DE1670631C3 - N,N'-substituierte Pyridyl-formamidine - Google Patents

N,N'-substituierte Pyridyl-formamidine

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DE1670631C3
DE1670631C3 DE1967E0034161 DEE0034161A DE1670631C3 DE 1670631 C3 DE1670631 C3 DE 1670631C3 DE 1967E0034161 DE1967E0034161 DE 1967E0034161 DE E0034161 A DEE0034161 A DE E0034161A DE 1670631 C3 DE1670631 C3 DE 1670631C3
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Ferenc Dr. Oerdoegh
Laszlo Dipl.-Ing.Chem. Pallos
Julianna Rosdy Geb. Kiss
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Description

R2
(I)
sr die
in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom ode
Nitrogruppe, R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Hydroxylgruppe, einen p-Chlorphenyl-, a-Naphthyl-, Cyclohexyl- oder Diäthylaminoäthylrest oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Ν,Ν'-substituierten Pyridylformamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Formiminoäther der allgemeinen Formel Il
Rl·
N CH ()-■ X
(Π)
-'N
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X für eine niedermolekulare Alkylgruppe steht, mit einem Aminder allgemeinen Formel III
HN
R1
R-
(III)
in der R' und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls das so erhaltene oder das durch Destillieren oder Umkristallisieren gereinigte Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 20 bis 200°C, gegebenenfalls beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchführt.
den entsprechenden Diarylsulfonen ausgehende Synthese angewendet (vgl. US-Patentschriften 30 73 851, 3153 033, 3133 078, 3184 482); in anderen Fällen können auch durch das Umsetzen von heterocyclischen Aminen bzw. deren Derivaten mit Ortho-ameisensäureestern die gewünschten symmetrisch substituierten Formamidine erhalten werden (vgl. J. Pharm. Soc Japan, 74 [1954], 135). In der US-PS 31 19 831 wird z. B. eine ganze Reihe von vorteilhaften herbiciden N-Aryl- bzw. N-(2-Pyridyl)-N'-alkyl-formamidinen beschrieben, welche aus den entsprechenden Formiminoäthern durch Umsetzen mit den gewünschten Aminen hergestellt wurden. Es wurden ferner entsprechend substituierte Phenylalkyl-formamidine von ascaricider Wirkung beschrieben (vgl. DTPS 11 72 081).
Gegenstand der Erfindung sind Ν,Ν'-substituierte Pyridyl-formamidine der allgemeinen Formel I
Die Erfindung betrifft chemotherapeutisch wirksame Ν,Ν'-substituierte Pyridyl-formamidine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. ss
Die Chemie der Amidine zeigte in den letzten 30 Jahren eine außerordentlich große Entwicklung. Die neueren Ergebnisse sind in zahlreichen zusammenfassenden Berichten beschrieben (vgl. zum Beispiel Chem. Rev., 1944, 351; Houben-Weyl: Methoden der ho organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen III, 702, G. Thieme Verl., Stuttgart, 1952).
Die Verbindungen werden in weitem Umfang besonders in der organischen Synthese als Zwischenprodukte verwendet. <,s
Zur Herstellung der im Kreis der Amidine einen besonders bemerkenswerten Platz einnehmenden verschiedenen Formamidine wurde bisher meistens die aus R1
N CH-N
■N
in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Nitrogruppe, R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Hydroxylgruppe, einen p-Chlorphenyl-, a-Naphthyl-, Cyclohexyl- oder Diäthylaminoäthylrest, oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Erfindung werden mit guten Ausbeuten hergestellt werden, indem man einen Formiminoäther der allgemeinen Formel Ii
R-j- -I-N----CH —Ο —Χ
(H)
in der R die Vorstehend angegebene Bedeutung hat und X für eine niedermolekulare Alkylgruppe s'eht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
HN
R1
R2
(III)
in der R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls das so erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Therapeutisch anwendbares Salz überführt.
Die als Ausgangsprodukte dienenden Formiminoäther der allgemeinen Formel Il können nach der in der DE-OS ί 7 70156 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die Umsetzung des Formiminoäthers der allgemeinen Formel Il mit dem Amin der allgemeinen Formel III kann in polaren oder apolaren Lösungsmitteln, in einigen Fällen aber auch ohne Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 2000C durchgeführt werden. Oft ist es vorteilhaft, die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen, manchmal genügt aber auch ein mäßiges Erwärmen; die reaktionsfähigen Derivate können sogar bei Zimmertemperaui'· mit genügender Reaktionsge
schwindigkeit und befriedigender Ausbeute in Reaktion gebracht werden. Die Reakticnsteilnehmer können im allgemeinen in äquimolekuiaren Mengen umgesetzt werden, in einigen Fällen ist es aber zweckmäßig, das Amin der allgemeinen Formel III im Überschuß anzuwenden.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel I wird je nach seinem Aggregatszustand durch Destillieren, zweckmäßig durch fraktioniertes Destillieren unter vermindertem Druck oder im Fall von festen Verbindungen durch Umkristallisieren gereinigt. Für die Zwecke der praktischen Anwendung ist ts oft zweckmäßig, mit anorganischen oder organischen Säuren gebildete Additionssalze herzustellen.
Die N,N'- substituierten Pyridyl-formamidine der allgemeinen Formel I oder deren Salze können unter Anwendung der in der Pharmazie üblichen Träger- und Hilfsstoffe zu Arzneimitteln verarbeitet werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung zeigen in überraschender Weise nicht nur eine entschiedene anthelminthische Wirksamkeit, sondern haben sich in mikrobiologischen Tests gegenüber gewissen Bakterien und Pilzen schon in außerordentlich geringen Konzentrationen als wirksam erwiesen. Besonders günstige Ergebnisse wurden in den mit Candida pulcherrima, C. utilis, Proteus vulgaris und Staphylococcus aureus Duncan I Mikroorganismenstämmen durchgeführten Tests erzielt, wo die minimalen entwicklungshemmenden Konzentrationen in vielem diejenigen der wirksamsten Antibiotika bzw. der bekannten bakteriostatischen
ίο und baktericiden Präparate übertroffen haben.
Die anthelminthische Wirkung wurde hauptsächlich an Ringwürmern, wie an entsprechend entwickelten Exemplaren von Tubifex rivularium und Enchytraeus albidus untersucht Die minimalen helminthiciden Konzentrationen wurden nach der üblichen Methode der Verdünnungsreihen, durch Beobachtungen nach 1 bis 96 Stunden festgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine die Wirkung der bekannten und gebräuchlichen Anthelminthica übertreffende Wirksamkeit gezeigt, wie die nachstehende Tabelle 1 zeigt.
Tabelle I
(a) Anthelminthischc Wirkung
Organismus
Tubifex
rivuk'rium Enchytraeus
albidus
Hemmende Konzentration in mg %
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-N'-(2-diäthylaminoäthyl)- 7,5 formamidin
N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(i.--naphthyl)-rormamidin 15,5
N-(2-Pyridyl)-N'-(p-chlorphenyl)-lbrrnamidin 0,4
N-(3-Pyidyl)-morpholino-( 1 )-azomethin 0,8
N-(3-Pyridyl)-N'-eyclohexyl-rormarr.idin 0,8
N-(3-Pyridyl)-N'-(ff-niiphthyl)-IOrmainidin 0,4 N-(3-Pyridyl)-N'-(2-diüthylaminoüthyl)-rormamidin 1,7
N-(3-Pyridyl)-( l'-methyl-4'-piperazino)-azomcthin 0,8
N-(5-Nitro-2-pyridyl)-N'-hydroxy-formamidin 15,5
N-H-PyridyO-N'-cyclohcxyl-fomiamidin 15,5
Bekannte Verbindung zum Vergleich:
l-(/i-Di;ithylamino-;ithylamino)-4-methyl-Ihioxanlhon-(i))
15,5
0,8
0,8
7,5
15,5
3i
15,5
15,5
31
15,5
15,5-31
(b)Toxizität
Die vorstehend genannten Verbindungen nach der Erfindung zeigen bei Mäusen LDw-Werte zwischen 470 und 3000 mg/kg Körpergewicht, während der I.Dso-Wert für die Vergleichsverbindung bei 500 mg/kg liegt.
Das erfindungsgemäBe Verfahren wird durch das nachstehend beschriebene und allgemein anwendbare Beispiel näher veranschaulicht.
Beispiel
9,62 g (0,0522 Mol) N-(5-Chlor-2-pyridyl)-formiminoäthylälher und 6,1 g (0,0424 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin werci?n in 30 ml wasserfreiem Dichloräthan gelöst, das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann fraktioniert destilliert. Das erhaltene N-(5-Chlor-2pyridyl)-N'-2-diäthylaminoäthyl-formamidin siedet unter 0,2 Torr bei 136 bis 146°C. Ausbeute: 85.5%.
Tabelle II
Nach dem vorstehenden Verfahren sind die nachstehenden Verbindungen hergestellt worden
Verbindung Ip Kp./'Iorr
N-(2-Chlor-3-pyridyl)-N'-(a-naphthyl)-formainidin N-(2-Pyridyl)-N'-(p-chlorphenyl)-l'ormaniidin N-(3-Pyridyl)-morpholinyl-( i)-azomethin N-O-PyridyO-N'-cyclohexyl-formamidin N-(?-I'yridyl)-N'-(a-naphthyl)-rormamidin N-(3-Pyridyl)-N'-(2-diiithyl-aminoäthyl)-rormamidin N-(3-Pyridyl)-(r-methyl-4'-piperazinyl)-azomethin N-(5-Nitro-2-pyridyl)-N'-hydroxy-formamidin 184-188
154-155 - i 56/1
147-148 154-
- -
116-117 165/0.2
164-167 Uiii 139/0.2
- 137-
_

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Ν,Ν'-substituierte
allgemeinen Formel 1
Pyridyl-formamidine der
R ·■}-
N CII N
DE1967E0034161 1966-06-11 1967-06-09 N,N'-substituierte Pyridyl-formamidine Expired DE1670631C3 (de)

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DE1670631B2 DE1670631B2 (de) 1977-10-06
DE1670631C3 true DE1670631C3 (de) 1978-06-01

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DE (1) DE1670631C3 (de)
DK (1) DK120594B (de)
GB (1) GB1186548A (de)
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