosphatpuffer enthielten. Bei der Anwendung zur Linderung von Bronchialspasmen durch orale Inhalation mit einem Handsprühgerät können bei Tieren von 30 bis 70 kg Lebendgewicht 3 bis 7 Inhalationen der 1:100-Lösung oder 5 bis 15 Inhalationen der 1:200-Lösung alle vier Stunden, soweit erforderlich, verabfolgt werden, wobei jeweils bis zu 0,3 ml der 1:100-Lösung und bis zu 0,5 ml der 1:200-Lösung pro Behandlung verwendet werden.

Beispiel 2

Taüetten zur sublingualen Anwendung wurden mit den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt:

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Milligramm

7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-

5-oxocyclopentyl)-5-

heptansäure 10 15

Milchzucker 287 282

Magnesiumstearat £ ^

300 300

Eine Tablette, die entweder 10 oder 15 mg Arzneimittel enthielt, kann einem Tier von ungefähr 70 kg Lebendgewicht, das an Bronchialspasmen leidet, verabfolgt werden. Je nach dem Fall können 2 bis 10 mg Tabletten erforderlich sein. Bis zu einer Gesamtmenge von 60 mg pro Tag werden gut vertragen (geteilt in 15 mg viermal täglich oder 20 mg dreimal täglich). Bei Tieren mit ungefähr 35 kg Lebendgewicht können die Hälfte dieser Dosen verwendet werden. In allen Fällen ließ man die Tabletten sich unter der Zunge auflösen.

Beispiel 3

Es wurde das Verfahren der U.ö.-Patenschrift 2 868 691 zur Herstellung der Zubereitungen in selbst-zersprühenden Dosierungseinheiten wie folgte hergestellt:

Eine geeignete gemessene Menge des Arzneimittels wurde durch Mischen in einer gemessenen Menge Go-Lösungsmittel gelöst. Ein stabilisator kann zugegeben werden. Eine gemessene Men-

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ge der sich ergebenden Lösung wird dann in einen offenen Behälter eingeführt. Der offene Behälter und der Inhalt desselben wurden dann gekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur unter dem Siedepunkt des Treibmittels, das verwendet werden soll. Eine Temperatur von -25°# (-32⁰G) war gewöhnlich zufriedenstellend. Eine gemessene Menge des verflüssigten Treibmittels, das ebenso unter seinen Siedepunkt gekühlt wurde, wurde dann in den Behälter eingeführt und mit der bereits vorhandenen Lösung gemischt. Die Menge der in den Behälter eingeführten Bestandteile wurden so errechnet, daß die gewünschte Konzentration in jeder der Endzubereitungen vorhanden war« Ohne daß man die Temperatur des Behälters und seines Inhalts über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen ließ, wurde der Behälter mit einem Verschluß verschlossen, der mit einer geeigneten Verteilungsdüsenanordnung ausgestattet ist. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wurde der Inhalt des Behälters durch Schütteln des Behälters gemischt, um eine vollständige Lösung des Arzneimittels sicherzustellen. Der verschlossene Behälter war dann fertig, um die Zubereitung zu versprühen und das Arzneimittel in Aerosolform zu bilden.

Vernebelungsgeräte, wobei jedes 15 nil enthielt, wurden nach dem oben angegebenen Verfahren mit den folgenden Bestandteilen aufgefüllt:

-19-209819/1031

Zubereitung 1

7-(3-Hydroxy-2-(3-iiydroxy-1-octenyl)-

5-oxocyclopentyl)-5~ heptensäure

Äthanol

Di chlordifluormethan

Zubereitungen 2 und 3

100

Prozent

0,25 34,75

100

7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy)-	0	,25	Prozen
1-octenyl)-5-oxocyclopentyl)-5-	34
heptensäure	40		0,25
Äthanol	2?		34,75
Di chlortetrafluoräthan		45,5
Di chlordifluormethan		19,5

100

Diese Packungen wurden so eingestellt, daß 300 einzelne orale Inhalationen freigegeben werden, wobei jede einzelne Dosis 125 Mikrogramm beinhaltet. Eine einzelne Inhalation wurde zur Kontrolle akuter Bronchialspasmen angewendet. Wenn notwendig kann, nach Ablauf einer Minute, eine zweite Inhalation verabfolgt werden.

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Beispiel 4

Eine injizierbare Einheitsdosiszubereitung wurde hergestellt, wobei man 68 mg 7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl> 5-oxocyelopentyl)-5-heptensäure in 20,4 ml 0,2 M^-Natriumphosphatpuffer, pH 8, löste und die Lösung auf 58 ml mit destilliertem V/asser brachte.

Man erhielt auf diese Weise eine Lösung des Medikaments in der Form seines Natriumsalzes, wobei dieses 0,06 M in Phosphat, pH 7 »4 ist. Diese Lösung des Arzneimittels, die 1 mg/ml Wirkstoff (errechnet als freie Säure) enthielt, wurde bei -20⁰G gefroren gelagert bis sie aufgetaut wurde zum sterilen Filtrieren. Nach dem sterilen Filtrieren durch ein 0,45 Mikronfilter wurden 1 ml Teile aseptisch in sterile Ampullen gefüllt. Die Ampullen werden über der Flamme verschlossen und der Inhalt eingefroren bei -20 0 bis zur Verwendung gelagert.

Beispiel 5

Das Verfahren der Beispiele 1 bis 4 wurde verwendet zur Herstellung von bronchodilatierenden Zubereitungen von hethyl 7-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-oc^tenyl)-5-oxocyclopentyl)-5-heptenoat, wobei diese geeignet sind zur Anwendung als orale Inhalation, sublingual zur Aerosolinhalation und als Injektion.

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Claims

Patentansprüche :

1. Bronchodilatorisches Arzneimittel für humanmedizinische Zwecke gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung der Formel

OH₂GH: OH(OH₂) ₅G00ß OHiOHCH(OH) (GH₂)

worin R Wasserstoff, Alkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkalimetall oder ein pharmazeutisch-annehmbares von Arnmoriak oder basischem Amin herrührendes Kation ist.

2. Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-Z3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-'1-octenyl)-5--oxocyclopentyl7-5-heptensäure ist.

3. Zubereitung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-^3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxoeyclopentyl7-5-heptenoat ist.

4. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Einheitsdosis zur Inhalation als Aerosol verwendet wird.

5. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als üinneitsdosis zur Injektion verwendet wird.

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