CH535257A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-AminocephalosporansäureInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-Amino-cephalosporan- säure der Formel I EMI1.1 worin R, für einen niederen Alkyl- und R2 für Wasserstoff oder einen niederen A]koxycarbonylrest stehen, und worin R3 eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können oder eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl oxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein könnten. oder eine quaternäre Aminogruppe und R4 eine Hydroxylgruppe und ihrer Salze. Eine veresterte Hydroxvlgruppe R. in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können leitet sich von einer Carkonsäure ab und ist vorzugsweise die Acetoxygruppe oder eine z.B. durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkyl mercaptoreste. Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder dicyclische Arylcarbonyloxy- oder thiocarbonyloy-. Arylcarbonylmercapto oder -thiocarbonyl- mercaptogruppe, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe. Als weitere Beispiele für R3 sind zu nennen: a) eine Carbamoyloxygruppe der Formel -O-CO-NH-RD worin R5 ein aliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest, besonders ein unsubstituierter oder substituierter. vorzugsweise durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter. gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl- Aethyl-, vor allem aber der ss-Chloräthylrest, ist; oder h) eine Thiocarbamoylmercaptogruppe der Formel EMI1.2 worin R; die oben angegebene Bedeutung hat und R6 für Wasserstoff oder R5 steht: oder c) eine quaternäre Aminogruppe, in der das quaternäre Stickstoffatom z.B. Teil eines aromatischen Ringes, wie eines Chinolin-. Isochinolin- oder Pyrimidinringes. insbesondere aber eines unsubstituierten oder substituierten Pyridinringes z.B. der Formel EMI1.3 worin R7 für Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-. Niederalkoxycarbonyl-, Carbainoyl- oder Carhoxylgruppes oder ein oder mehrere Halogenatome steht. Die Salze der neuen Verbindüngen sind Metalisalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium. Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z.B. Triäthylamin. N-Aethylpiperidin. Dibenzyläthylendiamin, Procain. Ist die Gruppe R3 basisch. so können sich innere Salze bilden. Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegenüber grampositiven sie vor allem auch gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, z.B. gegen Staphylocoecus aureus penicillinresistent. Escherichia coli, Klebsiella pneumonie Salmonella typhosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tier'ersuch, z.B. an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen. die durch solche Mikro- Organismen hervorgerufen werden. verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze. zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel. Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen der Acylrest in 7-Stellung ein Di methoxycadionyi-. ein Nlono-methoxycarbonyl-, ein Mono aethoxvcarbon5 I-acetyl-rest und R3 eine Acetoxygruppe. eine ss-Chloräthylcarbamoyl- oder eine unsubstituierte oder, wie oben angegehen. substituierte Pyndiniogruppe ist. Die neuen Verbindungen werden erhalten. wenn man eine Verbindung der Formel II EMI1.4 worin R3 und R4 die für Formel I genannte Bedeutung haben, am 7-Aminostickstoff mit die Ciruppe 111 EMI1.5 worin R1 und R2 die für Formel I genannte Bedeutung haben, abgeladenen Mitteln acyliert. In erhaltenen Verbindungen, in denen R3 für eine durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, steht, kann diese Gruppe durch eine Nsubstituierte Carbamoylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe ersetzt werden. Die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe in 4-Stellung können in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen übergeführt werden, oder es können aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze gebildet werden. Die Acylierung wird beispielsweise mittels eines Säure halogenids, z.B. Säurechlorids, oder eines gemischten Anhydrids, z.B. eines solchen mit monoveresterter Kohlensäure oder mit Pivalinsäure oder Trichloressigsäure oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimids. vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel II, in der R3 eine Hydroxylgruppe ist, kann vorteilhaft nach dem Verfahren des Schweizer Patentes Nr. 475 284, die Verbindung der Formel II, in der R3 eine heterocyclische Base, besonders Pyridin, ist, nach dem Verfahren der belgischen Patenten 650 444 und 650 445 erhalten werden. Der Ersatz der Acetoxygruppe durch eine Carbamoyloxygruppe ist im belgischen Patent 654 039, der Ersatz durch eine Thiocarbamoylmercaptogruppe im belgischen Patent 637 547 beschrieben. Der Austausch der Acetoxygruppe gegen die weiteren oben genannten Substituenten kann nach dem Verfahren des britischen Patentes 912 541 und des belgischen Patentes 617 687 erfolgen. Die neuen Verbindungen könnten als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate. Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel I Man kondensiert mit Hilfe eines Aceton-Trockeneis-Bades in einem mit Rührer versehenen 3()0 ml Sulfierkolben ca. 20 g (0,2 Mol) Phosgen. Dann werden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren bei 10017,0 g ((1,11 Mol) festes Malonsäure dimethylester-mononatrium zugegeben und 2 Stunde bei -10" reagieren gelassen. Man liisst das überschüssige Phosgen bei Raumtemperatur abdampfen und löst den Rückstand nach kurzem Evakuieren in 50 ml Methylenchlorid. Bei -10 wird hierauf eine Lösung von 27.2 g (0,1 I Mol) 7-Aminocephalospo ransäure und28 ml ((),2 Mol) Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid zugetropft und ' Stunde bei -10 gerührt. Das Gemisch wird auf 380 ml 10-prozentige, wässrige Kaliumdi hydrogenphosphatlösung gerührt, wobei sich ein pH von 5.2 einstellt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Methylenchlorid nachge waschen, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und nach Sättigen mit Kochsalz mit Essigester extrahiert. Trocknen dieses Auszugs mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum gibt 28, 58 g Rohprodukt. Es wird in 150 ml Methanol gelöst, mit 26 ml einer 3-normalen Lösung von a- Aethylcapronsäure-Natriumsalz in Methanol versetzt und 3 Stunden bei ¯300 kristallisieren gelassen. Filtration gibt 2.85 g kristallines Nebenprodukt das antibakteriell wirksam ist und im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel folgende RrWerte zeigt: System I (n-Butanol-Eisessig-Wasser 75:7,5:21): Rf = 0,09, System II (n-Butanol-Pyridin- Eisessig-Wasser 38:24:8:30): R, = 0,49. Aus der Mutterlauge kristallisieren beim Versetzen mit Aether 22,19 g 7- (Di- [methoxycarbo nyl]- acetamino) -cephalosporansäure-Natriumsalz der Formel EMI2.1 Die Substanz ist nach Dünnschichtchromatogramm einheitlich; System I: Rf = 0,33, System II: Rf = 0,63. Beispiel 2 Eine Lösung von 530 mg Malonsäuremonoäthylester (4 m Mol) und 0,28 ml Triäthylamin (2 m Mol) in 1 ml absolutem Methylenchlorid wird bei 150 mit 0,23 ml Trichloressigsäurechlorid (2 m Mol) in 1 ml absolutem Methylenchlorid versetzt und anschliessend 20 Minuten bei der gleichen Temperatur reagieren gelassen. Dann wird eine kalte Lösung von 272 mg 7-Aminocephalosporansäure (1 m Mol) und 0,28 ml Triäthylamin (2 m Mol) in 1 ml absolutem Methylenchlorid zugegeben und 30 Minuten bei -15"gerührt. Man rührt das Reaktionsgemisch zu 2 ml 10C, > -igem wässerigen Natriumdihydrogenphosphat-Puffer, der mit 10q igem wässerigen Dinatriumhydrogenphosphat-Puffer auf pH 6,5 eingestellt worden war, wobei der pH auf 3.S fällt. Man stellt mit 4 n. Natronlauge auf pH 5,5 und trennt die organische Phase ab, man trocknet das Methylenchlorid über Natriumsulfat und dampft es ein. Der Eindampfrückstand enthält das Natriumsalz der Aethoxycarbonyi-acetaminocephalosporansäure der Formel EMI3.1 das durch Umfillen aus Aceton und Kristallisation aus Essigester gereinigt wird. Die neue Verbindung ist wie folgt charakterisiert: gut löslich in Wasser, Formamid, Methanol: schwer löslich in Benzol. Aether: UV-Spektrum (in MeOH) #max = 203 m (# = 9000). 235 m (# = 5800) und 264 m (# = 6000). IR-Spektrum (Nujol) 2,87: 3.03: 3,06; 3.25 (Schulter); 5,60; 5,74; 5.91; 6,20; 6.45; 7,01; 7.35; 7,45; 7,55; 7,75; 8,02; 8,21; 8,33; 8,48; 8,57; 8,95; 9,44; 9,70; 9,80; 10,02; 10,30; 10,45; 11,15; 11.62; 11,95; 12,36; 12,65; 13,06; 13,45 ; Im Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel. Im System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser (42 Vol. Teile: 24 Vol.Teile: 4 Vol.Teile: 30 Vol.Teile) angefärbt mit Jod-Dampf oder nach Reindel-Hoppe (Natur 188310-11 (1960)) ist der Rí-Wert = 0,32. Im System Essigesterin-Butanol / Pyridin/Essigsäure/Was ser(42)Vol.Teile: 21 Vol.Teile: 21 Vol.Teile: 6 Vol.Teile: 10 Vo.Teile) wie oben angefärbt. ist der RrWert = 0,35. Im System n-But.tnol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser (34 Vol.Teile: 24 Vol.Teile: 12 Vol.Teile: 30 Vol.Teile) wie oben angefärbt, ist der RrWert = 0,52. Beispiel 3 Eine Lösung von 4,72 g Malonsäuremonomethylester (40 m Mol) und 2,8 ml Triäthylamin (20 m Mol) in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird bei -15 mit 2,3 ml Trichloressigsäureanhydrid (20 mMol) in 10 ml absolutem Methylenchlorid versetzt und anschliessend bei der gleichen Temperatur reagieren gelassen. Dann wird eine kalte Lösung von 2,72 g (10 m Mol) 7-Amino-cephalosporansäure (10 mMol) und 2,8 ml Triäthylamin (20 mMol) in 10 ml absolutem Methylenchlorid zugegeben und 30 Minuten hei-15 gerührt. Man rührt das Reaktionsgemisch zu 20 ml 10 < cigem wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatpuffer, der mit 10',tcigem wässrigem Dikaliumhydrogenphosphatpuffer auf pH = 6,5 eingestellt worden war, wobei das pH auf 2,8 fällt. Das Methylenchlorid wird am Vakuum bei 30"abgedampft und die zurückbleibende wässrige Phase wird bei 0 zuerst mit 100 ml Essigester überschichtet. dann mit 4-n. Salzsäure auf pH = 2 gebracht. Nach Abtrennen der Phasen wird die wässrige Schicht noch 2 mal mit je 50 ml Essigester nachgewaschen und die vereinigten organischen Schichten werden nach Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Der ölige Eindampfrückstand wird in 20 ml Essigester gelöst und durch eine Säule (d = 34 mm, h = 120 mm) von 50 Kieselgel filtriert. Die Säule wird mit 300 ml Essigester nachgewaschen und der Essigester im Vakuum abgedampft. Die Methoxycarbonyl-acetylamino- cephalosporansäure der Formel EMI3.2 kristallisiert aus und wird aus Methylenchlorid umkristallisiert. U.V.-Spektrum (in Feinsprit) Ärnax 203 mit (e = 11400) und 261 mit (e = 8 300). Im Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel im System n Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30), angefärbt mit Jod-Dampf, ist der Rf-Wert = 0,24, im System Essigester-n Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:21:21:6:10) 0,42, im System n-Butanol-Pyridin- Eisessig-Wasser (34:24:12:30) 0,46. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.3 **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI3.1 das durch Umfillen aus Aceton und Kristallisation aus Essigester gereinigt wird.Die neue Verbindung ist wie folgt charakterisiert: gut löslich in Wasser, Formamid, Methanol: schwer löslich in Benzol.Aether: UV-Spektrum (in MeOH) #max = 203 m (# = 9000).235 m (# = 5800) und 264 m (# = 6000).IR-Spektrum (Nujol) 2,87: 3.03: 3,06; 3.25 (Schulter); 5,60; 5,74; 5.91; 6,20; 6.45; 7,01; 7.35; 7,45; 7,55; 7,75; 8,02; 8,21; 8,33; 8,48; 8,57; 8,95; 9,44; 9,70; 9,80; 10,02; 10,30; 10,45; 11,15; 11.62; 11,95; 12,36; 12,65; 13,06; 13,45 ; Im Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel.Im System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser (42 Vol.Teile: 24 Vol.Teile: 4 Vol.Teile: 30 Vol.Teile) angefärbt mit Jod-Dampf oder nach Reindel-Hoppe (Natur 188310-11 (1960)) ist der Rí-Wert = 0,32.Im System Essigesterin-Butanol / Pyridin/Essigsäure/Was ser(42)Vol.Teile: 21 Vol.Teile: 21 Vol.Teile: 6 Vol.Teile: 10 Vo.Teile) wie oben angefärbt. ist der RrWert = 0,35.Im System n-But.tnol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser (34 Vol.Teile: 24 Vol.Teile: 12 Vol.Teile: 30 Vol.Teile) wie oben angefärbt, ist der RrWert = 0,52.Beispiel 3 Eine Lösung von 4,72 g Malonsäuremonomethylester (40 m Mol) und 2,8 ml Triäthylamin (20 m Mol) in 10 ml absolutem Methylenchlorid wird bei -15 mit 2,3 ml Trichloressigsäureanhydrid (20 mMol) in 10 ml absolutem Methylenchlorid versetzt und anschliessend bei der gleichen Temperatur reagieren gelassen. Dann wird eine kalte Lösung von 2,72 g (10 m Mol) 7-Amino-cephalosporansäure (10 mMol) und 2,8 ml Triäthylamin (20 mMol) in 10 ml absolutem Methylenchlorid zugegeben und 30 Minuten hei-15 gerührt.Man rührt das Reaktionsgemisch zu 20 ml 10 < cigem wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatpuffer, der mit 10',tcigem wässrigem Dikaliumhydrogenphosphatpuffer auf pH = 6,5 eingestellt worden war, wobei das pH auf 2,8 fällt.Das Methylenchlorid wird am Vakuum bei 30"abgedampft und die zurückbleibende wässrige Phase wird bei 0 zuerst mit 100 ml Essigester überschichtet. dann mit 4-n. Salzsäure auf pH = 2 gebracht. Nach Abtrennen der Phasen wird die wässrige Schicht noch 2 mal mit je 50 ml Essigester nachgewaschen und die vereinigten organischen Schichten werden nach Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum eingeengt.Der ölige Eindampfrückstand wird in 20 ml Essigester gelöst und durch eine Säule (d = 34 mm, h = 120 mm) von 50 Kieselgel filtriert. Die Säule wird mit 300 ml Essigester nachgewaschen und der Essigester im Vakuum abgedampft. Die Methoxycarbonyl-acetylamino- cephalosporansäure der Formel EMI3.2 kristallisiert aus und wird aus Methylenchlorid umkristallisiert.U.V.-Spektrum (in Feinsprit) Ärnax 203 mit (e = 11400) und 261 mit (e = 8 300).Im Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel im System n Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30), angefärbt mit Jod-Dampf, ist der Rf-Wert = 0,24, im System Essigester-n Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:21:21:6:10) 0,42, im System n-Butanol-Pyridin- Eisessig-Wasser (34:24:12:30) 0,46.PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.3worin Rl für einen niederen Alkyl- und R2 für Wasserstoff oder einen niederen Alkoxycarbonylrest stehen und R3 eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, eine quaternäre Aminogruppe, und R4 eine Hydroxylgruppe ist, und ihre gegebenenfalls inneren Salze herstellt, indem man Verbindungen der Formel II EMI4.1 worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, am 7 Aminostickstoff mit der Gruppe III EMI4.2 worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, abgebundenen Mitteln acyliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin R3 für die Acetoxygruppe und R4 für die Hydroxylgruppe steht.2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe in 4-Stellung in ihre Metallsalze oder Salze mit organischen Basen überführt.3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels des gemischten Anhydrids aus Trichloressigsäure und einer Essigsäure der Formel EMI4.3 worin R1 für einen niederen Alkyl- und R2 für Wasserstoff und einen niederen Alkoxycarbonylrest stehen, acyliert.4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet. dass man Aethoxycarbonylacetylamino- cephalosporansäure herstellt.5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Di (methoxycarbonyl) -acetylamino-cephalosporansäure herstellt.6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel L in denen R4 eine Hydroxylgruppe und R3 eine Niederalkyl-carbamoyloxygruppe ist, herstellt.7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R4 eine Hydroxylgruppe und R3 eine Carbamoyloxygruppe der Formel -o-Co-NH-R5 ist, worin R5 ein durch ein oder mehrere Chloratome substituierter Niederalkylrest ist, herstellt.8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R4 eine Hydroxylgruppe und R3 eine ss-Chloräthylcarbamoyloxygruppe ist, herstellt.PATENTANSPRUCH II Die Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel 1, worin R3 eine durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können und R, R4 für eine Hydroxylgruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen, worin R3 quaternäre Aminogruppe und R4 ein negativ geladenes Sauerstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Esterverbindung mit einem tertiären Amin umsetzt.UNTERANSPRUCH 9. Die Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Pyridin umsetzt.
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Family Applications (1)
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PL | Patent ceased |