DE3031767C3 - Chinolincarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Chinolincarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Antibakteriell wirksame Mittel, wie Nalidixinsäure, Piromidinsäure und Pipemidinsäure, haben sich als hochwirksame Mittel zur Bekämpfung von Infektionen, die von gram-negativen Bakterien verursacht wurden, erwiesen. Diese Mittel haben jedoch den schwerwiegenden Nachteil, daß sie gegen die meisten gram-positiven Bakterien und gegen Pseudomonas aeruginosa nur schwache Wirkung zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich dadurch aus, daß sie eine besonders starke antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa aufweisen.
In Abstracts, S. 233 (The 98th Annual Meeting of Pharmaceutical Society of Japan, April 1978) und den Japanischen Patent­ anmeldungen 65 887/78 und 141 286/78 ist beschrieben, daß die 1-Äthyl-, 1-Vinyl- oder 1-(2-Fluoräthyl)-1,4-di­ hydroxy-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- oder die 4-substituierten (1-Piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäuren mit Fluor oder Chlor in der 6- oder 8-Stellung eine starke antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa aufweisen. Nunmehr wurde gefunden, daß 1,6,7,8-tetrasubstituierte 1,4-Dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuren mit Fluor oder Chlor in der 6-Stellung, einem Substituenten in der 7-Stellung und einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einer Methyl­ gruppe oder einem Alkylrest, der zusammen mit dem Substituenten in 1-Stellung einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden kann, in der 8-Stellung eine stärkere antibakterielle Wirksamkeit gegenüber gram-negativen Bakterien aufweisen, als die vorstehend genannten Verbindungen.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche bevorzugt, bei denen R₂ ein Fluor- oder Chloratom und R₄ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten. Der Ausdruck "Niederalkylrest" bedeutet einen C1-6- Alkylrest, vorzugsweise einen C1-4-Alkylrest.
Folgende Verbindungen sind als antibakterielle Mittel bevorzugt:
1-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- chinolin-3-carbonsäure,
1-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- chinolin-3-carbonsäure,
8-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- chinolin-3-carbonsäure und
8-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-- chinolin-3-carbonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt.
Methode A
Die Verbindung I wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R₁, R₂, R₄ und X die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R₅ die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole, Pyridin, Picolin, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen von etwa 60 bis 180°C hergestellt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base zur Aufnahme des freiwerdenden Halogenwasserstoffs wie Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder einem Amin.
Methode B
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Um­ setzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R₁, R₂ und R₄ die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R₆-CO-R₇ (V)
in der R₆ und R₇ die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Ameisensäure, Natriumborhydrid oder einem katalytischen Hydriermittel hergestellt. Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohol, Äther oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 1-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-c-arbonsäure-hydrochlorid 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonsäure
Ein Gemisch von 3,0 g 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-tri­ fluorchinolin, 7,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 8,8 ml Äthyljodid und 100 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wird unter Rühren 10 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt. Anschließend wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst, die Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml 18prozentiger Chlorwasserstoffsäure und 25 ml Äthanol versetzt und das Gemisch 2½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,1 g 1-Äthyl-1,4-dihydro- 4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonsäure als farblose Nadeln vom F. 259 bis 261°C erhalten.
C₁₂H₈O₃NF₃:
ber.:  C 53,15; H 2,97; N 5,16;
gef.:  C 53,10; H 2,88; N 5,24.
Herstellung des Ausgangsmaterials 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluorchinolin
Ein Gemisch von 4,9 g 2,3,4-Trifluoranilin und 7,2 g Äthoxy- methylenmalonsäurediäthylester wird 1 Stunde auf 120 bis 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Diphenyläther versetzt und 30 Minuten unter Rück­ fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Benzol versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen, getrocknet und aus DMF umkristallisiert. Es werden 5,7 g 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trifluor- chinolin als farbloses Pulver vom F. 280 bis 283°C (Zers.) erhalten.
C₁₂H₈O₃NF₃:
ber.:  C 53,15; H 2,97; N 5,16;
gef.:  C 52,83; H 2,84; N 5,10.
1-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-c-arbonsäure-hydrochlorid
Ein Gemisch von 1,35 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-tri- fluorchinolin-3-carbonsäure, 2,2 g Piperazin und 10 ml Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salz­ säure auf einen pH-Wert unterhalb 1 gebracht, der Nieder­ schlag abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es werden 1,45 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom F. < 300°C erhalten.
C₁₆H₁₇O₃N₃F₂ · HCl:
ber.:  C 51,41; H 4,85; N 11,24;
gef.:  C 51,07; H 4,79; N 11,18.
Beispiel 2 1-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-chi-nolin-3-carbonsäure
0,75 g 1-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipera­ zinyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid, 0,27 g Natriumformiat, 4 ml 87prozentige Ameisensäure und 4 ml 37prozentige Formaldehydlösung werden vermischt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser versetzt und mit 10prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf ein Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,45 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom F. 245 bis 246°C erhalten.
C₁₇H₁₉O₃N₃F₂:
ber.:  C 58,11; H 5,45; N 11,96;
gef.:  C 57,97; H 5,48; N 12,02.
Beispiel 3 8-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin--3-carbonsäure-hydrochlorid
12,0 g 8-Chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car­ bonsäureäthylester, 29 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 33,6 ml Äthyljodid und 300 ml DMF werden vermischt und 12 Stunden bei 90 bis 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 14,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 16,8 ml Äthyljodid versetzt und das Gemisch weitere 9,5 Stunden unter Rühren auf 90 bis 100°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Dichlor­ methan extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 18prozentiger Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die wäßrige Lösung wird mit 200 ml Wasser versetzt und mit Dichlor­ methan extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück­ stand wird aus einem Gemisch von DMF und Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,7 g 8-Chlor-1-äthyl-6,7-difluor-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure als farblose Nadeln vom F. 215 bis 217°C erhalten.
C₁₂H₈O₃NF₂Cl:
ber.:  C 50,11; H 2,80; N 4,87;
gef.:  C 50,40; H 2,72; N 4,93.
Das Ausgangsmaterial, der 8-Chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:
9,6 g 2-Chlor-3,4-difluoranilin und 12,8 g Äthoxymethylen­ malonsäurediäthylester werden vermischt und 2 Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Diphenyläther zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Benzol zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen, getrocknet und aus DMF umkristallisiert. Es werden 13,3 g 8-Chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäureäthylester als farbloses Pulver vom F. 292 bis 293°C (Zers.) erhalten.
Ein Gemisch von 0,65 g 8-Chlor-1-äthyl-6,7-difluor-1,4-di­ hydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 1,0 g Piperazin und 5 ml Pyridin wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktions­ gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol um­ kristallisiert. Es werden 0,60 g der Titelverbindung 8-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid als farbloses Pulver vom F. < 300°C erhalten.
C₁₆H₁₇O₃N₃F Cl · HCl · C₂H₅OH:
ber.:  C 49,33; H 4,89; N 10,46;
gef.:  C 49,30; H 4,59; N 10,25.
Beispiel 4 8-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1-piperazinyl)--chinolin-3-carbonsäure
0,25 g 8-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipe­ razinyl)-chinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid, 0,5 g Natrium­ formiat, 5 ml 87prozentige Ameisensäure und 5 ml 37prozentige Formaldehydlösung werden vermischt und 6½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit Natronlauge auf einen basischen pH-Wert gebracht. Die basische Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,21 g der Titelverbindung als farbloses Pulver vom F. 213 bis 216°C erhalten.
C₁₇H₁₉O₃N₃FCl · ¼ H₂O:
ber.:  C 54,84; H 5,28; N 11,29;
gef.:  C 54,98; H 5,20; N 10,14.
Vergleichsversuch 1 Antibakterielle Wirksamkeit (in vitro)
Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien wurde anhand des Plattenverdünnungstests auf Agar (Chemotherapy, Bd. 22 (1974) S. 1126) untersucht. Die Ergebnisse sind zusammen mit den Werten für bekannte antibakterielle Mittel in Tabelle I zusammengefaßt. Diese Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksamer sind als Nalidixinsäure und Pipemidinsäure.
Vergleichsversuch 2 Antibakterielle Wirksamkeit (in vivo)
Es wurde die in vivo antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 bei systemischen Infektionen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt, in der auch die Werte für 1-Äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1- piperazinyl)-4-oxochinolin-3-carbonsäure (AM-715), Nalidixin­ säure (NA), Pipemidinsäure (PPA) und Miloxacin (MLX) wieder­ gegeben sind. Die systemischen Infektionen wurden durch intraperitoneale Impfung von männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 ± 2 g gesetzt. Die Impfung erfolgte mit je 0,5 ml 5% Muzin enthaltender Hirn-Herz-Infusionsbrühe, in der folgende Teststämme suspendiert waren:
Pseudomonas aeruginosa GN11187 (3,3 × 10⁵ Zellen),
Serratia marcescens GN7577 (2,2 × 10⁵ Zellen) und
Staphylococcus aureus Smith (3,0 × 10⁵ Zellen).
Die antibakteriellen Mittel wurden den Mäusen oral zweimal täglich direkt nach der Infektion und noch einmal 4 Stunden später verabfolgt. Der therapeutische Effekt der Wirkstoffe wurde an der Überlebensrate gemessen. Die in vivo antibakterielle Wirksamkeit wurde aufgrund der mittleren effektiven Dosis (ED₅₀) verglichen, die durch Probitanalyse ermittelt wurde. Die in vivo antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 gegenüber den systemischen Infektionen der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 waren für jedes Bakterium der Wirksamkeit von AM-715, NA, PPA und Miloxacin klar überlegen.
Tabelle I
Antibakterielle Wirksamkeit (in vitro)
Tabelle II
Antibakterielle Wirksamkeit gegenüber systemischen Infektionen

Claims (9)

1. Chinolincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in der R₁ einen Niederalkylrest, R₂ ein Halogenatom, R₃ eine Piperazinylgruppe oder einen N-Niederalkylpiperazi­ nylrest und R₄ ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, ihre Hydrate und Säureadditions­ salze.
2. 1-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- chinolin-3-carbonsäure.
3. 1-Äthyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure.
4. 8-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipe­ razinyl)-chinolin-3-carbonsäure.
5. 8-Chlor-1-äthyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl- 1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formal Ia in der R₁, R₂ und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl­ rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R₁, R₂ und R₄ die vorstehend genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III in der R₅ die vorstehend genannte Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr Hydrat oder Säureadditionssalz überführt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib in der R₁, R₂ und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₆ und R₇ je ein Wasserstoffatom oder einen Nieder­ alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R₁, R₂ und R₄ die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VR₆-CO-R₇ (V)in der R₆ und R₇ die vorstehend genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr Hydrat oder Säureadditionssalz überführt.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
9. 1-Äthyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonsäure.
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