DE1670631A1 - Formanidinderivat - Google Patents

Formanidinderivat

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DE1670631A1 DE1967E0034161 DEE0034161A DE1670631A1 DE 1670631 A1 DE1670631 A1 DE 1670631A1 DE 1967E0034161 DE1967E0034161 DE 1967E0034161 DE E0034161 A DEE0034161 A DE E0034161A DE 1670631 A1 DE1670631 A1 DE 1670631A1
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Description

DR. ELISABETH JUNG UND DR. VOLKER VOSSIUS 1570631
PATENTANWÄLTE β MÖNCHEN 23 · SIEGESSTRASSE 26 . TELEFON 345067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN
u.Z.t C 732 /Vo-8 !tünchen, den 9.6.1967
EGYESÜIß ffYOGYSZJSR ^S iAPSZBfiGYj(H Budapest, Ungarn
Pormamidinderivate "
Priorität« 11. Juni 1966 / Ungarn Anmelde-Nr.: IiE-1260
Die Erfindung betrifft neue chemotherapeutisch wirksame Poraaraidinderivate und ein Verfahren au ihrer Herstellung«
Die Chemie der Amidine zeigte in den letzten 30 Jahren eine außerordentlich große Entwicklung. Die neueren Ergebnisse sind in sahireichen zusammenfassenden Berichten beschrieben (z.B. Chem· Rev· 1^44t 551; Houben-Weylt Sauerstoffverbindungen III, 702, G.Thleae Verl. Stottgart, 1952).
Die Verbindungen werden in weitem Umfang»,besonders in der organischen Synthese als Zwischenprodukte verwendet.
109309/215S
Zur Herstellung der im Kreis der Amidine einen besondere bemerkenswerten Platz einnehmenden verschiedenen Formaraldine wurde bisher meistens die aus den entsprechenden DiaryIsulfonen ausgehende Synthese angewendet (Tgl. U.S. Patentschriften 3 073 851, 3 153 3 133 078, 3 184 482); in anderen Fällen können auch durch das Umsetzen Ton heterocyclischen Aminen bzw. deren Derivaten mit Orthoameisensäureester!! die gewünschten symmetrisch substituierten fonsamldlne erhalten werden (vgl. J. Pharm· Soc. Japan· 2£» D5* 1954)· In einer amerikanischen Patentschrift (USP 3 119 831) wird s.B· eine ganze BedLhe Ton Torteilhaften berbiciden H-Aryl- bzw. H-(2-Pyridyl)-Nt-alkyl-fornamidinen beschrieben, welche aus den entsprechenden Formlminoäthern durch Umsetzen sit den gewünschten Aminen hergestellt wurden. £0 wurden ferner entsprechend substituierte Phenylalkyl-formaaidine von aecarlcider Wirkung beschrieben (DBP 1 172 081).
Gegenstand der Erfindung sind substituierte ff-Pyridyl- bzw. N-Pyridylalkyl-formamidine der allgemeinen Formel 1
H2
alT^
R T Jl— (0Ho)n - H β CH - N
10ÖÖÖ9/21SS
1 2
worin It und R , die gleich oder verschieden sein können, für Y/aeaerstoff, Halogen oder Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen, Ir für Wasserstoff und R für eine unoubstituierte oder durch niedere Alkoxygruppen, nitrogruppen, Trihalogenmethylgruppen und/oder Halogenatome substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte bicyclieche Ary!gruppe, eine Cycloalkylgruppe von 4 bie 7 Kohlenstoffatomen, eine niedere iiono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine unsubstituierte oder durch Halogenatome Alkyl-, Alkoxy», Hit round/ode r Aminogruppen mono- oder disubatituierte Pyridyl« oder Pyridylalkylgruppe oder eine Hydroxylgruppe steht,oder R und R mit dem Sticketoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom ala zweites Heteroatom enthaltenden und gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten heterocyclischen Rin.j bilden und η eine ganze Zahl von O bin 3 bedeutet, bs*. deren Salee und quartare Derivate·
Die Verbindungen der Erfindung können mit guten Ausbeuten hergestellt werden, wenn nan ForiaiiBinoSt^ er der allgemeinen Fomel II
(CH2Jn - S m CH - O - X
1 2 worin R , R und η die bobige Bedeutung haben und X für eine niedere Alkylgruppe, vorteilhaft für eine Methyl- oder Xthylgruppe steht, mit einem Arain der allgemeinen Formel III
1 Ö δ 8 0 9 / 2 1 5 S <**3i.NAL IN
worin Br und fi die obigen Bedeutungen heben, umsetst und gegebenenfalls da« erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure Sjx ein therapeutisch anwendbares SaIs p bsw# ait einem entsprechenden Alky!halogenid in ein quartär«β Derirat überführt.
Die als Aussangeprodukte dienenden Pormiminoäther der ellgemeinen Formel IX können nach der in unserer früheren Anmeldung Hr. 3S 33*181 beschriebenen Weise hergestellt werden·
Die erfindungsgeaäSe Besetzung der formiminoätner der allgemeinen formel II ait den Aminen der allgemeinen Formel III kann in polaren oder apolaren Lösungsmitteln, in einigen füllen aber auch ohne Lösungsmittel! bei Temperaturen «wischen etwa 2O0C und 2000C durchgeführt werden· Oft ist ee vorteilhaft, die Umsetzung bei der Siedet eaperatur des Reaktionsgemischeβ durchzuführen, manchmal genügt aber auch ein mäßiges Erwärmen; die reaktionsfähigen Derivate können sogar bei Zimmertemperatur mit genügender Reaktionsgeschwindig keit und befriedigender
1Ö9809/215S
Ausbeute in Reaktion gebracht werden. Die Reaktionskomponenten können im allgemeinen in äquimolekularen Mengen umgesetzt werden, in einigen Fällen ist es aber zweckmäßig das Amin der allgemeinen Formel III in Überschuß anzuwenden.
Das erhaltene itodukt der allgemeinen Formel wird je nach seinem Aggregatszüstand durch Destillation, zweckmäßig durch fraktionierte Vakuumdestillation oder im Fall von festen Verbindungen duroh Umkristallisieren gereinigt. Für die Zwecke der praktischen Anwendung ist es oft zweckmäßig, mit anorganischen oder organischen Säuren gebildete Additionssalze herzustellen} einige quartäre Ammoniumderivate haben ebenfalls vorteilhafte Eigenschaften gezeigt. Die letzteren können aus den Formamidinen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit niederen Alkylhalogeniden hergestellt werden. Die ϋΤ,ΪΓ1 -substituierten Formamidine der allgemeinen Formel I1 bzw, deren Salze oder quartäre Ammoniumderivate können an sich oder mit anderen, biologisch aktiven und/oder zur Wirkungssteigerung geeigneten, unter Anwendung der in der Pharmazie üblichen Träger- und Hilfsstoffe zu Arame-imitteln verarbeitet werden.
Die örfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen in überraschender Weise nicht nur eine entschiedene anthelminmsche Wirksamkeit, sondern haben sich in mikrobiologischen Testen gegenüber gewissen Bakterien und Pilzen schon in außerordentlich geringen Konzentrationen als wirksam erwiesen. Besonders günstige Ergebnisse wurden in den mit Candida pulcherrima, C. utilis, Proteus vulgaris und Staphylococcus aureus Duncan 1 Mikrοorganismentstammen durchgeführten Testen erzielt, wo die minimalen entwicklungshemmenden Konzentratic-
nen in vielen diejenigen der wirksamsten Antibiotica bzw. der bekannten bfl]cberloflt7*t1 "ftheji \wö bakterieiden Präparate übertreffen haben,
ALe enthelmintische Wirkung wurde hauptsächlich an Ringwürmera, wie an entsprechend entwickelten Exemplaren von Tubif ex rivulariumXuid Jsiehytraeus albidus untersucht. Die minimalen helmin-ciciden Konzentrationen wurden nach der üblichen Methode der Verdünnungsreihen, durch Beobachtungen nach 1 bis 96 Stunden fest gestellt. Die meisten neuen Verbindungen haben eine die Wirkung der bekannten und gebj*ä9ßhl4ehtn Anth#lmintica übertreffende Wirksamkeit gezeigt,
Das erfIndungegemäß« Verfahren wird dur*h die nachstehend beschriebenes.und allgemein anwendbaren Beispiele näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt,
IMLe nafh den nachstehend beschriebenen Methoden bisher hergestellten wichtigeren Verbindungen, ihre physikalischen Eonstanten und die zu ihrer Herstellung angewendete Methode wurden in einer Tabelle zusammengefaßt,
Beispiel 1 (Methode A)
21 *g (0,2 Mol) 3-Pifolylaiüin werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung in 20 Minuten mit 32,8 g (0,2 Mol) H-O- -Picolyl)-for?n1 τη1 no-äthyläther versetzt.Das Reaktionsgömisch wird eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht ,dann abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 0,6 Mol äthanolischer Salzsäurelösung tropfenweise versetzt. Das erhaltene N,N'-Bis-"*(3-picolyl)-formamidin-trihydrochlorid wird durch Filtrieren getrennt. F. 220-221°0. Ausbfcute: 87,5%.
-3 -
Beispiel Z
(Methode B)
13.6 g (OfI Mol} fl^3-I^ridyl)-forinijnino-methyläther »erden auf 40rtC erwärmt» darm mit 9,4 β (0,1 Mol) 2-Aminopyridin versetzt und die Temperatur des Gemisches wird allmählich, unter !^destillieren des entstehenden Methanols bis 95**C erhöht. Das als Schmelze erhaltene Produkt wird dann mit η-Hexan versetzt, abgekühlt und das erhaltene N«C3-^jrridyl)-irl-.(2rpyridyl)-fopea«idin abfiltriert« ·
F. *>3*#C. Ausbeute 93,2 %.
Beispiel $t
(Methode C)
9,62 g (0,052s liol) N-(5-Ctoor-2-pyridyl)-fonaimino- -äthyläther und 6,1 g (0,·*24 Mol) 2-W.Äthylaminoäthylamin werden in 30 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst, das Gk=- misfih wird 3 Stunden unter,Rückfluß gekocht, dann fraktioniert destilliert. Das erhaltene K<-(£-Gh!cr-2-pyridyl)-I·- 2^diäthylaainoathyl-formnmldin siedet unter 0,2 Torr bei Λ 136-146rC. Ausbeute: 85,5 %.
Beispiel »
(Methode D)
21,9 g (0,1 Mol) H-(3,5-Bichlor-8-pyridyl)--for«iminoäthyläther und 17,35 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-chlor-5-^iti?opyridin werden-in 100 ml Xylol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Behandeln mit Aktivkohle wird das Gemisch filtriert und das erhaltene K-(3,5-dichlor-2-pyridyl)-Hf- -(3-^hlor-5-nitiO-2-pyridyl)-formamidin durch Abkühlen kristallisiert. F. 168-l?0*C. Ausbeute 54,3 %.
- 6 109809/2155
Nach den obigen Methoden wurden bisher die nachstehenden Verbindungen hergestellt!
Verbindung Methode ' Ϊ Kp
0C Torr
D 193-195
If f R* -Bia- (2-pieolyl )-
£oratmidin.3HCl A 208-210
R, N* -Bit-(3-nitro-5-cnlor-2-'pyridyl) fidi D
formal rain. 2HCl A £ 5 196-200 154-156/1 142-146
K»K*~Bis-(3» J^iefaloir-S-pyridyl) -
formamidin		 D 213-214 146-150
R,K*-Bis-(6-amino-2~pyridyl)-
foraanidin		 D 263-265 166-169
K- (2-Chl f>r-3-pyridyl) -H * HKHaaphthy.
formaidin		 D 154-155 247-249
R- (2-Iyr idyl) -Kf - (p-ehl orphtnyl) -
foraaaidin		 D 147-148
K-(5-Chlor-2-pyridyl)-irf-<3l5-
-dichlor-2-pyridyl) -f ormamidin		 D 241-242
fluorme thylphenyl)-foroafflidin D 177-176
K- (3-Parridyi) -morpholinyl- (1) -
azonetAUi		 C
K-(2-Iyridyl)-K1-(2-chlor-3-pyridyl)-
foraaaidin £
H-(3-Iyridyl)-K1-(4-pyridyl)-
foraamidin.
K- (3-Iyr idyl) -K · - (5-broa-2-pyridyl) -
foraamidin D
K-(2-I^rridyl)-K1 -(6-amino-2-pyridy:
- 7 -
109809/215
Verbindung
Methode
Kp Torr
N- (2-Pyridyl)-Nf-(5-nitro-2-pyridyl)-formamidin D
N- (3-Pyridyl) -N* - (3-nitro-5-chlor- -2-pyridyl;-formamidin
N- (2-I^yridyl) -N1 - (2-picolyl)-formamidin
N- (5-Chlor-2-pyridyl)-Nf- -(3-picolyl)-formemidin N-(3-Chlor-5-nitro-2-pyridyl)- -N'-(o-chlorphenil)-formamidin N-(2-I^ridyl)-Nt-(3f5-dichlor-2-pyridyl)-formamidin
N- (3-Pyridyl)-Nf-(ß-naphthyl)-
298-300
125/0,15
35-37
100-102 199-200 203-205
formamidin C 110-115/0,05 116-117
N-(3-Pyridyl)-Nf-(2-diathylamino- C 160-165/0,2 164-167
N- (3-i^rridyl) -Nf -cyclohexyl-
formamidin		 D 202-205
N- (3-Pyridyl)-N* -(a-naphthyl) -*
formamidin		 D 147-148
N,N*-Bis-(2-pyridyl)-
formamidin		 D 180-181
N,Nf-Bis-(3-nitro-2-pyridyl)-
formamidin		 D 200-202
N,Nf-Bis-(5-brom-2-pyridyl)-
formamidin		 D 225-227
N,N*-Bis-(5-dod-2-pyridyl)-
formamidin		 D 120-121
N, N1 -Bis-(3,5-dibrom-2-pyridyl)-
formamidin		 D
N1N1 -Bis- (2-iuethoxy-5-pyridyl) -
formamidin		 B
109809/215$
Verbindung Methode nF Kp
0C Torr
"S. N' -Bis- (2-ehlor-5-pyridyl)-
D 190-191
-piptr«iayl)-aj6oiL6thi2i C - 137-139/0,2
H-(5-HltP0-2-pyridyl)-Hf-
' D 184-188
- 9 -109809/2155

Claims (1)

  1. 4*
    Patentansprüche
    Ι» Verfahren aur Herstellung τοη neuen, 11 »I·-substituierten Pyridyl-formaoidinen to*?. Pyridylalkyl-foraaeidinen der allgeaeinen Fornel I»
    R2
    Ι1—ζ J- (OB2),, - I - CH - I^
    worin K1 lad R2, die gleich oder Terschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl-, Alkoxy- oder Kitrogensrappen, R5 für Wasserstoff und H4 für eine uneubstituierte oder durch niedere Alkoxygruppen, nitrogruppen,
    'Urinal o^enne thy lgruppen und/oder Halogene tone substituierte Arylcruppe, eine uneubstituierte bicyellsche Arylcruppe, eine Cycloalkyl{;ruppe τοη 4 bis 7 Kohlenstoff atomen, eine niedere Xono- oder Biftlkylaainoalkyi^ruppe, eine uneubetituierte oder durch Haloßenatoae, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- und/oder Aminogruppen βοηο- oder diaubstituierte Pyridyl- oder Pyridylalkyleruppe oder eine Hydroxylgruppe steht, oder R5 und R* «it des Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrlgen, gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom als sneites Heteroatom enthaltenden und gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten heterocyclischen Bing bilden und η eine ganse Zahl von O bis 3 bedeutet, b«rr. von deren
    - 10 -109809/2155
    Saison und quartären AononiuaderivateA, dadurch eekennselehnet dofl man Poraialnoätfatr der «llgeaeinea Poratl Π
    H2
    ** (" Jj (CH9).. -VnCB- O--X
    1 2
    worin a » R und η die obige Bedeuten haben and X für eine niedere Alkylgruppe stent, alt einen Aain der allßteeintn forael IZI
    worin Έ? und D* die obigea Bedeutungen hoben, uaeetst und nenfalls das erhaltene Produtt joit einer anorgar ieoben oder nitchon Säure in ein therapeutieoh anwendbares 8als» bsw· «it einem entoprcobenden Alkylbalogenid in ein quertHree Derivat Überführt·
    2. Verfahren nach Anspruch I9 dadurch eekennseiehnet, daB man den »-Pyridyl-fonaininolitiier der allgemeinen Vonel II ait eine« geringen Uberschufi dea Aaine der ollgeaainen fomel III reagieren.lfiflt·
    - 11 -
    109Ö09/215S
    BAD ORIGINAL
    3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 20° bis 2000C, gegebenenfalls beim Siedepunkt des Reaktionsgemischeβ durchgeführt.
    4« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dafl man das erhaltene subetituierte Foraanidin der allgemeinen formel I» gegebenenfalls nach Reinigung durch Destillation oder Umkristallisieren, mit einer anorganischen oder organischen Säure In «in therapeutisch anwendbares Säureadditlonssals oder alt einem niederen Alkyl halogenid in ein quartäres Derirat überführt·
    5. IT9H«-substituierte Pyridyl-foraamidine bzw. Fyridylalkylformaaidine der allgemeinen formel 2
    (OHg)11 - B - OH - Ϊ
    1 2
    worin R und R9 die gleich oder Teracnieden sein können, für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl-, Alkoxy- oder lfitrogeneruppent Sr für Wasserstoff und R* für eine unsubstituierte oder durch niedere Alkoxygruppen, Hitrogruppen, Trihalogenmethylgruppen und/oder Halogenatome substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte blcjclieehe Arylgruppe« eine Cycloalkylgruppe von 4 bis 7 Kohlenstoffatoiaan, eine niedere Mono^ oder Molkylafflinoalkylgruppe·
    - 12 -
    109809/2155
    ein· ausübstitulerte oder duroh Halogenated«, Alkyl-» Alkoxy» Iitro- und/oder Aalaogruppen «ono- oder disubstltulerte Pyrldyl- oder Pyridylalkylgrappe oder eine Hydroxylgruppe steht, oder Jr und B* ait de» Stickstoff «tos einen 5* bis 7-gliedrigen, gefeoenenfalls ein Seueretoff- oder Stieketoffatom »1» «weites Heteroatom enthaltenden und gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten beterocyolisehen Ring bilden und η eine ganse Zahl τ on 0 bis 3 bedeutet bxw. deren Salsa und quartär« Aasonlaoderirate·
    - 13 -
    109809/2155
DE1967E0034161 1966-06-11 1967-06-09 N,N'-substituierte Pyridyl-formamidine Expired DE1670631C3 (de)

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DE1670631B2 DE1670631B2 (de) 1977-10-06
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