DE2804097A1 - 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsaeure, ihre hydrate und salze mit saeuren - Google Patents

1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsaeure, ihre hydrate und salze mit saeuren

Info

Publication number
DE2804097A1
DE2804097A1 DE19782804097 DE2804097A DE2804097A1 DE 2804097 A1 DE2804097 A1 DE 2804097A1 DE 19782804097 DE19782804097 DE 19782804097 DE 2804097 A DE2804097 A DE 2804097A DE 2804097 A1 DE2804097 A1 DE 2804097A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
compound
ethyl
dihydro
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19782804097
Other languages
English (en)
Other versions
DE2804097B2 (de
DE2804097C3 (de
Inventor
Tsutomu Irikura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13020985&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2804097(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2804097A1 publication Critical patent/DE2804097A1/de
Publication of DE2804097B2 publication Critical patent/DE2804097B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2804097C3 publication Critical patent/DE2804097C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

u.Z.: M 569
Case: 5460
KYORIN SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
Tokyo, Japan
w 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro~7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze mit Säuren "
Nalidixinsäure, d.h. i-Ethyl-7-methyl-i,8-naphthyridin-4-on-3-carbonsäure ist ein wertvolles Antibiotikum, dessen antibakterielles Wirkungsspektrum gram-negative Kokken und gram-negative Bakterien mit Ausnahme der meisten Stämme von Pseudomonas aeruginosa umfaßt. Resistent sind gram-positive Keime, Mycobakterien, Pilze und Viren.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze mit Säuren zu schaffen, deren antibakterielles Wirkungsspektrum sowohl gram-positive als auch gram-negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa umfaßt.
Diese Aufgabe wird gemäß dem Gegenstand der Patentansprüche 1 bis 3 gelöst.
Die 1-Ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl )-4-oxochinolin-3-carbonsäure wird durch Umsetzen von Piperazin mit 1 -Ethyl-6-f luor-7-chlor-1, 4^11^^-4-0X0011^01^-3-03^0^ säure in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Wasser, einem Alkohol, Pyridin, Picolin, N,N-Dime-
809847/0624
thylformamid,Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen von 15 bis 2000C, vorzugsweise 100 bis 1800C, hergestellt. Gegebenenfalls wird die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Säuren verwendet werden. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Bernsteinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispieli
Ein Gemisch von 1,9 g 1-Ethyl-6-fluor-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 15g Piperazin-hexahydrat und 15 ml Wasser wird in einem Bombenrohr 16 Stunden auf 1700C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Bombenrohr geöffnet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt, auf 1000C erhitzt und die erhaltene heiße Lösung filtriert. Das FiItrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in lOprozentiger Natronlauge gelöst und mit Essigsäure neutralisiert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. Es wird das 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäurepentahydrat als farbloses Pulver vom F. 226 bis 227°C erhalten.
Massenspektrum m/e: 319 (M ).
Beispiel 2
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird unter vermindertem Druck bei 100 bis 2000C getrocknet. Es wird die wasserfreie 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 215
809847/0624
Γ · Π
bis 220°C erhalten.
Massenspektrum m/e: 319 (M+), 275 (M+-CO2).
Beispiel 3
.5 Die gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellte Verbindung wird in
Ethanol gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit
Ethanol gewaschen und getrocknet. Es wird das 1-Ethyl-6-£luor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure-
hydrochlorid in farblosen Nadeln erhalten, die oberhalb 3000C
schmelzen. F; ber.: 54 C H 11 N
gef.: 53 ,01 5,38 11 ,81
C16H19O3N3Cl ,85 5,43 ,62
Beispiel 4
Ein Gemisch von 22 «g 1-Ethyl-6-fluor-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 160 g Piperazin-hexahydrat wird 18 1/2 Stunden in einem Autoklaven auf 135 bis 145°C erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wird der Autoklaveninhalt zur Trockene eingedampft und der Rückstand in lOprozentiger Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und die entstandene Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in 30prozentiger Essigsäure gelöst und filtriert.
Das FiItrat wird mit lOprozentiger Natronlauge neutralisiert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und
Ethanol gewaschen und 90 Minuten unter vermindertem Druck bei 140 bis 145°C getrocknet. Es werden 14 g (54 % d.Th.) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbon- säure als farbloses Pulver vom F. 227 bis 2280C erhalten.
Die Verbindung wird in lOprozentiger Natronlauge gelöst und
mit Essigsäure neutralisiert. Die entstandene Fällung wird
mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Es
wird das 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure-pentahydrat als farbloses Pulver vom
F. 226 bis 227°C erhalten.
809847/0624
6H18°3N3F- 5H2O; ber.: - 6 - H 10 2804097 N
gef.: C 6,89 10 ,26
C1 46 ,94 6,68 ,30
47 ,34
B'e i s ρ i e 1 5 Ein Gemisch von 0,45 g 1-Ethyl-6-fluor-1 ^-dihydro-?- (1 -piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäuTe, 0,73 g Piperazin und 4 ml ß-Picolin wird 8 Stunden auf 140 bis 1450C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Es werden 0,34 g (64 % d. Th.) 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure als farbloses Pulver vom F. 224 bis 226°C erhalten.
Es ist bekannt, daß viele Arzneistoffe, wie Chinioform, d.h. 8-Hydroxy-7-jod-5-chinolinsulfosäure, und Ethambutol, die mit Metallionen in vivo Komplexe bilden, unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Nalidixinsäure bildet bei der Umsetzung mit Eisen(III)-ionen einen Metallkomplex; Chem. Abstr., Bd. 62 (1965), 1560Oh. Beim Vermischen von Nalidixinsäure mit 1/3 Moläquivalent Eisen(III)-chlorid-hexahydrat in Gegenwart von 1 Moläquivalent Natriumhydroxid in Wasser verschieben sich die Absorptionsmaxima der Nalidixinsäure bei 256 und 326 nm gegen kürzere Wellenlängen bei 248 und 311 nm, und es wird ein 3 : 1 Eisen(III)-metallkomplex der Nalidixinsäure erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung bilden bei der Umsetzung mit Eisen(III)-ionen unter den vorstehend aufgeführten Bedingungen keine Metallkomplexe.
Die Eignung der Verbindung der Formel I, ihrer Hydrate und Salze als Antibiotika geht aus den nachstehenden Versuchen
hervor.
35
809847/0624
Γ "I
1 Versuch
Antibakterielle Eigenschaften in vitro
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) der 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-y-(1 -piperazinyl)-4-oxochinolin-3-cart>onsäure (A)
5 wird nach der Agarverdünnungs-Strichmethode gegenüber vier Stämmen von Pseudomonas aeruginosa und anderen pathogenen Keimen "bestimmt und mit den MHK-Werten anderer Antibiotika verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
8098 4 7/0624
- 8 Tabelle I
Keimspezies
Gram-MHK-Wert inyug/mli
Verbind
Färbimg dung(A)
?PA
NA
GH
CBPG
Bacillus subtilis PCI 219
Staphylococcus aureus 209P
Sta. aureus ATCC 14775
Streptococcus pyogenes HD 692 Str. pyogenes S-8
Str. faecalis IID 682
Diplococcus pneumoniae HD 552 Corynebacteriuta pyogenes IID 548 Mycobactcrium phlei IFO "3142 Ky. sciegmatis IFO 3083
Escherichia coil NIHJ
E. coli ATCC 10536
Proteus vulgaris IFO 3167
Pr. vulgaris XK Denken
Klebsiella pneuaoniae IFO 3512 Salaonella enteritidis HD 604 Shigella sonnei HD 969
Haeaiophilus influenzae IID 986 Neisseria perflava HD 856
Pseudoconas aeruginosa V-I
Ps. aeruginosa IFO 12689
Ps. aeruginosa HD 1210
Ps. aeruginoca.IID 1130
0y. 39 0.78
I7 56 3.13 1.56 3,13 12,5 3r13
0;39
1,56
0,10
0,05
0,05
0j20
0j05
0,20
0;10
0,05
0,05
0,39
1T56
1,56
0,78 6.25 25 100 >100 >100
>100 100 12.5 50 1.56 1.56 3.13 6.25 1.56 12.5 1.56 3.13 1.56 12.5 25 50 25
6.25 100 >1CO >100 >100
>100
100 >100
3713 3,13
•V3
3,13
1.56
12;5 1,56 1,56 1,56
100 >200 >200 >200
0^10 0.10 0,10 6;25 6,25 50
12,5
0;39 0.39 0,20
0.10
O7 1.56
0.78 1.56
0,78 0,78 12,5 12,5 3,13
0.39 0.39 6;25 0.10 0,10 100 0.39
0.78 0^20
6,25 >200
O7 20 6.25
1,55 1.56
6,25
0,39
>200 12,5 1,56 O7 1;
1V
100
ICO 200
Die Abkürzungen haben folgende Bedeutung: PPA = Pip elaidinsäure; NA = Nalidixinsäure; GM CBPC = Carbenicillin.
809847/0624 Gentamicin;
Γ · Π
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß das antibakterielle Wirkungsspektrum der Nalidixinsäure und Pipemidinsäure gram-negative Keine umfaßt und die Verbindungen gegenüber zahlreichen gram-positiven Keimen und Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, die gramnegativ sind, inaktiv sind. Die Verbindung der Erfindung ist aktiver als Nalidixinsäure und Pipemidinsäure sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram-negativen Keimen. Ferner ist die Verbindung aktiver als ßentamycin und Carbenicillin gegenüber gram-negativen Keimen, einschließlich Pseudomonas aeruginosa. Die Verbindung der Erfindung zeigt ein breites WirkungsSpektrum gegenüber gram-positiven und gram-negativen Keimen, sogar gegenüber solchen Keimen, die gegenüber Nalidixinsäure, Pipemidinsäure und Carbenicillin nicht empfindlich sind.
Versuch 2
Wirkung bei der experimentellen Infektion der Maus mit Pseudomonas aeruginosa
Männliche, 6 Wochen alte Mäuse des ddY-Stammes mit einem Körpergewicht von 28 bis 33 g werden durch intraperitoneale Injektion mit einer Suspension von Pseudomonas aeruginosa HD 1210 in 0,5 ml Hirn-Herz-Infusionsbrühe (Eiken) mit 5 % Mucin infiziert, . 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Verbindung A) und Pipemidinsäure werden jeweils in 0,5prozentiger Carboxymethylcelluloselösung suspendiert. Carbenicillin wird in Wasser gelöst. Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Mäusen zweimal gegeben, und zwar unmittelbar nach der Infektion sowie 6 Stunden später. Die therapeutische Wirkung der Verbindungen wird aus der Überlebensrate bestimmt. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird durch die EDcq (berechnet durch Probit-Analyse bei einer Vertrauensgrenze von 95 %) nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
809847/0624
Tabelle II
Testverbindung
Belastungs- ED50, ms/kg Infektion; ,qg „, Vertrauens_ Zellen/Maus %ΐ£ΙΤ *
90 mg/kg
Verbindung A
Pipemidinsäure
Carbenicillin
3,5 x 10** 98,0 (79,7 - 120,5) 185 3,5 x 104 400 (317 - 504 ) 1120 3,5 x 104 800 (630 - 1 016) 1430
Verbindung A und Pipemidinsäure werden oral gegeben, während Carbenicillin subcutan injiziert wird.
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die Verbindung A die Mäuse wirksam gegen die Pseudomonas aeruginosa Infektion schützt. Die Verbindung ist wirksamer als Pipemidinsäure und Carbenicillin. Die LD10 der Verbindung A beträgt bei Mäusen mehr als 4 g/kg. Der Quotient
21,6.
zu EDq0 beträgt mehr als
Versuch 5
Bestimmung der Wirkung gegen aufsteigende Infektion der Nieren bei Mäusen mit Escherichia coli Für die Versuche werden weibliche, 6 Wochen alte Mäuse des ddY-Stammes mit einem Körpergewicht von 22 bis 26 g verwendet. Die Mäuse werden mit Natriumpentobarbital anästhetisiert. In die Harnleiter werden 0,04 ml einer Suspension von Escherichia coli NIHJ JC-2 in Tryptosoyabrühe (Nissan) instilliert, indem man 6 Stunden die Mäuse in Kunststoffröhrchen mit einem Durchmesser von 25 mm beläßt und den Ausgang des Harnleiters abklammert.
Die Verbindung A, Nalidixinsäure und Pipemidinsäure werden jeweils in 0,5prozentiger Carboxymethylcelluloselösung suspendiert. Die Lösungen werden 3 Stunden nach der Infektion oral gegeben. 48 Stunden nach der Infektion werden die Mäuse getötet. Die Nieren werden aseptisch entfernt und in zwei Hälften geteilt. Die beiden Hälften werden auf eine Agar-
809847/0624
platte gepreßt und ausgestrichen, die Desoxycholsäuremedium (Nissan) enthält. Die therapeutische Wirkung jeder Verbindung wird aus der fehlenden Vermehrung der Testkeime auf der Agaroberfläche nach 20stündiger Inkubation bei 37° C berechnet.
Es wird die EDcn durch Probit-Analyse und bei einer 95prozentigen Vertrauensgrenze berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III ED50, mg/kg
(95 % Vertrauens
grenze )		 ( 8,6 -
(45,3 -
(51,0 -		 mg/kg
15,0
86,0
74,0		 - 26,3)
- 163)
- 107)		 61
345
235
Testverbindung Belastungs
infektion;
Zellen/Maus
Verbindung A
Nalidixinsäure
Pipemidinsäure		 3,2 χ 107
3,2 x 107
3,2 χ 107
Aus Tabelle III ist ersichtlich, daß die Verbindung A wirksam gegen aufsteigende Niereninfektion mit Escherichia coli in Mäusen ist. Die Verbindung A ist aktiver als Nalidixinsäure und Pipemidinsäure.
Die LD10 der Verbindung A beträgt mehr als 4 g/kg in Mäusen und der Quotient LD10 zu EDg0 beträgt mehr als 65,6.
Versuch 4
Bestimmung des Serumspiegels der Verbindung A in Ratten Der Serumspiegel der Verbindung A wird mikrobiologisch bestimmt. Nähragar wird erwärmt und geschmolzen. Der geschmolzene Agar wird mit Escherichia coli NIHJ JC-2 beimpft und gründlich vermischt. 5 ml des Gemisches werden in eine Petrischale gegeben. Nach dem Erstarren des Agars werden auf den Agar Zylinder aufgesetzt, die mit Serumproben gefüllt werden. Hierauf wird die Agarplatte 20 Stunden bei 37°C inkubiert.
Es wird der Durchmesser der Hemmzone bestimmt.
809847/0624
- 12 -
Das Serum wird 30 Minuten, 1,2,4 und 6 Stunden nach oraler Gabe der Verbindung A an Ratten entnommen. In Tabelle IV sind die Serumspiegel der Verbindung A nach einer einzigen oralen Gabe von 50 mg/kg zusammengefaßt.
Tabelle IV
Zeit nach
Verabfolgung		 r Std. Serumspiegel der Ver
bindung A. μ g/ml
0,5
1
2
4
6		 0,87 +0,11
0,77 + 0,13
0,52 + 0,10
0,23 + 0,02
0,11 + 0,01
Die Verbindung A wird rasch resorbiert und 30 Minuten nach der oralen Gabe ist die ρeak-Konzentration erreicht. Die antibakterielle Aktivität der Verbindung A wird durch das Serum nicht vermindert.
Versuch 5
Bestimmung des Serumspiegels der Verbindung A 30 Minuten
nach oraler Verabfolgung an Ratten
Der Serumspiegel der Verbindung A bei Ratten 30 Minuten nach oraler Verabfolgung ist in Tabelle V angegeben. Die Konzentration der Verbindung A im Serum wird mikrobiologisch gemäß Versuch 4 bestimmt. Die antibakterielle Aktivität der Verbindung A wird durch Serum nicht vermindert. Der Serumspiegel der Verbindung A ist dosisabhängig. In Tabelle V sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
809847/0624
Γ "I
- 13 -
Tabelle V
Dosis, mg/kg Serumspiegel der Verbindung A, ,ug/ml Mittelwert +_ Standard-
fehler ~
25 0,31 + 0,04
50 0,87 + 0,11
100 1,42 + 0,23
200 2,23 + 0,30
400 3,37 + 0,35
Versuch 6
Bestimmung des Konzentrationsverhältnisses der Verbindung A .,_ im Serum zum MHK-Wert bei pathogenen Keimen nach oraler Gabe
von 50 mg/kg; an Ratten.
Die Konzentrationsverhältnisse der Verbindung A, Nalidixinsäure und Pipemidinsäure im Rattenserum zu den MHK-Werten gegenüber pathogenen Keimen sind in den Figuren 1 bis 3 wiedergegeben.
Aus den Figuren 1 bis 3 ist ersichtlich, daß die Verbindung A rasch resorbiert wird, und daß die Serumkonzentrationen 18 mal höher liegen als die MHK-Werte gegenüber Escherichia coli 30 Minuten und 2 mal höher liegen 6 Stunden nach oraler Verabfolgung. Andererseits sind die Konzentrationsverhältnisse von Nalidixinsäure und Pipemidinsäure geringer als die der Verbindung A und die Serumspiegel der Pipemidinsäure bleiben nur während 2 Stunden nach oraler Verabfolgung aufrechterhalten.
Es ist zu erwarten, daß die Verbindung A bei Infektionen durch die vorstehend aufgeführten Keime wirksamer ist als Nalidixinsäure und Pipemidinsäure. Außerdem ist zu erwarten, daß die Verbindung A bei Infektionen durch Pseudomonas aeruginosa und gram-positive Keime wirksamer ist als Nalixidinsäure und Pipemidinsäure.
809847/0824
Γ " Π
- 14 -
Versuch 7
Bestimmung der Gewebekonzentration der Verbindung A in Ratten nach einmaliger oraler Verabreichung von 50 mg/kg Die Gewebekonzentration der Verbindung A wird mikrobiologisch gemäß Versuch 4 bestimmt. Anstelle von Serum wird ein Gewebehomogenat verwendet. Es werden 1 : 4 Homogenate in
0,15 molarem Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,5 hergestellt. Die Konzentration der Verbindung A wird aus einer Eichkurve der Verbindung A in 0,15 molarem Phosphatpuffer berechnet. Die Gesamtkonzentration wird aus der Eichkurve der Verbin-* dung A im Gewebehomogenat berechnet.
In den Tabellen VI und VII sind die Gewebekonzentrationen der Verbindung A nach einer einzigen oralen Verabreichung von 50 mg/kg zusammengefaßt. Durch Leber- und Nierenhomogenat wird die antibakterielle Aktivität der Verbindung A vermindert.
Tabelle VI
(Freie Konzentration) Gewebespiegel, jug/g
0,5 1 2 4 6 Std.
Leber 4,1+0,9 3,7+0,6 2,5+0,5 1,2+0,2 0,7+0,1 Niere 7,4+1,4 6,8+1,2 4,4+0,6 1,9+0,2 1,0+0,1
Mittelwert +. Standardfehler
Tabelle VII
(Gesamtkonzentration) Gewebespiegel, ug/g
0,5 1 2 4 6 Std.
Leber 9,0+1,9 7,9+1,2 5,4+1,0 2,6+0,4 1,5+0,2 Niere 11,1 + 2,1 10,3 + 2,0 6,5+0,9 3,5+1,0 1,4+0,1
Mittelwert + Standardfehler
35
809847/0624
280A097
Versuch 8
Bestimmung des Gewebespiegels der mit C-markierten Verbindung A an Ratten nach oraler Gabe
Die Verteilung der Verbindung A wird an Ratten untersucht, denen oral eine einzige Dosis von 50 mg der C-markierten Verbindung A pro kg verabfolgt wurde. In Tabelle VIII sind die Gewebespiegel der Verbindung A 30 Minuten nach Verabfolgung zusammengefaßt.
Tabelle VIII
Gewebe 30 Minuten nach Verabfolgung
Blut 1,41 + O,44pg/Eq/ml
Lunge 1,91 ± 0,48 ug/Eq/ml
Leber 11,09 + 4,78 "
Niere 11,42 + 2,40 "
Gallenblase 15,10 + 20,28 " Knochen 0,73 + 0,28 "
Versuch 9
Bestimmung der Konzentration der Verbindung A in Galle bei Ratten nach einer einzigen oralen Verabfolgung von 50 mg/kg
Die Konzentration der Verbindung A in Galle nach einer einzigen oralen Verabreichung von 50. mg/kg an Ratten' ist in Tabelle IX zusammengefaßt. Die cumulative Wiedergewinnung ist in Tabelle X angegeben.
Die Konzentration der Verbindung A, von Nalidixinsäure und Pip elaidinsäure in Galle wird mikrobiologisch gemäß Versuch bestimmt.
Die Gallenspiegel und die cumulative Sekretion der Verbindung A sind besser als die von Nalidixinsäure und Pipemidinsäure. Die antibiotische Aktivität der Verbindung A, von
809847/0624
Γ " -16-
Nalidixinsäure und Pipemidinsäure werden durch die Galle
nicht beeinflußt.
Tabelle IX
Zeit nach Gallenspiegel, /ug/ml Mittelwert ± ftgndardder Verab- Verbindung A Nalidixin- Pipemidinsäure folgung, säure
Std.
0-3 31.0 ± 3.5 14.7 ± 1.5 27.4 ±2.6 10
3-6 26.4 ± 3.2 16.6 ± 2.4 22.6 ± 1.7
6-24 18.9 + 1.6 9.3 ± 1.6 10.2 ± 1.2 24 - 27 6.7 ± 0.9 -* ' -*
-* nicht bestimmbar ( unter 2 ug/ml)
Tabelle X
Zeit nach cumulative Wiedergewinnung, % Mittelwert +. der Verab- Standardfehler
folgung, verbindung A Nalidixin- Pipemidin-
"Τ»α. squre säurt»
0-3 0.60 ± 0.06 0.29 ± 0.03 0.60 ± 0.07
0-6 1.02 ± 0.11 0.56 ± 0.05 1.01 ± 0.10
0-24 2.43 ± 0.23 1.33 ± 0.10 1.97 ± 0.09
0-27 2.50 ± 0.23 1.33 ± 0.10 1.97 ± 0.09
Versuch 10
Bestimmung der Verbindung A im Urin von Ratten und Mäusen nach oraler Verabfolgung
Die Konzentration der Verbindung A im Urin wird mikrobiologisch gemäß Versuch 4 bestimmt. Die Verbindung A geht rasch in den Urin über, und die peak-Konzentration wird bei 0 bis 6 Stunden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengefaßt .
u 809847/0Θ24
2S04097
■ 1.56 Zeit nach
Verabfol-		 - 3 Tabelle XI 0,14 Mittelwert +_
Standardfehler		 0,06
Dosis,
mg/kg		 gung,
Std.		 - 6 Urinspiegel 0;14 Maus 0.04
0 - 24 Ratte 0; 05 0,53 ± O7O3
3 - 27 1;36 ± 0,01 O7 22 ± 0;02
3.13 6 - 3 0,93 ± 0;55 O7 04 ± 0,19
24 - 6 0; 17 ± O7 44 0,03 ± 0.23
0 - 24 O7 04 ± Oj. 09 1776 ± 0,04
3 - 27 3,39 ± 0 I7 46 ± 0r01
6.25 6 - 3 3.78 ± 2,30 0,27 ± 0,26
24 — 6 0758 ± 1,50 0.14 ± 0,13
0 - 24 0,03 ± 0,20 3770 ± 0,17
3 - 27 9r69 ± 0 2;04 ± O1OS
12.5 6 - 3 8,08 ± 3,6 3;01 ± 0,9
24 - 6 1,36 ± 1,6 0;38 ± 0.7
. 0 - 24 0,04 ± 0.5 1O73 ± 078
3 -· 27 21T9 ± 0r02 873 ± 0,1
25.0 6 - 3 16,. 8 ± 11,1 7,4 ± 3,3
24 - 6 4.0 ± 3,8 1,2 ± 1J7
0 - 24 0,06 ± 3,0 16;2 ± 0,9
3 - 27 56,8 ± 0,5 20; 3 ± 0,2
50.0 6 46;4 ± 19,5 11,7 ± 2,8
24 - 6 13;5 ± 15,9 2;5 ± 3,2
0 - 24 1,2 ± O7I 33,1 ± 2,0
3 - 27 89,3 ± 0?9 27r2 ± 1,1
6 99,2 + 23;1 ±
24 32;2 ± 7,7 ±
3,1 ±
809847/06
GBBlHAL INSPECTED
Versuch 11
Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität der Verbindung A wird an 7 Wochen alten Mäusen vom ddY-Stamm und Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 Ms 230 g bestimmt. Die Tiere erhalten eine einzige orale, subcutane oder intravenöse Dosis, und sie werden 10 Tage beobachtet. Die LDc0 wird nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle XII zusammengefaßt.
Art der 12 Tabelle XII , mg/kg
Tier Verabrei
chung		 Geschlecht LD5O % Vertrauensgrenze)
p.o. (95 000
Maus männlich >4 000
S.C. weiblich >4 500
männlich >1 500
i.v. weiblich > 1 ( 194 - 227 )
männlich 210 ( 207 - 236 )
p.o. weiblich 221 000
Ratte männlich >4 000
S.C. weiblich >4 500
männlich >1 500
i.v. weiblich >1 (288 - 323)
männlich 305
Versuch
Untersuchung der subakuten Toxizität
Die Untersuchung der subakuten Toxizität der Verbindung A wird an Ratten nach 1monatiger oraler Verabfolgung von 250, 500 und 1000 mg/kg/Tag untersucht. An den Tieren konnten keine allgemeinen Symptome hinsichtlich Nahrungs- und Wasseraufnahme, Körpergewicht,haeaiatologische Analyse, haematobiochemische Analyse, Differentialzählung der Myelocyten, biochemische Analyse der Leber und Niere, Urinanalyse,
809847/0624
- 19 -
Organgewicht, makroskopischer Befunde und histopathologischer Befunde festgestellt werden.
Versuch Einfluß auf die Chromosomen Die Wirkungen der Verbindung A auf die Chromosomen von Myelocyten wird nach oraler Verabreichung von 250 und 500 mg/kg an Chinesische Hamster und nach oraler Verabfolgung von 1000 mg/kg/Tag an Ratten während 1 Monat bestimmt. Es konnten bei beiden Tierarten keine Wirkungen auf die Chromosomen der Myelocyten festgestellt werden.
Versuch
Untersuchung der teratogenen Wirkung.
Die Verbindung A wird hinsichtlich ihrer teratogenen Wirkung an Mäusen untersucht, denen während der Organogenese oral 500 bzw. 1000 mg/kg/Tag verabfolgt wurden. Es konnten keine teratogenen Wirkungen festgestellt werden.
809847/0624
2«
Leerseite

Claims (2)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS · HIL.TL · TAUCH N ER · H E U W&Mf&N N
    PATENTANWÄLTE 9 ft Π Α Π Q
    SIEBERTSTRASSE 4- · SOOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (Ο89) 4 7 4-O 7 5 CABLE: B EN ZOUPATENT MÜNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D
    u.Z.: M 569 (Vo/kä)
    Case: 5460
    KYORIN SEIYAiOJ KABUSHIKI KAISHA
    Tokyo, Japan 31. Januar 1978
    " 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1 -piperazinyl) -4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze mit Säuren n
    Priorität: 16. 5. 1977, Japan, Nr. 56 219/77
    Patentansprüche
    1 -Ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7- (1 -piperazinyl )-4-oxochinolin-3-carbonsäure der Formel I
    (D
    ihre Hydrate und Salze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Piperazin mit 1 -Ethyl-6-f luor-7-chlor-1,^-dihydro^-oxochinolin^-carbonsäure der Formel II
    ο \
    Fv^vN/AVC00H C11)
    ,
    C2H5
    L -J
    809847/0624 ORIGINAL INSPECTED
    28Ü4097 r
    1 bei Temperaturen von 15 bis 2000C umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
    5 3· Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.
    809847/0624
DE2804097A 1977-05-16 1978-01-31 l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(lpiperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze mit Säuren Expired DE2804097C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5621977A JPS53141286A (en) 1977-05-16 1977-05-16 Novel substituted quinolinecarboxylic acid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2804097A1 true DE2804097A1 (de) 1978-11-23
DE2804097B2 DE2804097B2 (de) 1980-01-03
DE2804097C3 DE2804097C3 (de) 1980-08-28

Family

ID=13020985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2804097A Expired DE2804097C3 (de) 1977-05-16 1978-01-31 l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(lpiperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Hydrate und Salze mit Säuren

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4146719A (de)
JP (1) JPS53141286A (de)
AU (1) AU512940B2 (de)
BE (1) BE863429A (de)
CA (1) CA1178961A (de)
DE (1) DE2804097C3 (de)
FR (1) FR2391210A1 (de)
GB (1) GB1574285A (de)
HK (1) HK10385A (de)
HU (1) HU176265B (de)
SE (1) SE436129B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2939786A1 (de) * 1978-09-29 1980-04-10 Kyorin Seiyaku Kk Chinolincarbonsaeurederivate und ihre verwendung
EP0078362A2 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
US4563459A (en) * 1982-12-29 1986-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Microbicidal agents based on quinolonecarboxylic acid

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4264604A (en) * 1977-07-01 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Quinolonecarboxylic acid derivatives as bactericides
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
US4416884A (en) * 1978-04-12 1983-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5533453A (en) * 1978-08-31 1980-03-08 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Preventive and remedy for infectious disease of fish
JPS55100364A (en) * 1979-01-26 1980-07-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Pyridonecarboxylic acid derivative and its salt
JPS604820B2 (ja) * 1979-02-26 1985-02-06 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
US4522819A (en) * 1980-10-02 1985-06-11 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy
IE52125B1 (en) * 1980-10-02 1987-06-24 Fox Charles L Jun 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-line carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy
JPS57106681A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
JPS57145862A (en) * 1981-03-06 1982-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative
JPS57164216A (en) * 1981-04-03 1982-10-08 Babcock Hitachi Kk Removing method for ash by hopper
US4404197A (en) * 1981-05-15 1983-09-13 Fox Jr Charles L Antimicrobial compositions containing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid or metal salts thereof and silver sulfadiazine
JPS57203067A (en) * 1981-06-10 1982-12-13 Kanebo Ltd Novel quinolinecarboxylic acid derivatives, their preparations, and antibacterial agent comprising them as active ingredient
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
DE3363711D1 (en) * 1982-03-31 1986-07-03 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
ZA832057B (en) * 1982-03-31 1984-06-27 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS59122470A (ja) * 1982-12-27 1984-07-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キノリン−３−カルボン酸誘導体の製造法
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
EP0154622A4 (de) * 1983-09-12 1987-03-16 Research Corp Antimikrobielle zusammensetzungen enthaltend 1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydroxy-4-oxo-7(1-piperazinyl)-3-chinolin karbonsäure oder deren metallsalze und silbersulfadiazin.
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4698350A (en) * 1984-09-17 1987-10-06 Sterling Drug Inc. 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof
EP0181521A1 (de) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1-Substituierte Phenyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Verbindungen
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
US4755513A (en) * 1985-01-30 1988-07-05 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
HUT40429A (en) * 1985-04-29 1986-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
GB8512143D0 (en) * 1985-05-14 1985-06-19 Beecham Group Plc Method of treatment
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
IN166416B (de) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
EP0224121A3 (de) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-Aminopiperazinyl]- oder 7-[4-Chlorpiperazinyl]chinolinonderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CA1306750C (en) * 1985-12-09 1992-08-25 Istvan Hermecz Process for the preparation of quinoline carboxylic acide
HU196218B (en) 1985-12-09 1988-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing quinoline carboxylic acid boric acid anhydrides
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
IL80459A (en) * 1986-10-30 1991-04-15 Abic Ltd Water-soluble adduct of norfloxacin and nicotinic acid
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
EP0366189A3 (de) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimikrobielle Lactam-Quinolone
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
JPH05506033A (ja) * 1990-04-18 1993-09-02 ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗微生物性キノロニルラクタム類
WO1993005816A1 (en) * 1991-09-17 1993-04-01 Alcon Laboratories, Inc. Compositions containing quinolone antibiotics and sulfonate of polystyrol
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
DE69422450T2 (de) * 1993-06-29 2000-06-08 Takeda Chemical Industries Ltd Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose
CA2168764C (en) * 1993-08-13 2000-01-18 Sung June Yoon Novel quinolone carboxylic acid derivatives
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
WO1996012704A1 (fr) * 1994-10-20 1996-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveau derive de pyridone-carboxylate, ou sel de celui-ci, et antibacterien le contenant comme principe actif
US5602254A (en) * 1995-05-26 1997-02-11 Warner-Lambert Company Method for making quinoline carboxylic acids or naphthyridine carboxylic acids in free base form
ATE269320T1 (de) 1996-04-19 2004-07-15 Wakunaga Pharma Co Ltd Neue pyridoncarbonsäure-derivate oder salze dieser derivate und antibakterielle mittel, die diese als aktiven wirkstoff enthalten
EP0994878B1 (de) 1997-06-26 2001-11-28 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Derivate der chinoloncarbonsäure
CN1343128B (zh) 1999-03-17 2010-04-21 第一制药株式会社 药物组合物
CA2383759A1 (en) 1999-09-02 2001-03-15 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
EP1282603A2 (de) * 2000-05-09 2003-02-12 Natco Pharma Limited Verbessertes verfahren zur herstellung von chinolon- derivaten
FR2916446B1 (fr) 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
BR112018076175A2 (pt) 2016-06-15 2019-03-26 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. novo derivado de ácido piridonacarboxílico ou sal deste

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1451911A (en) 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3,d-pyrimidine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA1006521A (en) * 1972-12-18 1977-03-08 Minoru Sugita Piperazine derivatives and process for preparing them
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS5750784B2 (de) * 1974-02-12 1982-10-28

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2939786A1 (de) * 1978-09-29 1980-04-10 Kyorin Seiyaku Kk Chinolincarbonsaeurederivate und ihre verwendung
DE2939786C2 (de) * 1978-09-29 1986-10-09 Kyorin Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo Chinolincarbonsäure- und Naphthyridincarbonsäurederivate und ihre Verwendung
EP0078362A2 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
EP0078362A3 (en) * 1981-10-29 1984-08-22 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acids, process for their preparation and antibacterial agents containing them
US4563459A (en) * 1982-12-29 1986-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Microbicidal agents based on quinolonecarboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
AU3271378A (en) 1979-08-02
HK10385A (en) 1985-02-15
US4146719A (en) 1979-03-27
JPS53141286A (en) 1978-12-08
FR2391210B1 (de) 1981-08-21
JPS5534144B2 (de) 1980-09-04
HU176265B (en) 1981-01-28
SE436129B (sv) 1984-11-12
BE863429A (fr) 1978-05-16
FR2391210A1 (fr) 1978-12-15
AU512940B2 (en) 1980-11-06
DE2804097B2 (de) 1980-01-03
CA1178961A (en) 1984-12-04
DE2804097C3 (de) 1980-08-28
SE7800970L (sv) 1978-11-17
GB1574285A (en) 1980-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2804097A1 (de) 1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsaeure, ihre hydrate und salze mit saeuren
DE3650018T2 (de) Chinolin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
DE2939786C2 (de) Chinolincarbonsäure- und Naphthyridincarbonsäurederivate und ihre Verwendung
DE2224090C2 (de) 1-Alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-chinolin-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3433924C2 (de)
EP0259804B1 (de) Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte
DE3031767A1 (de) Chinolincarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3106013A1 (de) "6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektion und als desinfektionsmittel
DD145753A5 (de) Verfahren zur herstellung von naphthyridinderivaten
DE3205655C2 (de)
DD263290A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten
DD155990A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,8-naphthyridin-verbindungen
DE3007006C2 (de) Chinoloncarbonsäurederivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende Mittel
DE2840910A1 (de) 7-dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1,4- dihydro-3-chinolin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3688950T2 (de) Substituierte Chinolinderivate.
DE2502296C2 (de) 1-N-(S)-3-Amino-2-hydroxypropionyl- und 1-N-(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-substituierte 4,6-Di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2843066A1 (de) 1-aethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin- 3-carbonsaeure, ihre salze und hydrate und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen
DE3542002A1 (de) 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE2826526A1 (de) Kupferkomplexe von phenanthrolin-, isochinolin- und chinazolinderivaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von mykoplasmainfektionen
DE1927473A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Phenazin-N,N-dioxiden
DE2407937A1 (de) 5-nitro-2-thiazolylthio-substituierte heterocyclische verbindungen
DE2035573A1 (de) Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen
DE2301069A1 (de) Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
DE3142110A1 (de) "5-deoxyapramycin und dieses enthaltende arzneimittel"

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN