DE2032738A1 - Neue Pyridinthioacetamiddenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Pyridinthioacetamiddenvate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE2032738A1 DE2032738A1 DE19702032738 DE2032738A DE2032738A1 DE 2032738 A1 DE2032738 A1 DE 2032738A1 DE 19702032738 DE19702032738 DE 19702032738 DE 2032738 A DE2032738 A DE 2032738A DE 2032738 A1 DE2032738 A1 DE 2032738A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- pyridinthioacetamide
- radical
- parts
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Pyridinthioacetamidderivate,
die sich für die Behandlung und/oder Verhütung von Magenkrankheiten eignen, und ein Verfahren zur Hersteilung
dieser Pyridinthioacetamidderivate·
Die neuen Pyridinthioacetamidderivate gemäß der Erfindung
vermögen eine durch Histamin, Gastrin oder Acetylcholin verursachte übermäßige Absonderung von Magensaft au
unterdrücken, ohne daß unerwünschte Wirkungen auf die Absonderungen der anderen Organe wie Bauchspeicheldrüse,
Gallenblase und Leber eintreten, und ohne daß eine oxydative Phosphorylierung in der Mytocondoria ausgelöst
wird. Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich somit zur Verhinderung oder wirksamen Behandlung von
Hyperacidität, Ulcus pepticum und Ülcus duodeni durch
orale oder parenterale Verabreichung, ohne daß sie unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen.
Die neuen Pyridinthioacetamidderivate gemäß der Erfindung
haben die allgemeine Formel
009884/2241
S
LCH2-"-<!2 ' (I)
LCH2-"-<!2 ' (I)
in der R^ für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, AIkoxy^est
oder ein Halogenatorat η für ©las© ganze Zahl von
1 bis 4 steht einschließlich des Falles,, ia dem (R^)n ein
zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit
4 C-Atomen ist, der an die 5~ "*md 6°»Stellung des Pyridinrings
gebunden ist, und Rg und H^ jeweils für ein Wasserstoffatom,
einen niederen Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest
stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
einen heterocyclischen Hing bilden mit der Maßgabe, daß sämtliche Reste B^t Hg und R, nicht gleichzeitig
für Wasserstoffatome stehen®
Die niederen Alkylreste, für die Up B2 mi^ R3 stehen, können
gleich oder verschieden sein* Bevorzugt werden Alkylreste
mit bis zu 4 G-Atomen wie Methyl9 Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, selc*-Butyl-und'tert·-Butyl.
Der Alkoxyrest, für den R^ stehen kaim» ist -vorzugsweise
ein niederer Alkoxyrest mit bis zn 4- C-Atomen wie Methoxy,
Äthoxy, Fropoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy
und tert.-Butoxy. Der Rest (R^i)n lcaaa ein zweiwertiger
geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 C-Atomen
sein, der an die 5- land 6-Stellung des Pyridinringes gebunden
und beispielsweise ein lest der Formel -CH=CH-GH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2- und »CHg-GHg-CHg-CHg» ist«
In den oben genannten Fällen ist der Eest
ein Chinolylrest, Diaydrochinolylrest bzw*
Tetrahydrochinolylrest.
Das Halogenatom, für das R,« stellen kann, ist "beispielsweise
ein Chloratom, Bromatom, Jodatom oder Fluoratom» Der
Aralkylrest, für den R2 oder R, stehen können,} ist bei-
009884/22A1
spielsweise ein Benzylrest oder Phenyläthylrest. Als Arylrest,
für den R2 oder R, stehen kann, kommt beispielsweise
ein Phenylrest oder Haphthylrest in Frage, Der heterocyclische Ring, der von Rp, R, und dem benachbarten Stickstoffatom
gebildet wird, ist beispielsweise ein Sechsring wie Piperazin, Piperidin und Morpholin oder ein Fünfring
wie Pyrrolidin.
Die Pyridinthioacetamidderivate der Formel(I) können
Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure) und
organischen Säuren (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Malonsäure,
Weinsäure, Benzoesäure, Toluolsulfonsäure und Methansuifonsäure) sowie quaternäre Ammoniumsalze, z.B.
1-Methylpyridini\i Chlorid, 1-Methylpyridiniumbromid,
1-Äthylpyridiniumchlorid, 1-Äthylpyridiniumbromid,
1-Methylpyridiniumjodid und 1-Äthylpyridiniumjodid, bilden*
Alle diese Salze können für die Zwecke der Erfind\ing verwendet
werden, soweit sie pharmazeutisch unbedenklich sind.
Die Verbindungen der Formel (I) kommen nach einem der
nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Hierbei können die Verfahren der Gruppe (A) für die Herstellung
aller Verbindungen gemäß der Erfindung angewandt werden. Das Verfahren der Gruppe (B) eigenet sich zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), in
denen beide Reste R2 und R, Wasserstoffatome sind, oder
der Verbindungen, in denen einer der Reste R2 und R, ein
niederer Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest und der
andere ein Wasserstoffatom ist. Die Verfahren der Gruppe
(C) können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), in denen beide Reste R2 und R, Wasserstoffatome
sind, angewandt werden·
009884/2241
Gruppe (A): Verfahren, die sich zur Herstellung aller Verbindungen gemäß der Erfindung eignen.
(D (R1Jn-
9-C-UK
2 \R,
(II)
Phosphorsulfidverbindung
(D
Halogenierungsmittel
" "^ Zwischen,
produkt
(II)
(D
H (I)-(I)
R3
009884/2241
In diesen Formeln haben η, Rx., Rg und R, die oben genannten Bedeutungen, Rcg und R1, haben die gleichen Bedeutungen
wie Rg und R,, wobei jedoch diese beiden Reste
nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind.
Gruppe (B); Verfahren, das zur Herstellung der Verbindungen
(I) anwendbar ist, in denen einer der Reste RD und R,
ein niederer Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest und
der andere ein Wasserstoffatom ist, oder in der beide
Reste R0 und Rx Wasserstoffatome sind.
NHbR? Hq
in . H2S
Zwischenprodukt (III) .
Hierin haben R^, Rg und η die oben genannten Bedeutungen.
Gruppe CO); Verfahren, die zur Herstellung der Verbindungen
(I), in denen beide Reste R« und R* Wasserstoff atome.
sind, anwendbar sind. „
R-C-NH^
<Vn" '
<Vn" '
(7) \λί /„-Tr* π _n« nw —» νΑΊ /«--π: n__ch C-NH
(in)
009884/2241
Hierin haben R^ und η die oben genannten Bedeutungen;
R' ist ein Alkylrest und R ein niederer Älkylrest, Arylrest
oder Aralkylrestt
Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich sämtlich nach den Verfahren der Gruppe (A) ((1), (2) oder (5))
herstellen· Die Verbindung der Formel (II) wird mit einer Phosphorsulfidverbindung oder zuerst mit einem Halogenierungsmittel
und dann mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Wenn das erhaltene Produkt eine Verbindung der Formel (I)
ist, in der beide Reste Ro und IU Wasserstoffatome sind,
kann dieses Produkt durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel
HN- in die Verbindung der Formel <I)-(2) umgewandelt
werden·
Für das Verfahren (1) eignen sich als Phosphorsulfidverbindungen
beispielsweise Diphosphorpentasulfid, Tetraphosphortrisulfid
, Tetraphosphorpentasulfid und Tetraphosphorheptasulfid.
Hiervon wird Diphosphorpentasulfid besonders.bevorzugt. Die Phosphorsulfidverbindung wird
in einer Menge von 0,2 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung
(III) verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten
inerten Lösungsmittels (z.B. Petroläther, Benzol, Toluol und Xylol) .durchgeführt. Vorzugsweise wird bei dieser
Reaktion eine basische Verbindung, beispielsweise ein organisches Amin (z.B. Ithylamin, Diethylamin, Triäthylamin,
Diäthylanilin, Picolin, Piperidin^ Morpholin, Chinolin
und Pyridin) verwendet.
Da die Verbindung auch als Lösungsmittel für die Reaktion
dienen kann, kann sie in großem Überschuß mit oder ohne
andere Lösungsmittel verwendet werden. Di© Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 20 und 20O0C·
Die auf diese Weise hergestellten Pyridinthioaeetamidderivate
(I) können aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen
0098 84/22 41
Verfahren, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden.
Bei dem Verfahren (2) wird die Verbindung (II) zuerst mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt· Als Halogenierungsmittel
eignen sich beispielsweise Phosgen (s.B. Phosphorhalogenide wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid,
Phosphortrichlorid und Tetrachlorpyrophosphorsäure), !Thionylchlorid und Sulfurylchlorid. Hiervon werden die
Phosphorhalogenide bevorzugt.
Die verwendete Menge des Halogenierungsmittels ist verschieden und hängt-von der Art des Halogenierungsmittels
ab. Im allgemeinen liegt sie im Bereich von etwa 0,1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung (II). Die Reaktion wird im
allgemeinen bei einer Temperatur von etwa -20 bis 300O,
vorzugsweise unter Kühlung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Äthyläther, Benzol, Petrolather,
Pyridin und Ghinolin durchgeführt.
Bas erhaltene Produkt wird dann, ohne Abtrennung und ohne
Reinigung oder nach Abtrennung oder Reinigung mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen
durchgeführt, indem Schwefelwasserstoffgas bei einer Temperatur
von etwa -20° bis 500C in das Reaktionssystem eingeführt
wird. Die eingeführte Schwefelwasserstoffmenge
beträgt wenigstens etwa 1 Mol und liegt im allgemeinen höher und beträgt üblicherweise bis etwa 20 Mol pro Mol
der Verbindung (II).
Das in der oben beschriebenen Weise gebildete Pyridinthioacetamidderivat
(I) kann nach bekannten üblichen Verfahren, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert
werden.
Die bei den Verfahren (1) und (2) verwendete Ausgangsverbindung (II) kann nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
Repräsentativ hierfür ist das durch das folgende Schema dargestellte Verfahren: *
009864/22Ai:
Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (a) mit Kaliumcyanid
in einem wässrigen Alkohol in Gegenwart von Kaliumiodid
umgesetzt. Die gebildete Verbindung (b) wird mit alkoholischer Salzsäure "behandelt, und abschließend wird
die Verbindung (C) mit dem entsprechenden Amin der Formel
^2
HNC umgesetzt«, In ähnlicher Weise wird N-Benzyl-2-pyri-
R3 dinthioacetamidhydrochlorid vom Schmelzpunkt
180 bis 181°C erhalten.
Wenn es sich bei dem Produkt des Verfahrens (1) oder (2) um die Verbindung handelt, in der ILj und E, Wasserstoff«
atome sind, kann dieses Produkt gegebenenfalls in die
Verbindung der Formel (I)-(S) umgewandelt werden^ und zwar
durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
n^ , worin RJ^ und Ei gleich oder verschieden sind und
H
für Wasserstoffatome, Alkylreste (z.B„ Methyl, Äthyl,
Propyl und Butyl), Arylreste (s.B. Phenyl) und Aralkylreste
(z.B. Benzyl und Phenylethyl) stehen oder gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen
Ring (z.B. Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin) bilden mit der Maßgabe, daß R^ und Rl nicht gleichzeitig
Wasserstoffatome sind.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äthyl-
009884/22 A1
äther, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd
und Pyridin durchgeführt» Das Amin wird in einer Menge von wenigstens 1 Mol und üblicherweise in einer
Menge bis etwa 10 Mol pro Mol der Verbindung (I)-(I) verwendet.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 0° und 1500O. Das gebildete Produkt kann nach
üblichen Verfahren isoliert werden, z«B« durch Abdampfen des Lösungsmittel vom Reaktionsgemische
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in der
sowohl R0 als auch R, oder einer der Reste R0 oder R-.
Wasserstoffatome sind, d.h. Verbindungen der Formel
GH0-C-NHR0 (oder NHRx) '
2 . c O
können ebenfalls nach dem Verfahren der Gruppe (B) (Verfahren (4)) hergestellt werden.
Beim Verfahren (4·) werden Verbindungen der allgemeinen
Formel (III) zunächst mit einem primären Amin der Formel
(V)
in der R2 die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt, worauf das gebildete Produkt mit Schwefelwasserstoff umgesetzt
wird.
Die Reaktion der ersten Stufe wird im allgemeinen in
Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Äthyläther, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid,
Dirnethylsulfoxyd, Pyridin und Chinolin durchgeführt.
Bine basische Verbindung, beispielsweise ein organisches Amin (z.B. Triäthylamin, Diäthylanilin, Chinolin und
Pyridin), kann im Reaktionssystem als Katalysator vorhanden sein.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa -20° bis
1000C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird unter Kühlung
009884/2241
gearbeitet. Das Aiain wird in einer Meng© von wenigstensetwa
1 Mol und im allgemeinen in einer Menge bis etwa ■ 20 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet» Das Ämin
wird in geeigneter Form$ gs,B· als Gas,, Flüssigkeit oder
Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel^ eingesetzt·
Das Produkt der ersten Stufe wird dann ©Jan© Abtrennung und
ohne Reinigung oder nach Abtrennrag oder Reinigung mit Schwefelwasserstoff umgesetzt» Die Reaktion wird im
allgemeinen durchgeführt» indem Schwefelwasserstoff bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa Raumtemperatur
in das Reaktionssystem eingeführt wird» Die einzuführende Schwefelwasserstoffmenge beträgt wenigstens etwa 1 Mol»
Im allgemeinen wird der Schwefelwasserstoff im Überschuß,
üblicherweise in einer Menge Ibis etwa 20 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet·
Die auf diese Weis© gebildete gewünsetefe© ferbiaäusg kann
nach üblichen Verfahren, ζβΒ· durch Abdampfen des Lösungsmittels
vom Reaktionsgemische durch Kristallisation oder .durch Chromatographie am lieselgel^ isoliert werden·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ϊ) 9 in der
Ro und Rx beide für Wasserstoff atome stehen, d«.h· Verbindungen der Formel
JL CH^-C-NH,
'(D-U)
können ebenfalls nach den Verfahren der Gruppe (G) (Verfahren (5), (6) oder (7)), hergestellt werden.
Beim Verfahren (5) werden Verbindungen der allgemeinen
Formel
CH^CN (III)
009884/2241
worin R^ und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel '
S
R- O- NH2 f (IV)
R- O- NH2 f (IV)
in der R die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt. Die
niederen Alkylreste, Aralkylreste oder Arylreste, für die R steht, sind beispielsweise die gleichen Reste, für die
R,. und Rp stehen.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd,
Äthyläther und Benzol, durchgeführt. Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter sauren Bedingungen durchzuführen,
die durch Zusatz einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure, eingestellt
werden. Die Reaktion wird bei etwa -10° bis 150°C durchgeführt· Wenn dem Reaktionssystem keine Säure zugesetzt
wird, ist es zweckmäßig, die Reaktion unter Erhitzen durchzuführen. .
Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1
bis 20 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet. Die verwendete Menge der Verbindung (IV) beträgt im allgemeinen
etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (III). Bei der vorteilhaftesten Ausführungsform dieser Reaktion wird wie
folgt gearbeitet: Chlorwasserstoff wird in eine Lösung der Verbindung (III) eingeführt, während auf etwa -20° bis
20°C gekühlt wird· Dem Gemisch wird die Verbindung (IV) zugesetzt, und abschließend wird das erhaltene Gemisch
auf etwa 20 bis 150°C erhitzt.
Die in der beschriebenen Weise hergestellte gewünschte Verbindung kann nach üblichen Methoden abgetrennt werden,
z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch·
009-884/224*
Bei der Methode (6) wird die Verbindung der Formel (III)
mit Schwefelwasserstoff umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels
durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol und Butanol,·
Äthyläther, Petroläther, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Dimethylformamid und
Dimethylsulfoxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart
einer basischen Verbindung, z.B» eines organischen Amins (z.B. Pyridin, Picolin, Piperidin, Diethylamin,
Triethylamin, Diäthylanilin, Morpholin und Chinolin),
durchgeführt. Diese organischen Amine können gleichzeitig
als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa O0
bis 80°C. Zweckmäßig wird gasförmiger Schwefelwasserstoff in das Reaktionssystem eingeführt, damit die Reaktion
stattfinden kann. Der Schwefelwasserstoff wird in einer Menge von etwa 1 bis 20 Mol pro Mol der Verbindung (III)
eingeführt·
Die gewünschte Verbindung kann nach üblichen Methoden, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch,
Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel, isoliert werden.
Beim Verfahren (7) wird die Verbindung (III) mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
S R1O. 1
^P-SH (VI)
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat und vorzugsweise
ein niederer Alkylrest mit bis zu 4- C-Atomen-(z.B. Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl)
ist, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure (z.B. Salzsäure und Schwefelsäure), durchgeführt.
Vorzugsweise wird Salzsäure verwendet, die als Chlorwasserstoffgas in das Reaktionssystem eingeführt werden
kann. Die Säure wird in einer Menge von etwa 0,1 bis
BAD QFIiGfMAl
20 Mol pro Mol der Verbindung (III) verwendet. Die Reaktion
wird im allgemeinen ohne Lösungsmittel durchgeführt, da
die Verbindung (VI) als Lösungsmittel dienen kann. Gegebenenfalls kann jedoch ein geeignetes inertes Lösungsmittel,
z.B. Benzol, Toluol und Xylol, verwendet werden«
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von
etwa -10° bis 1000G. Die Verbindung (VI) wird im allgemeinen
in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung (III), vorzugsweise in ungefähr äquimolarer
Menge, verwendet.
Die auf dies« Weise hergestellte gewünschte Verbindung kann nach üblichen Methoden, z.B. durch Abdampfen des
Lösungsmittels vom Reaktionssystem oder Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel und
anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.
Die nach den Methoden (4), (5), (6) oder (7) hergestellte Verbindung (I)-(I) kann gegebenenfalls nach der Methode
(3) in die Verbindung (I)-(3) umgewandelt we
Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen gemäß der Erfindung können nach üblichen
Methoden in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze, für die oben Beispiele genannt wurden, umgewandelt
werden. Die quatemären Ammoniumsalze können auch direkt hergestellt werden, indem die Ausgangsverbindung, d.h. die
Verbindung (II), (I)-(I) oder (III), in Form des entsprechenden
quaternären Ammoniumsalzes eingesetzt wird.
Wie bereits 'erwähnt, sind die Pyridinthioacetamidderivate gemäß der Erfindung sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen
Säureadditionssalze wertvoll für die Behandlung und/oder Verhütung von Ulcus duodeni und Magenkrankheiten,
z.B. Ulcus pepticum, und Hyperacidität. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen sowie ihre Salze als solche
>der irt'pharmazeutisch geeigneter Form, z.B. als Pulver,
0 098 847 2'2 41 bad original
Granulat, (Tabletten, Lösungen und Injektionslösungen zusammen mit einem üblichen Hilfsstoff oder Träger, ver- .
abreicht. Die Dosierung der Verbindungen und ihrer Salze ist verschieden in Abhängigkeit von dor Schwere der Krankheit, der Art der Verbindung usw. und liegt im allgemeinen
im Bereich von etwa 1 bis 100 mg/Tag für den Erwachsenen,,
Mit Hilfe dieser Verbindungen können die genannten Krankheiten wirksam otoe unerwünschte Nebenwirkungen verhütet
oder behandelt warden· Die Salze der Verbindungen sind
ferner in Wasser leicht löslich und können daher bevorzugt
durch Injektion verabreicht werden·
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als
Ü3Wichtsteile, falls nicht anders angegeben· Gewichtsteile verhalten sich hierbei zu Raumteilen wie Gramm zu
Kubikzentimeter,
BAD ORIGiMAL
Df) 9 884/2241
- .15 -
In einem Gemisch von 40 Raurateilen Pyridin und 11,8 Raurateilen Triäthylamin werden 10,4 Teile .6-Methyl-2-piper Ldinacctonitril
gelöst. In die Lösung wird Schwefelwasserstoff 3 Tage eingeleitet. Nach dem Abdampfen des Pyridins wird
der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird durch eine mit Kieselgel gefüllte Kolonne (5,5 x
30 cm) geleitet, die dann mit Chloroform-Methanol-Essigsäure (Voluraenverhältnis 90:5:1) eluiert wird. Das Lösungsmittel
wird vom Eluat abgedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst. Die- Äthanollösung wird mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert und zur Entfernung des Äthanols eingedampft. Nach zweimaliger Umkristallisation des Rückstandes
aus Äthanol werden 8 Teile 6-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid
in Form von Prismen vom Schmelzpunkt 194-198°C (Zers.) erhalten.
In einem Gemisch von 45 Raumteilen Pyridin und 17,3 Raurateilen
Triäthylarain werden 17,3 Teile 5-Äthyl-2-pyridinacetonitril
gelöst, worauf Schwefelwasserstoff 2 Tage in die Lösung eingeführt wird. Die Lösung wird dann der
Chromatographie an Kieselgel auf die in Beispiel 1 beschriebene
Weise unterworfen. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Äthanollösung mit konzentrierter Salzsäure
auf pH 2 angesäuert, wobei sich Kristalle abscheiden.
Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 14,2 Teile S-Äthyl^-pyridinthioacetamidhydrochlorid als
blaß-orangefarbene Stäbchen vom Schmelzpunkt 220-2220C
(Zers.) erhalten werden. '
In eine Lösung von 10 Teilen 5-Methyl^2-pyridinacetonitril
in einem Gemisch von 50 Raumteiler. Pyridin und 10,6 Raumteilen
Triäthylamin wird Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur
eingeführt, worauf das Ger.-.isch verschlossen
009884/2241
BADORIGiNAL
gehalten wird. Diese Aufeinanderfolge von Maßnahmen, d.h„
Einführung von Schwefelwasserstoff und Halten unter Verschluß, wird wiederholt,, bis die Ausgangsverbindung
5-Methyl-2-pyridinacetonitril durch di'e Reaktion verbraucht ist. Das Lösungsmittel wird vom Reaktionsgemisch
entfernt. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und dann eingeengt»
Die Zugabe von Äthanol mit anschließender Einengung wird mehrmals wiederholt, Zum erhaltenen Rückstand wird weiteres
Methanol gegeben, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit
verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird zur· Entfernung von unlöslichem Schwefel filtrierte
Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Durch Umkristallisation
des Rückstandes aus Äthanol wird 5-Methyl-2-pyridinthioacetamid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt
100-1010C erhalten«,
Die Kristalle werden in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pfi 1 bis 2 eingestellt
und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Die ausgefällten Kristalle werden aus einem Gemisch von Methanol
und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8,1 Teile S-Methyl^-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von
farblosen Beloniten vom Schmelzpunkt 209 bis 2110C (Zero.)
erhalten werden.
Zu einem Gemisch von 50 Rautnteilen Pyridin und 28 Raumteilen Triäthylamin werden 13 Teile 3-Methy1-2-pyridinacetonitril
gegeben. In das Gemisch wird Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur eingeführt, worauf das Gemisch
unter Verschluss gehalten wird. Diese Reihe von Maßnahmen, d.h. Einführung von Schwefelwasserstoff und anschließendes
009884/2241
" ' BAD ORIGINAL
Halten unter Verschluss, wird wiederholt, bis die Ausgangsverbindung 3-Methyl-2~pyridinacetonitril durch die
Reaktion verbraucht ist. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
wird das Reaktionsgemisch mit 'Äthanol gut gewaschen, in Chloroform gelöst und mit 1n-Salzsäure extrahiert.
Der Extrakt wird zur Entfernung von unlöslichem Schwefel filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Die ausgefällten farblosen Kristalle werden zweimal aus Methanol-Äthanol (Volumenverhältnis 1:1) umkristallisiert,
wobei 12,5 Teile 3-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom
Schmelzpunkt 214 bis 2160C (Zers.) erhalten werden.
Beispiel 5 ■
In ein Lösungsgemisch von 7»8 Teilen 4-Methyl-2-pyridinacetonitril,
40 Raumteilen Pyridin und 8,3 Raumteilen Triäthylamin wird Schwefelwasserstoff 2 Tage bei Raumtemperatur
eingeführt. Das Lösungsmittel wird vom Reaktions gemisch abgedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst.
Die Äthanollösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pjj 2 angesäuert und zur Trockene eingedampft. Das
Konzentrat wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3 Teile 4-Metbyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von
blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 200-2010C (Zers.) erhalten
werden. ■
In ein Lösungsgemisch aus 17,5 Teilen 4-Methoxy-2-pyridinacetonitril,
60 Raumteilen Pyridin und 17 Raumteilen Triäthylamin wird Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur
eingeführt, worauf das Gemisch verschlossen gehalten wird. Diese Reihe von Maßnahmen, d.h» Einführung von Schwefelwasserstoff
und anschließendes Halten unter Verschluss, wird wiederholt, bis die Ausgangsverbindung 4-Methoxy-2-pyridinacetoni-tril
durch die Reaktion verbraucht ist. Das Lösungsmittel wird vom Reaktionsgemisch abgedampft und
der Rückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei
009884/2241 BAD
13,7 Teile 4-Methoxy-2-pyridinthioacetamid in. Form von
blaßbraunen
ten werden.
blaßbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 129-13O0C erhal-
Die Kristalle werden in Äthanol gelöst« Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die
Äthanollösung wird zur Entfernung der Hälfte des Äthanols eingedampft. Die erhaltene Lösung wird mit Kohle entfärbt
und mit Äthylätiiar versetzt. Hierbei werden 13,4 Teile
4-Methoxy-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid in Form von
feinen Kristallen vom Schmelzpunkt 165-1660C (Zers.) erhalten.
In einem Gemisch von 50 Raumteilen Pyridin und 20 Raurateilen Triäthylamin werden 10 Teile 2-Chinolinacetonitril
gelöst. In die Lösung wird Schwefelwasserstoff eingeführt, worauf die Lösung unter Verschluß gehalten wird. Diese
Reihe von Maßnahmen, d.h. Einführung von Schwefelwasserstoff und anschließendes Halten unter Verschluß, wird
wiederholt, bis die Ausgangsverbindung 2-Chinolinacetonitril durch die Reaktion verbraucht ist.
Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmit tels
eingedampft. Zum sirupartigen Rückstand wird Äthanol gegeben, worauf zur Trockene eingedampft wird« Der Zusatz
von Äthanol und das anschließende Eindampfen werden mehrmals v/iederholt. Dem so erhaltenen Rückstand wird weiteres
Äthanol zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle werden in verdünnter Salzsäure gelöst und die unlöslichen Bestandteile
abfiltriert. Das Filtrat wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht, worauf mit Chloroform extrahiert wird.
Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisation des
Rückstandes aus Äthanol wird 2-Chinolinthioacetamid in
Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 153-154°C
(Zers.) erhalten.
BAD
009884/2241
Die Kristalle werden in verdünnter Salzsäure gelöst. Die
Lösung wird-eingedampft-. Das Konzentrat wird aus Methanol,
das Kohle enthält, umkristallisiert, wobei 10,69 Teile 2-Chinolinthioacetamidhydrochlorid in -Form von blaßgelben
Kristallen vom Schmelzpunkt 216 bis 217°C (Zers.) erhalten werden.
Zu einer Lösung von 21,6 Teilen N-Methy1-6-methyl-2-pyridinacetamid
in 150 Raumteilen Pyridin werden 21 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten
am Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des Pyridine eingedampft. Nach Abkühlung wird der rötliche sirupartige
Rückstand mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit Chloroform
extrahiert und die Chloroformschicht mit Salzsäure behandelt, worauf unlösliche Bestandteile abfiltriert werden.
Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht
wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Kohle behandelt und zur Trockene eingedampft. Dem
Konzentrat wird Petroläther zugesetzt, wobei sich Kristalle bilden. Die Kristalle werden abfiltriert und dann aus
einem Gemisch von Chloroform und Petroläther und dann aus
Äthanol umkristallisiert, wobei 14,47 Teile N-Methyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid
in Form von blaßgelben ' Kristallen vom Schmelzpunkt 128-1290C erhalten werden.
In heißem Äthanol werden 3,8 Teile N-Methyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid
gelöst. Die Lösung wird mit Salzsäure auf Pjj 1 bis 2 eingestellt und dann eingeengt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol
umkristallisiert, wobei 3,67 Teile N-Methyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid
als leicht gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 185-186°C (Zers.) erhalten
werden. -
009884/2241" bad
Zu einer Lösung von 6,4 Teilen N-Äthyl-6-methyl-2-pyridinacetamid
in 50 Raumteilen Pyridin werden 5,75 Teile
Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch, wird dann auf die 'in
Beispiel 1 beschriebene V/eise behandelt, wobei ein Chloroformextrakt erhalten wird. Der Chloroformextrakt
wird getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms eingedämpft.
Der Rückstand wird mit Petroläther gewaachen, wobei 5,25 Teile N-Äthyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid
als orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 73-74 C erhalten werden.
Zu einer Lösung von 6,2 Teilen N,N-Dimethyl-6-methyl-2-pyridinacetamid
in 50 Raumteilen Pyridin werden 5,8 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten
am Rückfluß erhitzt'. Das Gemisch wird dann auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise aufgearbeitet, wobei ein
Chloroforraextrakt erhalten wird. Der Chloroformextrakt
wird der Säulenchromatographie an Kieselgel (3,5 x 33 cm) unter Verwendung von Chloroform-Äthylacetat-Methanol
(Volumenverhältnis 1Oj2O:O,5) als Elutionsmittel unterworfen,
Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingeengt, wobei eine ölige Substanz
erhalten wird, die im Äthanol gelöst wird. Die Lösung wird auf Pu 2 eingestellt und mit Äthyläther versetzt, wobei
Kristalle ausgefällt werden. Durch Umkristallisation der Kristalle aus einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther
werden 5,0 Teile !!,N-Dimethyl-o-methyl^-pyridinthioacetamid
als leicht gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 142-1450C erhalten.
Zu einer Lösung von 200 Teilen N-Methyl-2-pyridinacetamid
in 10C0 Raumteilen Fyridin werden 145 Teile Phosphorpenta-
009884/2241
BAD ORIGINAL
sulfid gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck abgedampft
und eine konzentrierte wässrige Natriumhydroxydlosung
zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wird mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und dann mit Äthyläther extrahiert.
Die Äthylätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthyläthers eingedampft.
Zum Rückstand wird Petroläther gegeben, wobei ein Pulver ausgefällt wird. Das Pulver wird abgetrennt und in Äthanol
gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Durch Kristallisation de3 Rückstandes aus Äthanol werden 178,5 Teile N-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 215 bis 2200C (Zers.) erhalten,
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen .hergestellt &
S '
r i)
CH,
Verbindung Nr.
Schmelzpunkt (S.P.) bzw. Siedepunkt (Kp.) (0C)
HCl-SaIz freie Base
1 2 3 4
5 6
152-154 (S.P.)
-NHCH2CH2CH3
-NHCH CH CH CH ! 146-H8(S.P.) 139-143 (Kd'.
■ ■■ ά ά ■■* . (0,25 mm Hg)
C2H5
-N P
1 (
8-200.(S.P.)
ers.)
ers.)
I54-156(S.P.) 125-130(Kd0) (Zers.) 0,2-0,3 mm Hg
195-196(SoP.) 97-98 (S9P.)
(Zers.
0098 84/22 41
171-172 (S.P.) 149-151(Kp0)
(Zers.) 0,6 mm Hg
BAD ORIGINAL
-NHCH./Λ 190-192 (S.P.)
2N=/ (Zers.)
Zu einer Lösung von 1,04 Teilen 6-Methyl-2-pyridinacetamid
in 15 Raumteilen Pyridin werden 0,75 Teile Phoaphorpentasulfid
gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird vom Gemisch abgedampft
und der Rückstand mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat
ausgesalzt .und dann fünfmal mit je etwa 200 Raumteilen Äthyläther extrahiert. Die Äthylätherlösung wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und durch eine Kieselgelsäule
(3,0 χ 20 cm, Teilchengröße 44 bis 210 a) geleitet, die
anschließend mit Äthylacetat-Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) eluiert wird. Die Fraktionen» die eine Substanz
mit einem Rf-Wert von 0,34 bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G 2,6 χ 7,6 cm, Entwickler Äthylacetat-Chloroform
im Yolumenverhältnis von 1i1) zeigen, v/erden
aufgefangen und zur Trockene eingedampft. Das Konzentrat wird aus Äthanol umkristallisiert,, wobei 0,334 Teile
6-Methyl-2-pyridinthioacetamid als leicht gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 116-118 C erhalten werden.
Zu einer Lösung von 1,0 Teil 5-Äthyl-2-pyridinacetamid in 20 Raumteilen Pyridin werden 0,8 Teile Phosphorpentasulfid
gegeben. Das Geraisch wird 5 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dao Pyridin wird vom Gemisch abgedampft und der Rückstand
durch Zusatz einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf
Pjj 9 e Inges bellt, worauf viermal mit je 25 Raumteilen
Äbhylather extrahiert wird. Die Äthylätherlösung wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtrierte Das
Filtrat wird auf 20 Raumteile eingeengt und durch Zusatz einiger Salz3äuretropfen auf p„ 2 eingestellt und weiter
auf 10 Raumteile eingeengt» Nach Zusatz von 30 Raumteilen
00988 4/2241
BAD ORIQWAL
Äthanol wird das Konzentrat erneut auf 5 Raumteile eingeengt
und stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,78 Teile
5~Äthyl-2-pyridinthioacetarniä als leicht gelbe Nadeln
vom Schmelzpunkt 208-2090C (Zers.) erhalten werden.
Zu einer Lösung von 0,66 Teilen N-Methyl-4-äthöxy-2-pyridinacetamid
in 15 Raumteilen Pyridin werden 0,5 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten
am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird vom Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch
Zusatz einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht,-worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Die Äthylätherlösung
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und stehen
gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,31 Teile N-Methyl-4-äthoxy-2-pyridinacetamid
als blaßgelbe Frismen vom Schmelzpunkt 1O3-1O5°C erhalten werden.
Zu einer Lösung von 8,51 Teilen N-Phenyl-2-pyridinacetamid
in 100 Raumteilen Pyridin werden 5 Teile Phosphorpentasulfid gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten am Rückfluß
erhitzt und jdann eingeengt. Das Konzentrat wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, mit
Kaliumcarbonat ausgesalzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt
und dann mit Äthyläther versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert., wobei 5,0 Teile
N-Phenyl-2-pyridinthioacetamid als gelbe feine Nadeln vom
Schmelzpunkt 156,5-158°C erhalten werden.
009884/2241.· BAD
Zu einer Lösung von 1,37 Teilen 2-Chinolinacetamiä in
25 Raurateilen Pyridin werden 0,8 Teile Phosphorpentasulfid
gegeben. Das Gemisch wird 6 Minuten am Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konsentrat wird mit wässriger
Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht,, mit Kaliumcarbonat
ausgesalzt und dann mit Äthyläther extrahiert«, Die Äthylätherschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und durch eine mit Kieselgel gefüllte Säule (3s0 χ 20 cm,
44 bis 210 a) geleitet, die dann mit Äthylacetat-Chloroform
(Volumenverhältnis 1j1) eluiert wird» Die Fraktionen,
die eine Substanz mit einem Rf-Wert von 0,42 bei der β
Dünnschichtchromatographie zeigen (Kieselgel G, 2,6x7»6 cm,
Entwickler Äthylacetat-Chloroform im Volumenverhältnia von 1s1), werden aufgefangen, mit Kohle entfärbt und
filtriert. Das Fütrat wird zur Trockene eingeengt und
zweimal aus Äthanol urakristallisiert, wobei 0,23 Teile 2-Chinolinthioacetamid in Form von gelben Prismen vom
Schmelzpunkt 152-1540C erhalten werden.
Zu einer Lösung von 1,50 Teilen N-Methyl-2-chinolinacetamid
in 20 Raumteilen Pyridin wird 1 Teil Phosphorpentasulfid
gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten am Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wird mit wässriger
Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und dann mit Äthyläther extrahiert. Die
Äthylätherschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene
eingedampft und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,57 Teile N-Methyl^-chinolinthioacetaraid in Form
von blaßgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 130-1310C erhalten
werden.
009884/2241
In einer kleinen Menge Pyridin werden 2,0 Teile 2-Pyridinacetonitril
gelöst, worauf das Pyridin abgedampft wird« Der Rückstand wird getrocknet und in 10 Räumteilen Pyridin
gelöst. In die Lösung wird wasserfreies Methylamin unter Kühlung mit Eis eingeführt, bis die lösung gesättigt wird»
worauf sie 1 bis 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. In das Gemisch wird langsam Schwefelwasserstoff
eingeführt, während mit Biswassergekühlt wird. Das erhaltene Gemisch wird 2 Tage fest verschlossen bei Raumtemperatur
gehalten. Nach dieser Zeit wird das Pyridin abgedampft. Zum Rückstand werden Wasser und Äthylacetat
gegeben,; worauf der Rückstand ausgeschüttelt wird.
Die Äthylacetatschicht wird viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylace.tatextrakte werden vereinigt und mit
Wasser und dann mit wässriger Natriumhydrochloridlösung ausgeschüttelt, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat ge-r
trocknet wird. Das erhaltene Gemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Sirup wird
gekühlt, wobei sich Kristalle bilden· Nach Zusatz von Petroläther zu den Kristallen wird das Gemisch filtriert,
um die Kristalle abzutrennen· Die Kristalle werden in
Äthanol gelöst, während erhitzt wird, worauf Petroläther zugesetzt wird. Hierbei wird N-Methyl-2-pyridinthioacet- ■
amid in Porm von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
89-900O erhalten. ·
Die Kristalle werden in Äthanol mit Salzsäure neutralisiert,
Das erhaltene Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei
1,28 Teile N-Methyl-a-pyridinthioacetamidhydrochlorid in
Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 215-22O0C (Zers.)
erhalten werden.
Auf die oben beschriebene Weise werden die folgenden Ver-f
bindungen hergestellt?·
009884/2241 ·
CH3-
ι—CHgCN
CH-NHg
O2H5
KH,
jCH-NH2
00
Geiildete Verbindung
CH-CNHCH-2 3
CH,
OC
-NHCH2-CgH5
!Schmelzpunkt, °C
128 - 129 73 — 74
152 - 154 '(Hydrochloric)
-146 - 148
- 192
t (Hyd^ochloxiä)
156.5 ^ 15B
150 -' 131
103 - 105
i8Ö~-"l8i
(Hydrochlorid)
Ein Gemisch von 2 Teilen 2-Pyridinthioacetamid und 2
2 Raumteilen einer 3O#igen wässrigen Kethylaminlösung
wird 10 Minuten gekocht« Nach Zugabe'von Kaliumcarbonat
zum Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet
und filtriert. Das Piltrat wird eingeengt und die Kristalle
abfiltriert. Die Kristalle werden mit Äthyläther gewaschen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel
gereinigt, wobei Xthylacetat-Chloroform (Volumenverhältnis
1:1) als Entwickler verwendet wird. Durch Umkristallisation der aus Äthanol-Petroläther erhaltenen Kristalle
werden 0,7 Teile N-Methyl-2-pyridinthioacetaraid in Form
von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 89-900C erhalten.
Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
009884/2241
R1 (Stellung) | bV/ — H |
Schmelzpunkt, 0C |
H | 156.5 - 158 | |
CH3(6) | ~// x) -NH, | 185 - 186 (Zersetzung, Hydrochlorid) |
CH3U) | -NHCH3 | 73 - 74 |
CH3U) | 152 - 154 (Zersetzung, Hydrochlorid) |
|
CH3U) | -NHCH2CH2CH3 " | 146 - 148 (Zersetzung, Hydrochlorid) |
CH3U) | -NHCH2CH2CH2CH3 | 190 - 192 (Hydrochlorid) |
CH3U) | -NHCH2^ | 142 - 145 (Zersetzung, Hydrochlorid) , |
CH3(S) | NCH3. | 154 - 156 (Zersetzung, Hydroehlorid) |
CH3C6) | -N^ 2 5 | 195 - 196 (Zersetzung', Hydroohlorid) |
CH3U) | -O | 198 - 200 (Zersetzung, Hydrochlorid) |
CH3U) | -N \ |
171 - 172 (Zersetzung, Hydrochlorid) |
-CH=CH-CH=CH- (5,6) |
130 - 131 | |
H
* H 00988 |
-O 1 ■ i |
175 - 177 (Hydrochlorid) 18O - 181 (Hydrochlorid) |
! - -NHCIL |
||
NHCH2 4/224 |
||
S >~C6H5 ► 1 |
Zu einer Lösung von 1,0 Teil N~Methyl-2~pyridinaoetamid
in 6 Raumteilen Pyridin werden tropfenweise 0,5 Raumteile
Tetrachlorpyrophosphoraäure gegeben, während mit Eis gekühlt wird. 20 Minuten nach dem Zusatz wird Schwefelwasserstoff
5 Minuten in das Gemisch eingeführt, worauf das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur verschlossen gehalten
wird. Das Pyridin wird abgedampft. Dann werden Wasser, Kaliumcarbonat und Äthylacetat zum Rückstand gegeben,
worauf gut geschüttelt wird, -Die Äthylaoetatschicht wird
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung
des Lösungsmittels eingedampft* Nach Abkühlung wird Petroläther zum Rückstand gegeben. Die ausgefällten
Kristalle werden aus Äthanol-Petroläther umkristallisiert, wobei N-Methyl-2-pyridinthioacetamid in Form von Kristallen
vom Schmelzpunkt 89-900G erhalten werden.
Das Hydrochlorid der in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Verbindung wird durch Verwendung von äthanolischer
J
(Zers.).
(Zers.).
lischer Salzsäure hergestellt. Schmelzpunkt 215-2200O
Zu einem Gemisch von 1,0 Teil N,N-Dimethyl-2-pyridinacetamid
und 6 Raumteilen Pyridin werden tropfenweiae
0,5 Raumteile Tetrachlorpyrophosphorsäure gegeben, während mit Eis gekühlt wird, 20 Minuten nach dem Zusatz" wird >
Schwefelwasserstoff 10 Minuten in das Gemisch eingeführt,
worauf dieses über Nacht bei Raumtemperatur verschlossen
gehalten wird. Das Pyridin wird abgedampft. Nach Zugabe von Wasser, Kaliumcarbonat und Chloroform zum Rückstand
wird das Gemisch gut geschüttelt und die Chloroformschicht über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird durch eine mit Kieselgel gefüllte Säule (3,0 χ 20 cm, Teilchengröße 0,05 bis 0,2 mm) geleitet. ,
Die Säule wird mit Essigsäure-Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) eluiert. Das Eluat wird eingeengt und mit ätha-
009884/2241
nolischer Salzsäure behandelt» wobei O»45 feile N9K-Dime«
thyl-2-pyi'idinthioaoetamiihy'droehiorid in Perm von. Kristallen
vom Schmelzpunkt 175-1770O ausgefällt werden.
Auf die oben beschrieben© Weise werden' die folgenden Yer»
bindungen hergestellt ι
(Stellung)
Halogenierung^«
mittel
mittel
Schmelzpunkt,
H
CH3(6)
CH3(6)
CH3(5)
CH,0(4)
-NHOH
-NH,
-HH
-NH,
-NH,
-NH,
C2H50(4) -NH2
-CH=CHtCH^CH-
(5,6) -NH0 Phosphoroxy-
chlorii oöör
fh ο spto orpeät a«*
Chlorid
fh ο spto orpeät a«*
Chlorid
Tetraoblovpyiroph
os ph or säure
215-220
(Zersetzung, Hydroohlorid)
156,5 - 158
194-198 ■ (Zersetzung, Hydroohlorid)
209-211
(Zersetzung,
(Hydrochlorid)
220-222
(Zersetzung,
Hydrochlorid)
214-216
(Zersetzung,
Hydrochlorid)
200-201
(Zersetzung,
Hydrochlorid)
165-166
(Zersetzung,
Hydrochlorid)
103-105
216-217
(Zersetzung,
Hydroohlorid)
009884/2241
-.31 -
R1 (Stellung)
Halogenierungs- Schmelzpunkt!
mittel 0C
CHj(6)
CHj(6) CHj(6)
CHj(6)
-NHCH,
-MHC2H5
Tetrachlorpyro- 185-186 phosphorsäure (Zersetzung»
Hydrochloric!)
73-74
-NHCH2CH2CHj
-NHCH2CH2CH2CHj
-CH=CH-CH=CH (5,6)
-NHCH,
CH3
dto.
152-154
(Zersetzung, Hydrochloric!)
(Zersetzung, Hydrochloric!)
146-148
(Zersetzung, Hydrochlorid)
(Zersetzung, Hydrochlorid)
130-131
CHj(6) . |
"Χ
^ ΙΊϊΙ wX* |
3 | η | 142-145 (Zersetzung, Hydrochlorid) |
CHj(6) | °2H5 | N | (Zersetzung, Hydrochlorid) |
|
CHj(6) | -O | N | 195-196 (Zersetzung, Hydrochlorid) |
|
CHj(6) | -C | n | 198-200 (Zersetzung, Hydrochlorid) |
|
CHj(6) | η | 171-172 (Zersetzung, Hydrochlorid) |
||
' -O | ||||
Beispiel 23 |
Trockener Chlorwasserstoff wird in 50 Raumteilen Dimethylformamid bis zur Sättigung eingeführt, während mit Eis
gekühlt wird. Dann werden 7,5 Teile Thioacetamid und 6,7 Teile e-Methyl^-pyridinacetonitril zugesetzt. Das
Gemisch wird 30 Minuten bei 90 bis 1000C gerührt.
009884/2241
Das Reaktionsgetnisch wird unter vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand in einer kleinen Wassermenge gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat ausgesalzt und
dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf
das Chloroform abgedampft wird» Der Rückstand wird in einer kleinen Wasseremenge gelöst und die Lösung mit Salzsäure
angesäuert und gekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden aus Äthanol urakristallisiert, wobei 8 Teile 6-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrochlorid
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 194 bis 1980C (Zers.) erhalten werden.
In ein Gemisch von 9,3 Teilen Athylphosphodithioat und
6,7 Teilen e-Methyl^-pyridinacetonitril wird Chlorwasserstoff
30 Minuten unter Rühren eingeführt. Dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugesetzt, worauf die abgetrennte ölige
Schicht entfernt wird. Die wässrige Schicht wird mit Chloroform und dann mit Äthyläther gewaschen und dann zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol kristallisiert,
wobei 3,5 Teile e-Methyl-^-pyridinthioacetamidhydrochlorid
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 194-1980C (Zers.) erhalten werden.
Auf die in den Beispielen 22 und 23 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellts
CH2CNH2
009884/2241
(Stellung Schmelzpunkt, 0C
H 89-90
CIU (5) . 209-211
^ (Zersetzung, Hydro
chloric!)
09Η,-(5) 220-222(Zersetzung, Hy-
d ^ drochlorid)
CH,(3) 214 - 216
■ ■ . (Zersetzung, Hydrochlo-
rid)
CH,(4) 200-201
7 (Zersetzung, Hydrochlo-
rid)
CH,0(4) 165-166
-' (Zersetzung, Hydrochlo-
rid)
· 103-105
OHOHCH- ' 216-217-
(5,6) (Zerseteung)
Trockener Chlorwasserstoff wird in 8 Raumteile Dimethylformamid bis zur Sättigung eingeleitet, während mit Bis
gekühlt wird. Dann werden 0,75 Seile Thioaceiamiä and
1,3 Teile 2-Cyanmethyl-1-methylpyridiniuachloricl zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80 bis 900C gerührt
und dann unter vermindertem Druckj eingeengt. Der. Rückstand
wird aus Äthanol umkristallisiert» Die Kristalle werden
in etwa 5 Raumteilen Wasser gelöst» Die Lösung wird durch
eine Kolonne geleitet, die mit 20 Raumteilen eines Anionenaustau3ch4^harzes
(Chlortyp) von 74 bis 149 M gefüllt ist. Die Säule wird mit etwa 30 Raumteilen Wasser eluiert. Das
Eluat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,51 Teile 2-Thioaoetamid-1-methylpyridiniumchlorid
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 240 bis 2410C (Zers.) erhalten werden.
ORIGINAL INSPECTED
009834/2241
Zu einer lösung von 1,5 teilen H-Methyl-S-pyridinacetamid
in 10 Raumteilen Pyridin werden 0,7 Teile Thionylchlorid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Eine Stunde nach
dem Zusatz wird Schwefelwasserstoff 5 Minuten in das Gemisch
eingeführt, worauf dieses einen Tag verschlossen stehen gelassen wird. Durch Aufarbeitung des Gemisches
auf die in Beispiel 22 beschriebene Weise werden 1,1 Teile N-Methyl-2-pyridinthioacetamidhydrocblorld in Form von
Kristallen vom Schmelzpunkt 215-2200C (Zers.) erhalten.
Der in Beispiel 26 beschriebene Versuch wird wiederholt
mit dem Unterschied, daß Phosgen an Stelle von Thionylchlorid verwundet wird. Hierbei wird die gleiche Verbindung
wie in Beispiel 26 erhalten« '/--''^r^-'''^---1]-.:-
00988A/2241
Claims (1)
- Pate ntansprüche Verbindungen der allgemeinen Formelin der R1 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Alkoxyrest oder ein Halogenatom und η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht einschließlich der Fälle, in' denen (R1Jn ein an die 5- und 6-Stellung des Pyridinrinßs gebundener zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 4 C-Atomen ist, R2 und Rj für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Aralfcylreste oder Arylreste stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste R1, R2 und R, gleichzeitig Wasserstoffatome sind, und pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.2) 6-Methyl-2-pyridinthioacetamid3) S-A'thyl-a-pyridinthioäcetamid4) S-Methyl-Z-pyridinthioacetEmid 5)3-Methyl-2-pyridinthioacetamid
6) 4-Methyl-2-pyridinthioacetamid 7)^-Methoxy-E-pyridinthioacetamid8) 2-Chinolinthioacetamid9) N-Methyl-e-methyl^-pyridinthioacetamid10) N-Xthyl-e-methyl-a-pyridinthioacetamid11) N,N-Dimethyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid12) N-Methyl-2-pyridinthioacetamid13) K-Methyl-4-äthoxy-2-pyridinthioacetamid14) N-Phenyl-2-pyridinthioacetamid15) N-Methyl-2-chinolinthioacetamid16) N-n-Propyl-6-raethyl-2-pyridinthioacetamid17) N-n-Butyl-e-raethyl-^-pyridinthioacetamid009884/2241 "BAD ORIGINAL18) 1-(6-Methyl-2-pyridinthioacetyl)pyrrolidon19) NjN-Diäthyl-e-raethyl-Z-pyridinthioacetamid20) 1-(6-Methyl-2-pyridinthioacetyl)morpholin21) 1-(6-Methyl-2-pyridinthioacetyl)piperidin22) N-Benzyl-6-methyl-2-pyridinthioacetamid23) N,N-Dimethyl-2-pyridinthioacetainia24) 2-Thioacetamid-i-methylpyridiniumchlorid25) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nachAnspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen FormelCH9 - C - N^ *in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Phosphorsulfidverbindung oder mit einem Halogen !erdungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt anschließend mit Schwefelwasserstoff umsetzt.26) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelworin R1. ein Wasserstoff atom, ein niederer Alkylrest, Alkoxyrest oder ein Halogenatom, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist einschließlich der Fälle, in denen (R1) ein an die 5- und 6-Stellung des Pyridinringes gebundener zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 4 C-Atomen ist, und RX und Ri jeweils für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Aralkylreste oder Arylreste stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden mit der Maßgabe, daß die beiden Reste R^ und Ri nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, dadurch00988 4/22^1 Bmgekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel(^i S ''djJ CH2 - C - NH2in der R1 und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelΗΗin der IU und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt. .27) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelworin R.. ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, Alkoxyrest oder ein Halogenatom, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist einschließlich der Fälle, in denen (R.) ein an die 5- und 6-Stellung des Pyridinringes gebundener zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoff rest mit 4 C-Atomen ist, und RU ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest ist mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R1 und RM gleichzeitig Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formelin der R1 und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel. 'NHR" .009884/2241worin RJJ die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene Produkt mit Schwefelwasserstoff umsetzt.28) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel—CII2 - C - NH2worin R1 ein niederer Alkylrest, AlKoxyreat oder ein Halogenatom und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist einschließlich der Fälle, in denen (R-j)n ein an die 5- und 6-Stellung des Pyrdinringes gebundener zweiwertiger geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 4 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel .in der R1 und η die oben genannten Bedeutungen haben, mit Schwefelwasserstoff oder mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR10\f^P - SHR1O „in der R* ein niederer Alkylrest ist, in Gegenwart einer Säure oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel gIlR-C- NH2in der R ein niederer Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest ist, umsetzt.29) N-Benzyl-2-pyridinthioacetamid,009884/2241
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5394669 | 1969-07-08 | ||
JP7715369 | 1969-09-27 | ||
JP7716369 | 1969-09-27 | ||
US5300870A | 1970-07-07 | 1970-07-07 | |
US00225269A US3840543A (en) | 1969-07-08 | 1972-02-10 | 2 quinoline thio acetamides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2032738A1 true DE2032738A1 (de) | 1971-01-21 |
Family
ID=27523123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702032738 Pending DE2032738A1 (de) | 1969-07-08 | 1970-07-02 | Neue Pyridinthioacetamiddenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3726878A (de) |
AT (2) | AT303731B (de) |
BE (1) | BE753144A (de) |
CA (1) | CA939347A (de) |
CH (1) | CH552593A (de) |
DE (1) | DE2032738A1 (de) |
FR (1) | FR2059493B1 (de) |
GB (1) | GB1285302A (de) |
NL (1) | NL7009920A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0089661A1 (de) * | 1982-03-22 | 1983-09-28 | Sds Biotech Corporation | Nichtentzündbare Derivate von 2'-Pyridyl-1'-oxyd-Carbothiolat und -Carbodithioat |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3873536A (en) * | 1972-01-24 | 1975-03-25 | Smithkline Corp | 2-(2-Pyridyl)-N-tertiary amino methylthioacetamides |
US3880860A (en) * | 1972-02-15 | 1975-04-29 | Bernard Loev | N-cycloalkyl and N-cycloalkanealkylthioamides |
US4118567A (en) * | 1972-06-23 | 1978-10-03 | Smithkline Corporation | 3-Morpholino-2-heterocyclic-thiopropanamides |
US3853865A (en) * | 1972-06-26 | 1974-12-10 | Smithkline Corp | N-aminomethyl-2-amino(and 2-amino-methyl)-2-heterocyclic-thioacetamides |
US3933811A (en) * | 1972-06-26 | 1976-01-20 | Smithkline Corporation | N-aminomethyl-2-amino(and 2-amino-methyl)-2-(2-quinolyl)-thioacetamides |
US3931162A (en) * | 1972-06-26 | 1976-01-06 | Smithkline Corporation | N-Aminomethyl heterocyclic thioacetamides |
GB1432378A (en) * | 1972-10-21 | 1976-04-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Fused carbocyclic ring derivatives of pyridine |
US3860592A (en) * | 1973-01-10 | 1975-01-14 | Smithkline Corp | 2-alkoxy-3-amino-2-heterocyclic-thiopropanamides |
US3915965A (en) * | 1973-01-10 | 1975-10-28 | Smithkline Corp | 2-Alkoxy(and 2-amino)-3-amino-2-heterocyclic-thiopropanamides |
US4001241A (en) * | 1973-08-09 | 1977-01-04 | Smithkline Corporation | 2-alkoxy(and 2-alkoxyalkyl)-2-quinolyl-thioacetamides |
GB1465651A (en) * | 1974-04-19 | 1977-02-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Carbocyclic-fused ring pyridine derivatives |
FR2282885A1 (fr) * | 1974-08-30 | 1976-03-26 | Beecham Group Ltd | Composition pharmaceutique renfermant des pyridylthiourees |
CA2149864A1 (en) * | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Nobuo Ishiyama | Acetamide derivative |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1522361A1 (de) * | 1966-03-08 | 1969-07-24 | Agfa Gevaert Ag | Sensibilisierung lichtempfindlicher Polymerer |
-
1970
- 1970-07-02 DE DE19702032738 patent/DE2032738A1/de active Pending
- 1970-07-03 NL NL7009920A patent/NL7009920A/xx unknown
- 1970-07-07 FR FR7025069A patent/FR2059493B1/fr not_active Expired
- 1970-07-07 GB GB32790/70A patent/GB1285302A/en not_active Expired
- 1970-07-07 US US00053008A patent/US3726878A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-07-08 CH CH1033070A patent/CH552593A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-07-08 CA CA087,627A patent/CA939347A/en not_active Expired
- 1970-07-08 BE BE753144D patent/BE753144A/xx unknown
- 1970-07-08 AT AT779871A patent/AT303731B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-07-08 AT AT617870A patent/AT300807B/de not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-02-10 US US00225269A patent/US3840543A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0089661A1 (de) * | 1982-03-22 | 1983-09-28 | Sds Biotech Corporation | Nichtentzündbare Derivate von 2'-Pyridyl-1'-oxyd-Carbothiolat und -Carbodithioat |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT300807B (de) | 1972-08-10 |
FR2059493A1 (de) | 1971-06-04 |
BE753144A (fr) | 1970-12-16 |
GB1285302A (en) | 1972-08-16 |
AT303731B (de) | 1972-12-11 |
CA939347A (en) | 1974-01-01 |
US3726878A (en) | 1973-04-10 |
CH552593A (de) | 1974-08-15 |
US3840543A (en) | 1974-10-08 |
NL7009920A (de) | 1971-01-12 |
FR2059493B1 (de) | 1974-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60010988T2 (de) | Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1420085A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 10-(Aminoalkyl)-trifluor-methylphenothiazinderivaten | |
DE2705025A1 (de) | Xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE1644306B2 (de) | Basische anthrachinon- und nitrofarbstoffe und verfahren zu deren herstellung | |
DE2032738A1 (de) | Neue Pyridinthioacetamiddenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2112026A1 (de) | 3,4-Dihydroisochinolinderivate,ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen,die sie enthalten | |
DE3688950T2 (de) | Substituierte Chinolinderivate. | |
DE1906527C3 (de) | Thioninderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten | |
CH634567A5 (de) | Verfahren zur herstellung von uracilderivaten. | |
DE2233458A1 (de) | Neue chinolinderivate | |
DE2403572A1 (de) | Neue berbinderivate | |
DD202563A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen | |
DE2029305A1 (de) | 1,4 Dialkyl 3,6 diphenylepi(thia , dithia oder -tetrathia) 2,5 piperazindione | |
DE2619110A1 (de) | Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung | |
DE2814798C2 (de) | ||
DE944854C (de) | Verfahren zur Herstellung von halogenierten 8-Oxychinolinverbindungen | |
CH644602A5 (de) | Benzothiazocin- und benzothiazoninderivate, ihre herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
EP0141119A2 (de) | Sulfenamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2914051A1 (de) | Antiarthritisches mittel und verfahren zur herstellung desselben | |
DE2262912A1 (de) | Pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT227706B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen | |
DE3710254A1 (de) | Antiulcusmittel | |
DE2322851A1 (de) | N-phenyl-n'-dialkylphosphinylalkylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT222117B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole | |
CH386442A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 7-Aza-benzimidazole |