DE2032738A1

DE2032738A1 - Neue Pyridinthioacetamiddenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2032738A1
Application number: DE19702032738
Authority: DE
Inventors: Yoshio Kanno Mono Suita Saitno Yasushi Ikeda Osaka Nohara Akira Kyoto Honda Haruomi Kawamshi Hyogo Kanai, (Japan)
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1969-07-08
Filing date: 1970-07-02
Publication date: 1971-01-21
Also published as: AT300807B; FR2059493A1; BE753144A; GB1285302A; AT303731B; CA939347A; US3726878A; CH552593A; US3840543A; NL7009920A; FR2059493B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridinthioacetamidderivate, die sich für die Behandlung und/oder Verhütung von Magenkrankheiten eignen, und ein Verfahren zur Hersteilung dieser Pyridinthioacetamidderivate·

Die neuen Pyridinthioacetamidderivate gemäß der Erfindung vermögen eine durch Histamin, Gastrin oder Acetylcholin verursachte übermäßige Absonderung von Magensaft au unterdrücken, ohne daß unerwünschte Wirkungen auf die Absonderungen der anderen Organe wie Bauchspeicheldrüse, Gallenblase und Leber eintreten, und ohne daß eine oxydative Phosphorylierung in der Mytocondoria ausgelöst wird. Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich somit zur Verhinderung oder wirksamen Behandlung von Hyperacidität, Ulcus pepticum und Ülcus duodeni durch orale oder parenterale Verabreichung, ohne daß sie unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.

Die neuen Pyridinthioacetamidderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

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S
^LCH2-"-<!² ' (I)

in der R^ für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, AIkoxy^est oder ein Halogenatora_t η für ©las© ganze Zahl von 1 bis 4 steht einschließlich des Falles,, ia dem (R^)_n ein zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 4 C-Atomen ist, der an die 5~ "*md 6°»Stellung des Pyridinrings gebunden ist, und Rg und H^ jeweils für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Hing bilden mit der Maßgabe, daß sämtliche Reste B^_t Hg und R, nicht gleichzeitig für Wasserstoffatome stehen®

Die niederen Alkylreste, für die Up B₂ ^mi^ ^R3 stehen, können gleich oder verschieden sein* Bevorzugt werden Alkylreste mit bis zu 4 G-Atomen wie Methyl₉ Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, selc*-Butyl-und'tert·-Butyl. Der Alkoxyrest, für den R^ stehen kaim» ist -vorzugsweise ein niederer Alkoxyrest mit bis zn 4- C-Atomen wie Methoxy, Äthoxy, Fropoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy. Der Rest (R^i)_n lcaaa ein zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 C-Atomen sein, der an die 5- land 6-Stellung des Pyridinringes gebunden und beispielsweise ein lest der Formel -CH=CH-GH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂- und »CHg-GHg-CHg-CHg» ist« In den oben genannten Fällen ist der Eest

ein Chinolylrest, Diaydrochinolylrest bzw*

Tetrahydrochinolylrest.

Das Halogenatom, für das R,« stellen kann, ist "beispielsweise ein Chloratom, Bromatom, Jodatom oder Fluoratom» Der Aralkylrest, für den R₂ oder R, stehen können,} ist bei-

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spielsweise ein Benzylrest oder Phenyläthylrest. Als Arylrest, für den R₂ oder R, stehen kann, kommt beispielsweise ein Phenylrest oder Haphthylrest in Frage, Der heterocyclische Ring, der von Rp, R, und dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, ist beispielsweise ein Sechsring wie Piperazin, Piperidin und Morpholin oder ein Fünfring wie Pyrrolidin.

Die Pyridinthioacetamidderivate der Formel(I) können Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure) und organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Toluolsulfonsäure und Methansuifonsäure) sowie quaternäre Ammoniumsalze, z.B. 1-Methylpyridini\i Chlorid, 1-Methylpyridiniumbromid, 1-Äthylpyridiniumchlorid, 1-Äthylpyridiniumbromid, 1-Methylpyridiniumjodid und 1-Äthylpyridiniumjodid, bilden* Alle diese Salze können für die Zwecke der Erfind\ing verwendet werden, soweit sie pharmazeutisch unbedenklich sind.

Die Verbindungen der Formel (I) kommen nach einem der nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Hierbei können die Verfahren der Gruppe (A) für die Herstellung aller Verbindungen gemäß der Erfindung angewandt werden. Das Verfahren der Gruppe (B) eigenet sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), in denen beide Reste R₂ und R, Wasserstoffatome sind, oder der Verbindungen, in denen einer der Reste R₂ und R, ein niederer Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest und der andere ein Wasserstoffatom ist. Die Verfahren der Gruppe (C) können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), in denen beide Reste R₂ und R, Wasserstoffatome sind, angewandt werden·

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Gruppe (A): Verfahren, die sich zur Herstellung aller Verbindungen gemäß der Erfindung eignen.

(D (R₁J_n-

₉-C-UK ² \R,

(II)

Phosphorsulfidverbindung

(D

Halogenierungsmittel

" "^ Zwischen,

produkt

(II)

(D

H (I)-(I)

^R3

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In diesen Formeln haben η, R_x., Rg und R, die oben genannten Bedeutungen, R^cg und R¹, haben die gleichen Bedeutungen wie Rg und R,, wobei jedoch diese beiden Reste nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind.

Gruppe (B); Verfahren, das zur Herstellung der Verbindungen (I) anwendbar ist, in denen einer der Reste R_D und R, ein niederer Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest und der andere ein Wasserstoffatom ist, oder in der beide Reste R₀ und R_x Wasserstoffatome sind.

NHbR? Hq

in . ^H2^S

Zwischenprodukt (III) .

Hierin haben R^, Rg und η die oben genannten Bedeutungen.

Gruppe CO); Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen (I), in denen beide Reste R« und R* Wasserstoff atome. sind, anwendbar sind. „

R-C-NH^
<Vn" '

(7) \λ_ί /„-Tr* π _n« nw —» νΑ_Ί /«--π: n__ch C-NH

(in)

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Hierin haben R^ und η die oben genannten Bedeutungen; R' ist ein Alkylrest und R ein niederer Älkylrest, Arylrest oder Aralkylrestt

Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich sämtlich nach den Verfahren der Gruppe (A) ((1), (2) oder (5)) herstellen· Die Verbindung der Formel (II) wird mit einer Phosphorsulfidverbindung oder zuerst mit einem Halogenierungsmittel und dann mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Wenn das erhaltene Produkt eine Verbindung der Formel (I) ist, in der beide Reste Ro und IU Wasserstoffatome sind, kann dieses Produkt durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel

HN- in die Verbindung der Formel <I)-(2) umgewandelt

werden·

Für das Verfahren (1) eignen sich als Phosphorsulfidverbindungen beispielsweise Diphosphorpentasulfid, Tetraphosphortrisulfid , Tetraphosphorpentasulfid und Tetraphosphorheptasulfid. Hiervon wird Diphosphorpentasulfid besonders.bevorzugt. Die Phosphorsulfidverbindung wird in einer Menge von 0,2 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet.

Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels (z.B. Petroläther, Benzol, Toluol und Xylol) .durchgeführt. Vorzugsweise wird bei dieser Reaktion eine basische Verbindung, beispielsweise ein organisches Amin (z.B. Ithylamin, Diethylamin, Triäthylamin, Diäthylanilin, Picolin, Piperidin^ Morpholin, Chinolin und Pyridin) verwendet.

Da die Verbindung auch als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann, kann sie in großem Überschuß mit oder ohne andere Lösungsmittel verwendet werden. Di© Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 20 und 20O⁰C· Die auf diese Weise hergestellten Pyridinthioaeetamidderivate (I) können aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen

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Verfahren, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden.

Bei dem Verfahren (2) wird die Verbindung (II) zuerst mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt· Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Phosgen (s.B. Phosphorhalogenide wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und Tetrachlorpyrophosphorsäure), !Thionylchlorid und Sulfurylchlorid. Hiervon werden die Phosphorhalogenide bevorzugt.

Die verwendete Menge des Halogenierungsmittels ist verschieden und hängt-von der Art des Halogenierungsmittels ab. Im allgemeinen liegt sie im Bereich von etwa 0,1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung (II). Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa -20 bis 30⁰O, vorzugsweise unter Kühlung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Äthyläther, Benzol, Petrolather, Pyridin und Ghinolin durchgeführt.

Bas erhaltene Produkt wird dann, ohne Abtrennung und ohne Reinigung oder nach Abtrennung oder Reinigung mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem Schwefelwasserstoffgas bei einer Temperatur von etwa -20° bis 50⁰C in das Reaktionssystem eingeführt wird. Die eingeführte Schwefelwasserstoffmenge beträgt wenigstens etwa 1 Mol und liegt im allgemeinen höher und beträgt üblicherweise bis etwa 20 Mol pro Mol der Verbindung (II).

Das in der oben beschriebenen Weise gebildete Pyridinthioacetamidderivat (I) kann nach bekannten üblichen Verfahren, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden.

Die bei den Verfahren (1) und (2) verwendete Ausgangsverbindung (II) kann nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Repräsentativ hierfür ist das durch das folgende Schema dargestellte Verfahren: *

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Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (a) mit Kaliumcyanid in einem wässrigen Alkohol in Gegenwart von Kaliumiodid umgesetzt. Die gebildete Verbindung (b) wird mit alkoholischer Salzsäure "behandelt, und abschließend wird die Verbindung (C) mit dem entsprechenden Amin der Formel

^2

HNC umgesetzt«, In ähnlicher Weise wird N-Benzyl-2-pyri-

^R3 dinthioacetamidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 180 bis 181°C erhalten.

Wenn es sich bei dem Produkt des Verfahrens (1) oder (2) um die Verbindung handelt, in der ILj und E, Wasserstoff« atome sind, kann dieses Produkt gegebenenfalls in die Verbindung der Formel (I)-(S) umgewandelt werden^ und zwar durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

_n^ , worin RJ^ und Ei gleich oder verschieden sind und H

für Wasserstoffatome, Alkylreste (z.B„ Methyl, Äthyl,

Propyl und Butyl), Arylreste (s.B. Phenyl) und Aralkylreste (z.B. Benzyl und Phenylethyl) stehen oder gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring (z.B. Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin) bilden mit der Maßgabe, daß R^ und Rl nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind.

Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äthyl-

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äther, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und Pyridin durchgeführt» Das Amin wird in einer Menge von wenigstens 1 Mol und üblicherweise in einer Menge bis etwa 10 Mol pro Mol der Verbindung (I)-(I) verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 0° und 150⁰O. Das gebildete Produkt kann nach üblichen Verfahren isoliert werden, z«B« durch Abdampfen des Lösungsmittel vom Reaktionsgemische

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in der sowohl R₀ als auch R, oder einer der Reste R₀ oder R-. Wasserstoffatome sind, d.h. Verbindungen der Formel

GH₀-C-NHR₀ (oder NHR_x) ' 2 . c O

können ebenfalls nach dem Verfahren der Gruppe (B) (Verfahren (4)) hergestellt werden.

Beim Verfahren (4·) werden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst mit einem primären Amin der Formel

(V)

in der R₂ die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt, worauf das gebildete Produkt mit Schwefelwasserstoff umgesetzt wird.

Die Reaktion der ersten Stufe wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Äthyläther, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxyd, Pyridin und Chinolin durchgeführt. Bine basische Verbindung, beispielsweise ein organisches Amin (z.B. Triäthylamin, Diäthylanilin, Chinolin und Pyridin), kann im Reaktionssystem als Katalysator vorhanden sein.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa -20° bis 100⁰C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird unter Kühlung

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gearbeitet. Das Aiain wird in einer Meng© von wenigstensetwa 1 Mol und im allgemeinen in einer Menge bis etwa ■ 20 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet» Das Ämin wird in geeigneter Form_$ gs,B· als Gas,, Flüssigkeit oder Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel^ eingesetzt·

Das Produkt der ersten Stufe wird dann ©Jan© Abtrennung und ohne Reinigung oder nach Abtrennrag oder Reinigung mit Schwefelwasserstoff umgesetzt» Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt» indem Schwefelwasserstoff bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa Raumtemperatur in das Reaktionssystem eingeführt wird» Die einzuführende Schwefelwasserstoffmenge beträgt wenigstens etwa 1 Mol» Im allgemeinen wird der Schwefelwasserstoff im Überschuß, üblicherweise in einer Menge Ibis etwa 20 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet·

Die auf diese Weis© gebildete gewünsetefe© ferbiaäusg kann nach üblichen Verfahren, ζ_βΒ· durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemische durch Kristallisation oder .durch Chromatographie am lieselgel^ isoliert werden·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ϊ) ₉ in der Ro und Rx beide für Wasserstoff atome stehen, d«.h· Verbindungen der Formel

JL CH^-C-NH,

'(D-U)

können ebenfalls nach den Verfahren der Gruppe (G) (Verfahren (5), (6) oder (7)), hergestellt werden.

Beim Verfahren (5) werden Verbindungen der allgemeinen Formel

CH^CN (III)

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worin R^ und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel '

S
R- O- NH₂ _f (IV)

in der R die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt. Die niederen Alkylreste, Aralkylreste oder Arylreste, für die R steht, sind beispielsweise die gleichen Reste, für die R,. und Rp stehen.

Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Äthyläther und Benzol, durchgeführt. Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter sauren Bedingungen durchzuführen, die durch Zusatz einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure, eingestellt werden. Die Reaktion wird bei etwa -10° bis 150°C durchgeführt· Wenn dem Reaktionssystem keine Säure zugesetzt wird, ist es zweckmäßig, die Reaktion unter Erhitzen durchzuführen. .

Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis 20 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet. Die verwendete Menge der Verbindung (IV) beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (III). Bei der vorteilhaftesten Ausführungsform dieser Reaktion wird wie folgt gearbeitet: Chlorwasserstoff wird in eine Lösung der Verbindung (III) eingeführt, während auf etwa -20° bis 20°C gekühlt wird· Dem Gemisch wird die Verbindung (IV) zugesetzt, und abschließend wird das erhaltene Gemisch auf etwa 20 bis 150°C erhitzt.

Die in der beschriebenen Weise hergestellte gewünschte Verbindung kann nach üblichen Methoden abgetrennt werden, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch·

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Bei der Methode (6) wird die Verbindung der Formel (III) mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und Butanol,· Äthyläther, Petroläther, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung, z.B» eines organischen Amins (z.B. Pyridin, Picolin, Piperidin, Diethylamin, Triethylamin, Diäthylanilin, Morpholin und Chinolin), durchgeführt. Diese organischen Amine können gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa O⁰ bis 80°C. Zweckmäßig wird gasförmiger Schwefelwasserstoff in das Reaktionssystem eingeführt, damit die Reaktion stattfinden kann. Der Schwefelwasserstoff wird in einer Menge von etwa 1 bis 20 Mol pro Mol der Verbindung (III) eingeführt·

Die gewünschte Verbindung kann nach üblichen Methoden, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch, Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel, isoliert werden.

Beim Verfahren (7) wird die Verbindung (III) mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel

S R¹O. 1

^P-SH (VI)

worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat und vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit bis zu 4- C-Atomen-(z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl) ist, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure (z.B. Salzsäure und Schwefelsäure), durchgeführt. Vorzugsweise wird Salzsäure verwendet, die als Chlorwasserstoffgas in das Reaktionssystem eingeführt werden kann. Die Säure wird in einer Menge von etwa 0,1 bis

BAD QFIiGfMAl

20 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen ohne Lösungsmittel durchgeführt, da die Verbindung (VI) als Lösungsmittel dienen kann. Gegebenenfalls kann jedoch ein geeignetes inertes Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol und Xylol, verwendet werden«

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa -10° bis 100⁰G. Die Verbindung (VI) wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung (III), vorzugsweise in ungefähr äquimolarer Menge, verwendet.

Die auf dies« Weise hergestellte gewünschte Verbindung kann nach üblichen Methoden, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionssystem oder Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.

Die nach den Methoden (4), (5), (6) oder (7) hergestellte Verbindung (I)-(I) kann gegebenenfalls nach der Methode (3) in die Verbindung (I)-(3) umgewandelt we

Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen gemäß der Erfindung können nach üblichen Methoden in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze, für die oben Beispiele genannt wurden, umgewandelt werden. Die quatemären Ammoniumsalze können auch direkt hergestellt werden, indem die Ausgangsverbindung, d.h. die Verbindung (II), (I)-(I) oder (III), in Form des entsprechenden quaternären Ammoniumsalzes eingesetzt wird.

Wie bereits 'erwähnt, sind die Pyridinthioacetamidderivate gemäß der Erfindung sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze wertvoll für die Behandlung und/oder Verhütung von Ulcus duodeni und Magenkrankheiten, z.B. Ulcus pepticum, und Hyperacidität. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen sowie ihre Salze als solche >der irt'pharmazeutisch geeigneter Form, z.B. als Pulver,

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Granulat, (Tabletten, Lösungen und Injektionslösungen zusammen mit einem üblichen Hilfsstoff oder Träger, ver- . abreicht. Die Dosierung der Verbindungen und ihrer Salze ist verschieden in Abhängigkeit von dor Schwere der Krankheit, der Art der Verbindung usw. und liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 100 mg/Tag für den Erwachsenen,, Mit Hilfe dieser Verbindungen können die genannten Krankheiten wirksam otoe unerwünschte Nebenwirkungen verhütet oder behandelt warden· Die Salze der Verbindungen sind ferner in Wasser leicht löslich und können daher bevorzugt durch Injektion verabreicht werden·

In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Ü3Wichtsteile, falls nicht anders angegeben· Gewichtsteile verhalten sich hierbei zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter,

BAD ORIGiMAL

Df) 9 884/2241

- .15 -

Beispiel· 1

In einem Gemisch von 40 Raurateilen Pyridin und 11,8 Raurateilen Triäthylamin werden 10,4 Teile .6-Methyl-2-piper Ldinacctonitril gelöst. In die Lösung wird Schwefelwasserstoff 3 Tage eingeleitet. Nach dem Abdampfen des Pyridins wird der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird durch eine mit Kieselgel gefüllte Kolonne (5,5 x 30 cm) geleitet, die dann mit Chloroform-Methanol-Essigsäure (Voluraenverhältnis 90:5:1) eluiert wird. Das Lösungsmittel wird vom Eluat abgedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die- Äthanollösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur Entfernung des Äthanols eingedampft. Nach zweimaliger Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol werden 8 Teile 6-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von Prismen vom Schmelzpunkt 194-198°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 2

In einem Gemisch von 45 Raumteilen Pyridin und 17,3 Raurateilen Triäthylarain werden 17,3 Teile 5-Äthyl-2-pyridinacetonitril gelöst, worauf Schwefelwasserstoff 2 Tage in die Lösung eingeführt wird. Die Lösung wird dann der Chromatographie an Kieselgel auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unterworfen. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Äthanollösung mit konzentrierter Salzsäure auf p_H 2 angesäuert, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 14,2 Teile S-Äthyl^-pyridinthioacetamidhydrochlorid als blaß-orangefarbene Stäbchen vom Schmelzpunkt 220-222⁰C (Zers.) erhalten werden. '

Beispiel 3

In eine Lösung von 10 Teilen 5-Methyl^2-pyridinacetonitril in einem Gemisch von 50 Raumteiler. Pyridin und 10,6 Raumteilen Triäthylamin wird Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur eingeführt, worauf das Ger.-.isch verschlossen

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BADORIGiNAL

gehalten wird. Diese Aufeinanderfolge von Maßnahmen, d.h„ Einführung von Schwefelwasserstoff und Halten unter Verschluß, wird wiederholt,, bis die Ausgangsverbindung 5-Methyl-2-pyridinacetonitril durch di'e Reaktion verbraucht ist. Das Lösungsmittel wird vom Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und dann eingeengt»

Die Zugabe von Äthanol mit anschließender Einengung wird mehrmals wiederholt, Zum erhaltenen Rückstand wird weiteres Methanol gegeben, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird zur· Entfernung von unlöslichem Schwefel filtrierte Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol wird 5-Methyl-2-pyridinthioacetamid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 100-101⁰C erhalten«,

Die Kristalle werden in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf p_fi 1 bis 2 eingestellt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Die ausgefällten Kristalle werden aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8,1 Teile S-Methyl^-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von farblosen Beloniten vom Schmelzpunkt 209 bis 211⁰C (Zero.) erhalten werden.

Beispiel 4

Zu einem Gemisch von 50 Rautnteilen Pyridin und 28 Raumteilen Triäthylamin werden 13 Teile 3-Methy1-2-pyridinacetonitril gegeben. In das Gemisch wird Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur eingeführt, worauf das Gemisch unter Verschluss gehalten wird. Diese Reihe von Maßnahmen, d.h. Einführung von Schwefelwasserstoff und anschließendes

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" ' BAD ORIGINAL

Halten unter Verschluss, wird wiederholt, bis die Ausgangsverbindung 3-Methyl-2~pyridinacetonitril durch die Reaktion verbraucht ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsgemisch mit 'Äthanol gut gewaschen, in Chloroform gelöst und mit 1n-Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung von unlöslichem Schwefel filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die ausgefällten farblosen Kristalle werden zweimal aus Methanol-Äthanol (Volumenverhältnis 1:1) umkristallisiert, wobei 12,5 Teile 3-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 214 bis 216⁰C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 5 ■

In ein Lösungsgemisch von 7»8 Teilen 4-Methyl-2-pyridinacetonitril, 40 Raumteilen Pyridin und 8,3 Raumteilen Triäthylamin wird Schwefelwasserstoff 2 Tage bei Raumtemperatur eingeführt. Das Lösungsmittel wird vom Reaktions gemisch abgedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pjj 2 angesäuert und zur Trockene eingedampft. Das Konzentrat wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3 Teile 4-Metbyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 200-201⁰C (Zers.) erhalten werden. ■

Beispiel 6

In ein Lösungsgemisch aus 17,5 Teilen 4-Methoxy-2-pyridinacetonitril, 60 Raumteilen Pyridin und 17 Raumteilen Triäthylamin wird Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur eingeführt, worauf das Gemisch verschlossen gehalten wird. Diese Reihe von Maßnahmen, d.h» Einführung von Schwefelwasserstoff und anschließendes Halten unter Verschluss, wird wiederholt, bis die Ausgangsverbindung 4-Methoxy-2-pyridinacetoni-tril durch die Reaktion verbraucht ist. Das Lösungsmittel wird vom Reaktionsgemisch abgedampft und der Rückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei

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13,7 Teile 4-Methoxy-2-pyridinthioacetamid in. Form von blaßbraunen

ten werden.

blaßbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 129-13O⁰C erhal-

Die Kristalle werden in Äthanol gelöst« Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf p_H 2 eingestellt. Die Äthanollösung wird zur Entfernung der Hälfte des Äthanols eingedampft. Die erhaltene Lösung wird mit Kohle entfärbt und mit Äthylätiiar versetzt. Hierbei werden 13,4 Teile 4-Methoxy-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von feinen Kristallen vom Schmelzpunkt 165-166⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 7

In einem Gemisch von 50 Raumteilen Pyridin und 20 Raurateilen Triäthylamin werden 10 Teile 2-Chinolinacetonitril gelöst. In die Lösung wird Schwefelwasserstoff eingeführt, worauf die Lösung unter Verschluß gehalten wird. Diese Reihe von Maßnahmen, d.h. Einführung von Schwefelwasserstoff und anschließendes Halten unter Verschluß, wird wiederholt, bis die Ausgangsverbindung 2-Chinolinacetonitril durch die Reaktion verbraucht ist.

Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmit tels eingedampft. Zum sirupartigen Rückstand wird Äthanol gegeben, worauf zur Trockene eingedampft wird« Der Zusatz von Äthanol und das anschließende Eindampfen werden mehrmals v/iederholt. Dem so erhaltenen Rückstand wird weiteres Äthanol zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle werden in verdünnter Salzsäure gelöst und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol wird 2-Chinolinthioacetamid in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 153-154°C (Zers.) erhalten.

BAD

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Die Kristalle werden in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird-eingedampft-. Das Konzentrat wird aus Methanol, das Kohle enthält, umkristallisiert, wobei 10,69 Teile 2-Chinolinthioacetamidhydrochlorid in -Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 216 bis 217°C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 21,6 Teilen N-Methy1-6-methyl-2-pyridinacetamid in 150 Raumteilen Pyridin werden 21 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des Pyridine eingedampft. Nach Abkühlung wird der rötliche sirupartige Rückstand mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht mit Salzsäure behandelt, worauf unlösliche Bestandteile abfiltriert werden.

Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Kohle behandelt und zur Trockene eingedampft. Dem Konzentrat wird Petroläther zugesetzt, wobei sich Kristalle bilden. Die Kristalle werden abfiltriert und dann aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei 14,47 Teile N-Methyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid in Form von blaßgelben ' Kristallen vom Schmelzpunkt 128-129⁰C erhalten werden.

In heißem Äthanol werden 3,8 Teile N-Methyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid gelöst. Die Lösung wird mit Salzsäure auf Pjj 1 bis 2 eingestellt und dann eingeengt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,67 Teile N-Methyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid als leicht gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 185-186°C (Zers.) erhalten werden. -

009884/2241" bad

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 6,4 Teilen N-Äthyl-6-methyl-2-pyridinacetamid in 50 Raumteilen Pyridin werden 5,75 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch, wird dann auf die 'in Beispiel 1 beschriebene V/eise behandelt, wobei ein Chloroformextrakt erhalten wird. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms eingedämpft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaachen, wobei 5,25 Teile N-Äthyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid als orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 73-74 C erhalten werden.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 6,2 Teilen N,N-Dimethyl-6-methyl-2-pyridinacetamid in 50 Raumteilen Pyridin werden 5,8 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten am Rückfluß erhitzt'. Das Gemisch wird dann auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise aufgearbeitet, wobei ein Chloroforraextrakt erhalten wird. Der Chloroformextrakt wird der Säulenchromatographie an Kieselgel (3,5 x 33 cm) unter Verwendung von Chloroform-Äthylacetat-Methanol (Volumenverhältnis 1Oj2O:O,5) als Elutionsmittel unterworfen, Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingeengt, wobei eine ölige Substanz erhalten wird, die im Äthanol gelöst wird. Die Lösung wird auf Pu 2 eingestellt und mit Äthyläther versetzt, wobei Kristalle ausgefällt werden. Durch Umkristallisation der Kristalle aus einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther werden 5,0 Teile !!,N-Dimethyl-o-methyl^-pyridinthioacetamid als leicht gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 142-145⁰C erhalten.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 200 Teilen N-Methyl-2-pyridinacetamid in 10C0 Raumteilen Fyridin werden 145 Teile Phosphorpenta-

009884/2241

BAD ORIGINAL

sulfid gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck abgedampft und eine konzentrierte wässrige Natriumhydroxydlosung zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wird mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und dann mit Äthyläther extrahiert. Die Äthylätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthyläthers eingedampft. Zum Rückstand wird Petroläther gegeben, wobei ein Pulver ausgefällt wird. Das Pulver wird abgetrennt und in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation de3 Rückstandes aus Äthanol werden 178,5 Teile N-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 215 bis 220⁰C (Zers.) erhalten,

Beispiel 12

Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen .hergestellt &

S '

r i)

CH,

Verbindung Nr.

Schmelzpunkt (S.P.) bzw. Siedepunkt (Kp.) (⁰C) HCl-SaIz freie Base

1 2 3 4

5 6

152-154 (S.P.)

-NHCH₂CH₂CH₃

-NHCH CH CH CH ! 146-H8(S.P.) 139-143 (Kd'. ■ ■■ ^{ά ά} ■■* . (0,25 mm Hg)

^C2^H5

-N P

1 (

8-200.(S.P.)
ers.)

I54-156(S.P.) 125-130(Kd₀) (Zers.) 0,2-0,3 mm Hg

195-196(SoP.) 97-98 (S₉P.) (Zers.

0098 84/22 41

171-172 (S.P.) 149-151(Kp₀) (Zers.) 0,6 mm Hg

BAD ORIGINAL

-NHCH./Λ 190-192 (S.P.) ²N=/ (Zers.)

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 1,04 Teilen 6-Methyl-2-pyridinacetamid in 15 Raumteilen Pyridin werden 0,75 Teile Phoaphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird vom Gemisch abgedampft und der Rückstand mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat ausgesalzt .und dann fünfmal mit je etwa 200 Raumteilen Äthyläther extrahiert. Die Äthylätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und durch eine Kieselgelsäule (3,0 χ 20 cm, Teilchengröße 44 bis 210 a) geleitet, die anschließend mit Äthylacetat-Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) eluiert wird. Die Fraktionen» die eine Substanz mit einem Rf-Wert von 0,34 bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G 2,6 χ 7,6 cm, Entwickler Äthylacetat-Chloroform im Yolumenverhältnis von 1i1) zeigen, v/erden aufgefangen und zur Trockene eingedampft. Das Konzentrat wird aus Äthanol umkristallisiert,, wobei 0,334 Teile 6-Methyl-2-pyridinthioacetamid als leicht gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 116-118 C erhalten werden.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 1,0 Teil 5-Äthyl-2-pyridinacetamid in 20 Raumteilen Pyridin werden 0,8 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Geraisch wird 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dao Pyridin wird vom Gemisch abgedampft und der Rückstand durch Zusatz einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf Pjj 9 e Inges bellt, worauf viermal mit je 25 Raumteilen Äbhylather extrahiert wird. Die Äthylätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtrierte Das Filtrat wird auf 20 Raumteile eingeengt und durch Zusatz einiger Salz3äuretropfen auf p„ 2 eingestellt und weiter auf 10 Raumteile eingeengt» Nach Zusatz von 30 Raumteilen

00988 4/2241

BAD ORIQWAL

Äthanol wird das Konzentrat erneut auf 5 Raumteile eingeengt und stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,78 Teile 5~Äthyl-2-pyridinthioacetarniä als leicht gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 208-209⁰C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 1$

Zu einer Lösung von 0,66 Teilen N-Methyl-4-äthöxy-2-pyridinacetamid in 15 Raumteilen Pyridin werden 0,5 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird vom Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Zusatz einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht,-worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Die Äthylätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,31 Teile N-Methyl-4-äthoxy-2-pyridinacetamid als blaßgelbe Frismen vom Schmelzpunkt 1O3-1O5°C erhalten werden.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 8,51 Teilen N-Phenyl-2-pyridinacetamid in 100 Raumteilen Pyridin werden 5 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten am Rückfluß erhitzt und jdann eingeengt. Das Konzentrat wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und dann mit Äthyläther versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert., wobei 5,0 Teile N-Phenyl-2-pyridinthioacetamid als gelbe feine Nadeln vom Schmelzpunkt 156,5-158°C erhalten werden.

009884/2241.· ^BAD

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 1,37 Teilen 2-Chinolinacetamiä in 25 Raurateilen Pyridin werden 0,8 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 6 Minuten am Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konsentrat wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht,, mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und dann mit Äthyläther extrahiert«, Die Äthylätherschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und durch eine mit Kieselgel gefüllte Säule (3_s0 χ 20 cm, 44 bis 210 a) geleitet, die dann mit Äthylacetat-Chloroform (Volumenverhältnis 1j1) eluiert wird» Die Fraktionen, die eine Substanz mit einem Rf-Wert von 0,42 bei der _β Dünnschichtchromatographie zeigen (Kieselgel G, 2,6x7»6 cm, Entwickler Äthylacetat-Chloroform im Volumenverhältnia von 1s1), werden aufgefangen, mit Kohle entfärbt und filtriert. Das Fütrat wird zur Trockene eingeengt und zweimal aus Äthanol urakristallisiert, wobei 0,23 Teile 2-Chinolinthioacetamid in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 152-154⁰C erhalten werden.

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 1,50 Teilen N-Methyl-2-chinolinacetamid in 20 Raumteilen Pyridin wird 1 Teil Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten am Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und dann mit Äthyläther extrahiert. Die Äthylätherschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,57 Teile N-Methyl^-chinolinthioacetaraid in Form von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 130-131⁰C erhalten werden.

009884/2241

Beispiel 19

In einer kleinen Menge Pyridin werden 2,0 Teile 2-Pyridinacetonitril gelöst, worauf das Pyridin abgedampft wird« Der Rückstand wird getrocknet und in 10 Räumteilen Pyridin gelöst. In die Lösung wird wasserfreies Methylamin unter Kühlung mit Eis eingeführt, bis die lösung gesättigt wird» worauf sie 1 bis 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. In das Gemisch wird langsam Schwefelwasserstoff eingeführt, während mit Biswassergekühlt wird. Das erhaltene Gemisch wird 2 Tage fest verschlossen bei Raumtemperatur gehalten. Nach dieser Zeit wird das Pyridin abgedampft. Zum Rückstand werden Wasser und Äthylacetat gegeben,; worauf der Rückstand ausgeschüttelt wird.

Die Äthylacetatschicht wird viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylace.tatextrakte werden vereinigt und mit Wasser und dann mit wässriger Natriumhydrochloridlösung ausgeschüttelt, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat ge-r trocknet wird. Das erhaltene Gemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Sirup wird gekühlt, wobei sich Kristalle bilden· Nach Zusatz von Petroläther zu den Kristallen wird das Gemisch filtriert, um die Kristalle abzutrennen· Die Kristalle werden in Äthanol gelöst, während erhitzt wird, worauf Petroläther zugesetzt wird. Hierbei wird N-Methyl-2-pyridinthioacet- ■ amid in Porm von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 89-90⁰O erhalten. ·

Die Kristalle werden in Äthanol mit Salzsäure neutralisiert, Das erhaltene Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,28 Teile N-Methyl-a-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 215-22O⁰C (Zers.) erhalten werden.

Auf die oben beschriebene Weise werden die folgenden Ver-f bindungen hergestellt?·

009884/2241 ·

CH₃-

Auagaogamaterial

ι—CHgCN

CH-NHg

O₂H₅

KH,

CH-CEgCHgNH₂ CH-CHgCHgCHgNHg

jCH-NH₂

00

Geiildete Verbindung

CH-CNHCH-2 3

CH,

OC

U-CH₂CN und C₆H₅-CH₂NH₂

-NHCH₂-CgH₅

!Schmelzpunkt, °C

128 - 129 73 — 74

152 - 154 '(Hydrochloric)

-146 - 148

- 192

_t (Hyd^ochloxiä)

156.5 ^ 15B 150 -' 131

103 - 105

i8Ö~-"l8i (Hydrochlorid)

Beispiel 20

Ein Gemisch von 2 Teilen 2-Pyridinthioacetamid und 2 2 Raumteilen einer 3O#igen wässrigen Kethylaminlösung wird 10 Minuten gekocht« Nach Zugabe'von Kaliumcarbonat zum Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird eingeengt und die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden mit Äthyläther gewaschen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei Xthylacetat-Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) als Entwickler verwendet wird. Durch Umkristallisation der aus Äthanol-Petroläther erhaltenen Kristalle werden 0,7 Teile N-Methyl-2-pyridinthioacetaraid in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 89-90⁰C erhalten.

Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

009884/2241

R₁ (Stellung)	bV/ — H	Schmelzpunkt, ⁰C
H		156.5 - 158
CH₃(6)	~// ^x) -NH,	185 - 186 (Zersetzung, Hydrochlorid)
CH₃U)	-NHCH₃	73 - 74
CH₃U)		152 - 154 (Zersetzung, Hydrochlorid)
CH₃U)	-NHCH₂CH₂CH₃ "	146 - 148 (Zersetzung, Hydrochlorid)
CH₃U)	-NHCH₂CH₂CH₂CH₃	190 - 192 (Hydrochlorid)
CH₃U)	-NHCH₂^	142 - 145 (Zersetzung, Hydrochlorid) ,
CH₃(S)	^NCH3.	154 - 156 (Zersetzung, Hydroehlorid)
CH₃C₆)	-N^ ^{2 5}	195 - 196 (Zersetzung', Hydroohlorid)
CH₃U)	-O	198 - 200 (Zersetzung, Hydrochlorid)
CH₃U)	-N \	171 - 172 (Zersetzung, Hydrochlorid)
-CH=CH-CH=CH- (5,6)		130 - 131
H * H 00988	-O 1 ■ i	175 - 177 (Hydrochlorid) 18O - 181 (Hydrochlorid)
! - -NHCIL
NHCH₂ 4/224
S >~^C6^H5 ► 1

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 1,0 Teil N~Methyl-2~pyridinaoetamid in 6 Raumteilen Pyridin werden tropfenweise 0,5 Raumteile Tetrachlorpyrophosphoraäure gegeben, während mit Eis gekühlt wird. 20 Minuten nach dem Zusatz wird Schwefelwasserstoff 5 Minuten in das Gemisch eingeführt, worauf das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur verschlossen gehalten wird. Das Pyridin wird abgedampft. Dann werden Wasser, Kaliumcarbonat und Äthylacetat zum Rückstand gegeben, worauf gut geschüttelt wird, -Die Äthylaoetatschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft* Nach Abkühlung wird Petroläther zum Rückstand gegeben. Die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol-Petroläther umkristallisiert, wobei N-Methyl-2-pyridinthioacetamid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 89-90⁰G erhalten werden.

Das Hydrochlorid der in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Verbindung wird durch Verwendung von äthanolischer J
(Zers.).

Beispiel 22

lischer Salzsäure hergestellt. Schmelzpunkt 215-220⁰O

Zu einem Gemisch von 1,0 Teil N,N-Dimethyl-2-pyridinacetamid und 6 Raumteilen Pyridin werden tropfenweiae 0,5 Raumteile Tetrachlorpyrophosphorsäure gegeben, während mit Eis gekühlt wird, 20 Minuten nach dem Zusatz" wird > Schwefelwasserstoff 10 Minuten in das Gemisch eingeführt, worauf dieses über Nacht bei Raumtemperatur verschlossen gehalten wird. Das Pyridin wird abgedampft. Nach Zugabe von Wasser, Kaliumcarbonat und Chloroform zum Rückstand wird das Gemisch gut geschüttelt und die Chloroformschicht über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch eine mit Kieselgel gefüllte Säule (3,0 χ 20 cm, Teilchengröße 0,05 bis 0,2 mm) geleitet. , Die Säule wird mit Essigsäure-Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) eluiert. Das Eluat wird eingeengt und mit ätha-

009884/2241

nolischer Salzsäure behandelt» wobei O»45 feile N₉K-Dime« thyl-2-pyi'idinthioaoetamiihy'droehiorid in Perm von. Kristallen vom Schmelzpunkt 175-177⁰O ausgefällt werden.

(Stellung)

Halogenierung^«
mittel

Schmelzpunkt,

H
CH₃(6)

CH₃(5)

CH,0(4)

-NHOH

-NH,

-HH

-NH,

C₂H₅0(4) -NH₂

-CH=CHtCH^CH-

(5,6) -NH₀ Phosphoroxy-

chlorii oöör
fh ο spto orpeät a«*
Chlorid

Tetraoblovpyiroph os ph or säure

215-220

(Zersetzung, Hydroohlorid)

156,5 - 158

194-198 ■ (Zersetzung, Hydroohlorid)

209-211

(Zersetzung,

(Hydrochlorid)

220-222

(Zersetzung,

Hydrochlorid)

214-216

(Zersetzung,

Hydrochlorid)

200-201

(Zersetzung,

Hydrochlorid)

165-166

(Zersetzung,

Hydrochlorid)

103-105

216-217

(Zersetzung,

Hydroohlorid)

009884/2241

-.31 -

R₁ (Stellung)

Halogenierungs- Schmelzpunkt! mittel ⁰C

CHj(6)

CHj(6) CHj(6)

CHj(6)

-NHCH,

-MHC₂H₅

Tetrachlorpyro- 185-186 phosphorsäure (Zersetzung»

Hydrochloric!)

73-74

-NHCH₂CH₂CHj

-NHCH₂CH₂CH₂CHj

-CH=CH-CH=CH (5,6)

-NHCH,

CH₃

dto.

152-154
(Zersetzung, Hydrochloric!)

146-148
(Zersetzung, Hydrochlorid)

130-131

CHj(6) .	"Χ ^ ΙΊϊΙ wX*	3	η	142-145 (Zersetzung, Hydrochlorid)
CHj(6)	°2^H5	N	(Zersetzung, Hydrochlorid)
CHj(6)	-O	N	195-196 (Zersetzung, Hydrochlorid)
CHj(6)	-C	n	198-200 (Zersetzung, Hydrochlorid)
CHj(6)		η	171-172 (Zersetzung, Hydrochlorid)
	' -O
Beispiel 23

Trockener Chlorwasserstoff wird in 50 Raumteilen Dimethylformamid bis zur Sättigung eingeführt, während mit Eis gekühlt wird. Dann werden 7,5 Teile Thioacetamid und 6,7 Teile e-Methyl^-pyridinacetonitril zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 90 bis 100⁰C gerührt.

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Das Reaktionsgetnisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einer kleinen Wassermenge gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform abgedampft wird» Der Rückstand wird in einer kleinen Wasseremenge gelöst und die Lösung mit Salzsäure angesäuert und gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol urakristallisiert, wobei 8 Teile 6-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 194 bis 198⁰C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 24

In ein Gemisch von 9,3 Teilen Athylphosphodithioat und 6,7 Teilen e-Methyl^-pyridinacetonitril wird Chlorwasserstoff 30 Minuten unter Rühren eingeführt. Dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugesetzt, worauf die abgetrennte ölige Schicht entfernt wird. Die wässrige Schicht wird mit Chloroform und dann mit Äthyläther gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol kristallisiert, wobei 3,5 Teile e-Methyl-^-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 194-198⁰C (Zers.) erhalten werden.

Auf die in den Beispielen 22 und 23 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellts

CH₂CNH₂

009884/2241

(Stellung Schmelzpunkt, ⁰C

H 89-90

CIU (5) . 209-211

^ (Zersetzung, Hydro

chloric!)

0₉Η,-(5) 220-222(Zersetzung, Hy-

^d ^ drochlorid)

CH,(3) 214 - 216

■ ■ . (Zersetzung, Hydrochlo-

rid)

CH,(4) 200-201

⁷ (Zersetzung, Hydrochlo-

rid)

CH,0(4) 165-166

-' (Zersetzung, Hydrochlo-

rid)

· 103-105

OHOHCH- ' 216-217-

(5,6) (Zerseteung)

Beispiel 25

Trockener Chlorwasserstoff wird in 8 Raumteile Dimethylformamid bis zur Sättigung eingeleitet, während mit Bis gekühlt wird. Dann werden 0,75 Seile Thioaceiamiä and 1,3 Teile 2-Cyanmethyl-1-methylpyridiniuachloricl zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80 bis 90⁰C gerührt und dann unter vermindertem Druckj eingeengt. Der. Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert» Die Kristalle werden in etwa 5 Raumteilen Wasser gelöst» Die Lösung wird durch eine Kolonne geleitet, die mit 20 Raumteilen eines Anionenaustau3ch4^harzes (Chlortyp) von 74 bis 149 M gefüllt ist. Die Säule wird mit etwa 30 Raumteilen Wasser eluiert. Das Eluat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,51 Teile 2-Thioaoetamid-1-methylpyridiniumchlorid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 240 bis 241⁰C (Zers.) erhalten werden.

ORIGINAL INSPECTED

009834/2241

Beispiel 26

Zu einer lösung von 1,5 teilen H-Methyl-S-pyridinacetamid in 10 Raumteilen Pyridin werden 0,7 Teile Thionylchlorid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Eine Stunde nach dem Zusatz wird Schwefelwasserstoff 5 Minuten in das Gemisch eingeführt, worauf dieses einen Tag verschlossen stehen gelassen wird. Durch Aufarbeitung des Gemisches auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise werden 1,1 Teile N-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrocblorld in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 215-220⁰C (Zers.) erhalten.

Beispiel 27

Der in Beispiel 26 beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, daß Phosgen an Stelle von Thionylchlorid verwundet wird. Hierbei wird die gleiche Verbindung wie in Beispiel 26 erhalten« '/--''^r^-'''^---¹]-.:-

00988A/2241

Claims

Pate ntansprüche Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R₁ für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Alkoxyrest oder ein Halogenatom und η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht einschließlich der Fälle, in' denen (R₁J_n ein an die 5- und 6-Stellung des Pyridinrinßs gebundener zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 4 C-Atomen ist, R₂ und Rj für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Aralfcylreste oder Arylreste stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste R₁, R₂ und R, gleichzeitig Wasserstoffatome sind, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2) 6-Methyl-2-pyridinthioacetamid

3) S-A'thyl-a-pyridinthioäcetamid

4) S-Methyl-Z-pyridinthioacetEmid 5)3-Methyl-2-pyridinthioacetamid
6) 4-Methyl-2-pyridinthioacetamid 7)^-Methoxy-E-pyridinthioacetamid

8) 2-Chinolinthioacetamid

9) N-Methyl-e-methyl^-pyridinthioacetamid

10) N-Xthyl-e-methyl-a-pyridinthioacetamid

11) N,N-Dimethyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid

12) N-Methyl-2-pyridinthioacetamid

13) K-Methyl-4-äthoxy-2-pyridinthioacetamid

14) N-Phenyl-2-pyridinthioacetamid

15) N-Methyl-2-chinolinthioacetamid

16) N-n-Propyl-6-raethyl-2-pyridinthioacetamid

17) N-n-Butyl-e-raethyl-^-pyridinthioacetamid

009884/2241 "BAD ORIGINAL

18) 1-(6-Methyl-2-pyridinthioacetyl)pyrrolidon

19) NjN-Diäthyl-e-raethyl-Z-pyridinthioacetamid

20) 1-(6-Methyl-2-pyridinthioacetyl)morpholin

21) 1-(6-Methyl-2-pyridinthioacetyl)piperidin

22) N-Benzyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid

23) N,N-Dimethyl-2-pyridinthioacetainia

24) 2-Thioacetamid-i-methylpyridiniumchlorid

25) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach

Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₉ - C - N^ *

in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Phosphorsulfidverbindung oder mit einem Halogen !erdungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt anschließend mit Schwefelwasserstoff umsetzt.

26) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R₁. ein Wasserstoff atom, ein niederer Alkylrest, Alkoxyrest oder ein Halogenatom, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist einschließlich der Fälle, in denen (R₁) ein an die 5- und 6-Stellung des Pyridinringes gebundener zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 4 C-Atomen ist, und RX und Ri jeweils für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Aralkylreste oder Arylreste stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden mit der Maßgabe, daß die beiden Reste R^ und Ri nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, dadurch

00988 4/22^1 ^Bm

gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

(^i ^S '

'djJ CH₂ - C - NH₂

in der R₁ und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

ΗΗ

in der IU und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt. .

27) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R.. ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, Alkoxyrest oder ein Halogenatom, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist einschließlich der Fälle, in denen (R.) ein an die 5- und 6-Stellung des Pyridinringes gebundener zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoff rest mit 4 C-Atomen ist, und RU ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest ist mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R₁ und RM gleichzeitig Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R₁ und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

. 'NHR" .

009884/2241

worin RJJ die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene Produkt mit Schwefelwasserstoff umsetzt.

28) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

—CII₂ - C - NH₂

worin R₁ ein niederer Alkylrest, AlKoxyreat oder ein Halogenatom und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist einschließlich der Fälle, in denen (R-j)_n ein an die 5- und 6-Stellung des Pyrdinringes gebundener zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 4 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel .

in der R₁ und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit Schwefelwasserstoff oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^R10\f

^P - SH

R¹O „

in der R* ein niederer Alkylrest ist, in Gegenwart einer Säure oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel g

Il

R-C- NH₂

in der R ein niederer Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest ist, umsetzt.

29) N-Benzyl-2-pyridinthioacetamid,

009884/2241