DE1692035B2 - Arzneimittel mit bronchodilatorischer Wirkung - Google Patents
Arzneimittel mit bronchodilatorischer WirkungInfo
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-
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Description
CH = CHCH(OH)(CH2)4CH3
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines bronchodilatorischen
Arzneimittels, das hochwirksam ist und von den Nachteilen der bekannten Mittel frei
ist.
Die gestellte Aufgabe wird durch ein Arzneimittel gelöst, das als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen
Formel I
Ϊ CH2CH = CH(CH,)3COOR
HO
CH = CHCH(OH)(CH2)4CH,
worin R Wasserstoff, C1-C6-AIkVl, Alkalimetall
oder ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmazeutisch verträgliches
Kation bedeutet, und üblichen Additiven zur Verabfolgung auf dem Inhalationsweg, vorzugsweise
als Aerosol, wobei dann gegebenenfalls ein inertes Treibmittel enthalten ist.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung 7-[3-Hydroxy-2 - (3 - hydroxy -1 - octcnyl) - 5 - oxocyclopentyl]-5-heptensäure
oder der 7-[3-Hydroxy-2-(3-hydroxy -1 - octenyl) - 5 - oxocyclopentyl] - 5 - heptensäurcmethvlester
ist.
Bronchodilatorische Arzneimittel entspannen die glatte Bronchial-Muskulatur. Sie sind daher geeignet,
Spasmen entgegenzuwirken und die Atmung bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchietasis und
Emphysema zu erleichtern. Die bronchodilatorischen Mittel beinhalten einen oder mehr der drei Grundtypen
von Verbindungen; (a) sympathomimetische (andrinergische) Mittel, (b) Xanthinderivate und
(c) Corticosteroide. Die Arzneimittel können zusammen beispielsweise mit Hustenmittel, Auswurf fördernden
und Schleim lösenden Mitteln verwendet werden.
Als sympathomimetische Mittel werden oftmals Epinephrin, Isoproterenol, Phenylephrin und Ephedrin
verwendet. Diese Mittel sind besonders brauchbar zur Linderung schwerer asthmatischer Spasmen
(status asthmaticus). Sie haben jedoch ungünstige Nebenwirkungen, insbesondere Stimulierung des
cardiovasculären und zentralen Nervensystems, Hyperglycämie und Tachphylaxie. Als Xanthinderivate
werden meist Theophyllin und Aminophyllin verwendet. Hier sind mit der Therapie manche Probleme
verbunden, wie variable orale Absorption, cardiovasculäre Wirkungen und die Unfähigkeit, adäquate
Mengen ohne gastrische Reizung zu erreichen. Schließlich beinhaltet eine langdauernde Behandlung von
Asthma mit Corticasteroiden das Risiko der Natriumretention, Hypertension, Ulcus, Calciumvcrlust aus
dem Knochengewebe und andere bekannte Nebenwirkungen.
ίο worin R Wasserstoff, C,-C6-Alkyl, Alkalimetall oder
ein von Ammoniak oder einem basischen Amin abgeleitetes pharmazeutisch verträgliches Kation bedeutet
und übliche Additive zur Verabfolgung auf dem Inhalationsweg enthält. Die Additive sind vorzugsweise
vorgesehen zur Verabfolgung des Präparats als Aerosol, wobei dann gegebenenfalls ein inertes
Treibmittel enthalten ist. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff
7 - [3 - Hydroxy - 2 - (3 - hydroxy -1 - octenyl) - 5 - oxocyclopentyl]
- 5 - heptensäure (R = Wasserstoff) und 7 - [3 - Hydroxy - 2 - (3 - hydroxy -1 - octenyl) - 5 - oxocyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
(R = Methyl). Neben dem Gehalt an einem bestimmten Wirkstoff zeichnen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel
dadurch aus, daß sie als Spray wie als Aerosol zur lnhalierungstherapic verwendet werden, d. h.
die für diese Applikationsform notwendigen Bestandteile enthalten.
Von Verbindungen der vorgenannten Art ist bereits aus In-vitro-Versuchen bekannt, daß sie überwiegend tonuserhöhende Wirkung auf die glatte Muskulatur ausüben. Zwar wurde bei isoliertem Tracheamuskel der Katze ein künstlich erzeugter Tonus verringert; wurden jedoch die Testverbindungen in vivo an Katzen verabfolgt, so trat eine erhebliche Erhöhung des Einatemwiderstandes auf (Acta Chem. Scand., 1962. 501; Arkiv for Kemi, 1962, 563; Acta Physiol. Scand., 1963, 493; Brit. J. Pharmacol. 1963, 182, und 1964, 511).
Von Verbindungen der vorgenannten Art ist bereits aus In-vitro-Versuchen bekannt, daß sie überwiegend tonuserhöhende Wirkung auf die glatte Muskulatur ausüben. Zwar wurde bei isoliertem Tracheamuskel der Katze ein künstlich erzeugter Tonus verringert; wurden jedoch die Testverbindungen in vivo an Katzen verabfolgt, so trat eine erhebliche Erhöhung des Einatemwiderstandes auf (Acta Chem. Scand., 1962. 501; Arkiv for Kemi, 1962, 563; Acta Physiol. Scand., 1963, 493; Brit. J. Pharmacol. 1963, 182, und 1964, 511).
Danach mußten diese Verbindungen als ungeeignet zur Asthmabekämpfung erscheinen, überraschenderweisehaben
sich jedoch die erfindungsgemäß eingesetzten Mittel als hochwirksam zur Bekämpfung von
Atmungsschwierigkeiten der in Rede stehenden Art gezeigt, wenn sie als Inhalationspräparate verabfolgt
werden. Dies ist um so mehr überraschend, da bekannte Mittel wie Aminophyilin oder Ephedrin bei
oraler Verabfolgung sehr wirksam, jedoch als Aerosol unwirksam sind. Die erfindungsgemäß eingesetzten
Verbindungen sind aber gerade als Aerosol von höchster Wirkung. Hinzu kommt, daß diese Mittel
als Aerosol keine Nebenwirkungen zeigen, selbst bei Mengen, die um das lOOOfache größer als die benötigten
Mengen sind.
C,-C6-Alkyl beinhaltet gerade- und verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl,
n-Hexyl, 3 - Methylpen ty I und 2,3-Demethylbutyl.
Unter Alkalimetallen sind beispielsweise Natrium,
Kalium und Lithium zu verstehen. Zu pharmazeutisch annehmbaren Kationen, die von Ammoniak oder
einem basischen Amin abstammen, gehören das positiv geladene Ammoniumion und kationische Verbin-
düngen der Formel
IO
R1
H—N—R2
R3
- J
worin die Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, monocarbocyclisches Aryl mit 6 C-Atomen, monocarbocyclisches
Alkylaryl mit 7 bis 11 C-Alomcn, Hydroxyalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder monocarbocyclisches Hydroxyalkylaryl mit 7 bis 15 C-Atomen bedeuten oder
zwei der Reste R1, R2 und R3 bilden zusammen mit
dem Stickstoffatom, mit welchem sie verbunden sind, einen Teil eines 5- oder ogliedrigcn heterocyclischen
Ringes, der Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff oder Stickstoff enthält. Die heterocyclischen Ringe und die
jeweiligen monocarbocyclischen Arylgruppen sind nicht substituiert oder mono- oder dialkyl-substituiert
mit Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen.
Beispiele für den Rest R, wenn es sich um ein Amin handelt, sind Ammonium, Mono-, Di- und Trimethylammonium, Mono-, Di- und Triäthylammonium,
Mono-, Di- und Tripropylammonium (iso und normal), Äthyldimcthylammonium, Benzyldimethyl-
ammonium, Cyclohexylammonium, Benzylammonium, Dibenzylammonium, Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpipcridinium, 4-Äthylmorpholinium, 1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium, 1-n-Butylpiperidi-
nium, 2-Methylpiperidinium, l-Athyl-2-methylpiperidinium, Mono-, Di- und Triäthanolammonium,Äthyldiäthanolammonium, η - Butylmonoäthanolammonium, tris-(hydroxymethyl)-methylammonium und
Phenylmonoäthanolammonium
Die freie Carbonsäure der Formel I kann durch Isolieren aus natürlichen Produkten, wie Genital-Materialien, beispielsweise Prostatadrüsen oder
Sperma hergestellt werden.
Geeigneter und bevorzugter ist jedoch ein biosynthetisches Verfahren, weil es ein Produkt ergibt,
das im wesentlichen frei von Gewebefragmenten, Zellbruchstücken und fremden Proteinen ist, z. B.
Bebrüten von Arachidonsäure in Gegenwart von Schafsamenblasen-Enzym. Die Ester der Formel I
(in welcher R Alkyl ist) werden nach Standardverfahren, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung
der freien Säure mit Diazomethan oder anderen geeigneten Diazokohlenwasserstoffen, wie Diazoäthan, l-Diazo-2-äthylpentan hergestellt. Die Alkali-
metallsalze können hergestellt werden durch Mischen stöchiometrisch äquivalenter Mengen der freien Säure
der Formel I, vorzugsweise in wäßriger Lösung, mit Lösungen von Alkalimetallbasen, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxiden oder -carbonaten und
Gefriertrocknung des Gemischs. Die Aminsalze werden hergestellt durch Mischen der freien Säure, vorzugsweise in Lösung, mit einer Lösung des geeigneten
Amins in Wasser oder Isopropanol und Gefriertrocknung des Gemisches.
Die Dosierung hängt vor allem von der Schwere der Symptome und der Größe des Patienten ab. Bei
ungefähr 70 kg Lebendgewicht liegt bei oraler Inhalation, beispielsweise mit einem Handsprühgerät
oder einem unter Druck arbeitenden Aerosol-Arzneiverteiler, die gewöhnliche wirksame Dosis im Bereich
von 100 bis 300 Mikrogramm jeweils ungefähr alle 4 Stunden, soweit dies erforderlich.
Zur bestimmungsgemäßen Verabreichung über den oralen Inhalationsweg mit herkömmlichen Benebelungsgeräten oder durch Sauerstoffaerosolbildung ist
es vorteilhaft, das Arzneimittel in verdünnter wäßriger Lösung, vorzugsweise in Konzentrationen von ungefähr 1 Teil Medikament auf von 100 bis 200 Gewichtsleile Gcsamtlösung zu verwenden. Herkömmliche
Additive können zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Bildung isotonischer Medien verwendet
werden, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure und Natriumbisulfit.
Zur Anordnung als selbstsprühende Dosierungseinheit kann inertes Treibmittel (z. B. ein Gemisch
von Dichlordifluormcthan und Dichlortetrafluoräthan) zusammen mit einem Co-Lösungsmittel, wie
Äthanol, Geschmacksstoffen und Stabilisierungsmitteln enthalten sein. An Stelle des Co-Lösungsmittels
kann ebenso ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol verwendet werden. Die zur Verwendung bei der
Aerosolinhalations-Therapietechnik geeigneten Mittel sind eingehend beispielsweise in den USA.-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
Bei einem Versuch wurde die bronchodilatorische Wirksamkeit des Arzneimittels dadurch bestimmt,
daß man Meerschweinchen einem Aerosol des Arzneimittels bei verschiedenen Konzentrationen und in
verschiedenen Zeitintervallen aussetzte. Die Tiere wurden dann mit Histaminaerosol provoziert, und
der Schutz gegenüber Atmungsschwierigkeiten wurde gemessen.
Bei der Durchführung des Versuchs wurde eine Gruppe von Versuchstieren 2 Minuten dem Arzneimittel-Aerosol in einer ersten Kammer ausgesetzt;
dann ließ man die Tiere nach Beendigung des Einsprühcns noch 1 Minute dem Aerosol ausgesetzt
(3 Minuten Gesamteinwirkungszeit des Arzneimittels). Die Tiere wurden dann sofort in eine zweite
Kammer gegeben, in die zuvor 1 Minute Histamin gesprüht wurde. Die Zeit, die notwendig war bis zum
Beginn der Atmungsschwierigkeit (T), wurde nun festgehalten. Die Meerschweinchen waren zuvor in
einem Kontrollversuch in ungeschütztem Zustand zur Bestimmung ihrer mittleren Konvulsionszeiten (C)
einem Histamin-Spray ausgesetzt, und die Zeit, die nötig war, bis die Konvulsionen beginnen, gemessen.
Ein Tier, das im Versuch nach Anwendung des Arzneimittels Atmungsbehinderungen erst nach einer
dreifach größeren Zeit als der Konvulsionszeit zeigt, wird als völlig geschützt angesehen. Einzelne Kontrollen (C) und Konvulsionszeiten (T) nach Arzneibehandlung wurden festgehalten und ein Aktivitätswert nach der Formel (T/C) errechnet. Ein mittlerer
(T/C)-Wert, der größer als 1,2 ist, zeigt Wirksamkeit an. Dieser Versuch entspricht dem von S i e g m u η d
und Mitarb., J. Pharmacol. 90, 254 (1947), und 97, 14 (1949), beschriebenen Verfahren, und seine klinische Korrelation bei Menschen ist als ausgezeichnet
bekannt.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der
Tabelle I festgehalten.
Wirkung von als Aerosol angewendeter 7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl)-5-heptensäure
auf Bronchien (Bronchoiconstriktion) bei anästhesierten
Meerschweinchen
IO
% Sprühkonzentration
0—0,06-M
PO4 Puffer,
Kontrolle ..
PO4 Puffer,
Kontrolle ..
0,0001
0,0005
0,001
0,005
0,01
0,05
0,1
0,2
Anzahl der
Meerschweinchen
6
10
10
10
10
10
10
15
10
10
10
10
10
10
10
15
10
Anzahl der vollständig geschützten Meerschweinchen
0/6 1/10 2/10 8/10 4/10 5/10 9/10 12/15 9/10
Gemitteller T/C-Wert
0,92 1,59 2,19 2,78 2,40 2,34 2,89 2,79
2.99
Da ein T C-Wert von 1,5 oder größer Wirksamkeit anzeigt und ein Tier, das dreimal der Kontroll-Vorconvulsionszeit
widerstehen kann, als vollständig geschützt anzusehen ist, ist die bronchodilatierendc
Wirksamkeit der Verbindungen leicht ersichtlich.
Tabelle II zeigt das Fehlen von Toxizität, was bei konzentrierten Aerosolen des Arzneimittels festgestellt
wurde.
Meerschweinchen wurden 2 Minuten gründlich mit dem Arzneimittel besprüht und dann in der Kammer
zusätzlich 3 Minuten belassen, um sie dem Arzneimittel eine längere Zeitdauer auszusetzen, als dies
für eine Histaminprüfung notwendig war.
45
Wirkung des als Aerosol verwendeten Arzneimittels auf Meerschweinchen
% Sprühkonzentration
0,05
0,1
0,1
0,2
Zahl der Meerschweinchen
5
6
6
Wirkungen
keine Veränderungen festgestellt
keine Veränderungen festgestellt
Vs der Meerschweinchen hatte langsame Atmung und legte den
Kopf nach einer Seite
55 Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Lirindung.
Zwei Zubereitungen wurden hergestellt, wobei sie
1 Teil 7 - (3 - Hydroxy - 2 - (3 - hydroxy - 1 - octcnyl)-5 - oxoeyclopentyl) - 5 - heptensüure und 100 bzw.
200 Cicwichtsleile 0,06-M wäßrigen Phosphatpuffer enthielten. Bei der Anwendung zur Linderung von
Bronchialspasmcn durch orale Inhalation mit einem Handsprüligerät können bei Tieren von 30 bis 70 kg
Lebendgewicht 3 bis 7 Inhalationen der 1:100-Lösung oder 5 bis 15 Inhalationen der l:200-Lösung alle
4 Stunden, soweit erforderlich, verabfolgt werden, wobei jeweils bis zu 0,3 ml der 1:100-Lösung und bis
zu 0.5 ml der l:200-Lösung pro Behandlung verwendet werden.
Es wurde das Verfahren der USA.-Patentschrift
2 868 691 zur Herstellung der Zubereitungen in selbstsprühenden
Dosierungseinheiten wie folgt hergestellt:
Eine geeignete gemessene Menge des Arzneimittels wurde durch Mischen in einer gemessenen Menge
Co-Lösungsmittel gelöst. Ein Stabilisator kann zugegeben weiden. Eine gemessene Menge der sich
ergebenden Lösung wird dann in einen offenen Behälter eingeführt. Der offene Behälter und der Inhalt
desselben wurden dann gekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur unter dem Siedepunkt des Treibmittels,
das verwendet werden soll.
Eine Temperatur von -250F (-320C) war gewöhnlich
zufriedenstellend. Eine gemessene Menge des verflüssigten Treibmittels, das ebenso unter seinen
Siedepunkt gekühlt wurde, wurde dann in den Behälter eingeführt und mit der bereits vorhandenen
Lösung gemischt. Die Menge der in den Behälter eingeführten Bestandteile wurde so errechnet, daß
die gewünschte Konzentration in jeder der Endzubereitungen vorhanden war. Ohne daß man die
Temperatur des Behälters und seines Inhalts über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen ließ, wurde
der Behälter mit einem Verschluß verschlossen, der mit einer geeigneten Verteilungsdüsenanordnung ausgestattet
ist. Nach Erwärmen auf Zimmertemperatur wurde der Inhalt des Behälters durch Schütteln des
Behälters gemischt, um eine vollständige Lösung des Arzneimittels sicherzustellen. Der verschlossene Behälter
war dann fertig, um die Zubereitung zu versprühen und das Arzneimittel in Aerosolform zu
bilden.
Vernebelungsgeräte, wobei jedes 15 ml enthielt, wurden nach dem oben angegebenen Verfahren mit
den folgenden Bestandteilen aufgefüllt:
Zubereitung 1
60
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Mittel starke, schnell wirksame
bronchodilatorische Wirkung auf die glatte Muskulatur bei Meerschweinchen zeigen.
7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl)-5-heptensäure...
Äthanol
Dichlordifluormethan
Prozent
0,25
34,75
65
100
34,75
65
100
7-(3-Hydroxy-2-(3-hydroxy)-
-octenylJ-S-oxocyclopentyl)-5-heptensäure
-octenylJ-S-oxocyclopentyl)-5-heptensäure
Äthanol
Dtchlortetrafluoräthan
Dichlordifluormethan
2 I 3
Prozent
0,25 34,75 45,5 19,5 100
■ο
Diese Packungen wurden so eingestellt, daß 300 einzelne orale Inhalationen freigegeben werden, wobei
jede einzelne Dosis 125 Mikrogramm beinhaltet. Eine einzelne Inhalation wurde zur Kontrolle akuter Bron·
chialspasmen angewendet. Wenn notwendig, kann, nach Ablauf einer Minute, eine zweite Inhalation
verabfolgt werden.
Das Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurde verwendet zur Herstellung von bronchodilatierenden
Mitteln von 7-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-S-oxocyclopentyO-S-heptcnsäuremethylester.
409543/321
Claims (1)
1. Arzneimittel mit bronchodilatorischer Wirkung, gekennzeichnet durch den Gehalt
an einer Verbindung der allgemeinen Formel I
HO-
CH2CH = CH(CH2)3COOR
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61707267A | 1967-02-20 | 1967-02-20 |
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Publication Number | Publication Date |
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DE1692035A1 DE1692035A1 (de) | 1972-05-04 |
DE1692035B2 true DE1692035B2 (de) | 1974-10-24 |
DE1692035C3 DE1692035C3 (de) | 1975-06-19 |
Family
ID=24472128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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FR (1) | FR7594M (de) |
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1968
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- 1968-02-19 DE DE19681692035 patent/DE1692035C3/de not_active Expired
- 1968-02-19 FR FR140409A patent/FR7594M/fr not_active Expired
- 1968-02-20 BE BE711025D patent/BE711025A/xx unknown
Also Published As
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GB1213015A (en) | 1970-11-18 |
BE711025A (de) | 1968-08-20 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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